Цимевен капсулы
Цимевен капсулы (Cymevene capsule)
международное и химическое название: ganciclovir- (9-(1, 3-дигидрокси-2-пропоксиметил) гуанин);
Основные физико-химические характеристики: твердые непрозрачные желатиновые капсулы № 1, которые составляются с двух частиц, зеленого цвета, с количеством белого или почти белого порошка, на колпачке капсулы напечатано «CY250» и две синие линии, которые частично окружают корпус капсулы;
Состав 1 капсула включает 250 мг ганцикловира;
другие составляющие: поливидон (К-90), натрия кроскармелоза, магния стеарат, желатин, титана диоксид, железа оксид жёлтый, индиго кармин.
Форма выпуска лекарственного средства. Капсулы твердые.
Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия. Код АТС J05AB06.
Действие лекарства. Фармакодинамика. Ганцикловир – синтетический нуклеозидной аналог гуанина, что подавляет репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека, как цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типов 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2), вирус Эпштейна-Бар и вирус Varicella zoster. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных на ЦМВ-инфекцию.
В клетке ганцикловир фосфорилируется клеточной дезоксигуанозинкиназой до ганцикловира монофосфата. Следующее фосфорилование осуществляется с помощью несколько клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата. В клетках, инфицированных ЦМВ, концентрации клеточных киназ и ганцикловира трифосфата повышенные приблизительно в 10 раз. Таким образом, в пораженных вирусом клетках проистекает усиленное фосфорилование ганцикловира. В этих клетках ганцикловир трифосфат медленно метаболизируется, причём 50 - 70% его остается через 18 час. после элиминации ганцикловира с внеклеточной жидкости. Противовирусная активность ганцикловира объясняется подавлением синтеза ДНК вируса с помощью конкурентного торможения встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК-полимеразу. Это означает, что включение ганцикловира трифосфата в ДНК вируса производит приостановка синтеза или очень ограничено удлинения ДНК вируса.
Фармакокинетика.
Всасывание.
После перорального приема капсул Цимевена натощак абсолютная биодоступность составляет почти 5%, а после приема во время еды - в среднем, 6 - 9%. При пероральном приёме препарата с едой в дозе 3 г в сутки (по 500 мг каждые 3 часа, то есть 6 раз в сутки, или по 1000 мг 3 раза в сутки) всасывание в одинаковом состоянии было одинаковым для обоих режимов дозировки, при этом площадь под кривой "концентрация;
час" (AUC) за 24 часа равнялись, соответственно, 15, 9 ± 4, 2 (среднее ± SD) и 15, 4 ± 4, 3 мкг х час/мл, а максимальные концентрации в сыворотке (Сmax) 1, 02 ± 0, 24 и 1, 18 ± 0, 36 мкг/мл.
Влияние приема еды.
Когда капсулы Цимевена в дозе 1000 мг через каждые 8 часов назначали 20 ВИЧ-инфицированным больным во время еды, что содержала 602 ккал (46, 5% - за счет жиру), то площадь под кривой "концентрация-время" в одинаковом состоянии увеличивалась на 20% (диапазон от 6% до 68%). Кроме того, значительно (от 1, 8 ± 0, 8 до 3 ± 0, 6 часов) увеличивался время достижения максимальной концентрации в сыворотке, которая также возрастала (от 0, 85 ± 0, 25 до 0, 96 ± 0, 27 мкг/мл).
Распределение.
После приема капсул Цимевена не наблюдалось никакого корреляции между площадью под кривой "концентрация-время" и величиною, обратною массе тела (у диапазоне от 55 до 128 кг), поэтому подбирать дозу в зависимости от массы тела не нужно. Связывание с белками плазмы при концентрациях ганцикловира от 0, 5 до 51 мкг/мл становило 1 - 2%.
Метаболизм.
После разового перорального приема 1000 мг 14С-меченого ганцикловира приблизительно 86 ± 3% принятой дозы обнаруживалось в кале и почти 5 ± 1% - в моче. Не в моче, ни в кале не было метаболитов, на часть которых припадало б более 1 - 2% радиоактивности.
Видео: Цимевен, ліофілізат для приготування розчину для інфузій по 500 мг у флаконах №1
Выведение.
После внутреннего использования в дозах до 4 г в сутки кинетика выведение ганцикловира имеет линейный характер. Почками экскретируется неизмененный препарат путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После перорального приема ганцикловира равновесная концентрация достигается в пределах 24 часов, а почечный клиренс составляет 3, 1 ± 1, 2 мл/минут/кг. Период полувыведения равна 4, 8 ± 0, 9 часа.
Фармакокинетика в особенных случаях.
Нарушения функции почек: фармакокинетику ганцикловира после внутреннего использования в капсулах изучали в 8 больных, которые перенесли пересадку солидных органов- дозу корректировали в зависимости от клиренса креатинина.
При гемодиализе концентрации ганцикловира в плазме уменьшаются приблизительно на 50% как после внутривенного, так и после перорального назначения.
Исследований на больных возрастом более 65 лет не проводилось.
Показания к применению. Поддерживающая терапия ЦМВ-ретиниту у больных с ослабленным иммунитетом, в том числе у больных СПИДом, при условии стабильного течении ретиниту под действием индукционной терапии.
Профилактика манифестной ЦМВ-инфекции в ВИЧ-позитивных лиц группы риска по манифестнии ЦМВ-инфекции и у больных, которые перенесли пересадку солидных органов.
Способ использования и дозы.
Стандартные дозировки.
Для больных с ЦМВ-ретинитом, что стабилизувався на фоне индукционной терапии, рекомендована поддерживающая пероральная доза Цимевена равна 1000 мг три раза в сутки во время еды. Доза, что рекомендуется, для профилактики манифестной ЦМВ-инфекции, составляет 1000 мг 3 раза в сутки во время еды.
Дозировка в особенных случаях.
а). Больным с почечной недостаточностью необходимо уменьшить дозу Цимевена в капсулах соответственно до нижеуказанных рекомендаций:
Клиренс креатинина (мл/минут) Доза
³- 70 1000 мг три раза в сутки или
500 мг шесть раз в сутки
50 - 69 1500 мг в сутки или 500 мг три раза в сутки
25 - 49 1000 мг в сутки или 500 мг два раза в сутки
10 - 24 500 мг в сутки
< 10 500 мг три раза в неделю, после гемодиализа
Для расчета клиренса креатинина:
(140 - возраст [лет]) х масса тела [кг]
для мужчин: = ----------------------------------------------------------------------;
72 х 0, 011 х креатинин сыворотки [мкмоль/л]
для женщин = 0.85 х показатель для мужчин
Поскольку больным почечной недостаточностью необходима коррекция дозы, необходимо регулярно определить креатинин сыворотки или клиренс креатинина.
б). Больные на лейкопению, тяжелую нейтропению, анемию и тромбоцитопению. У больных, которые получают Цимевен, наблюдались случаи гранулоцитопении (нейтропении), анемии и тромбоцитопении. Явления клинической токсичности Цимевена могут включать и лейкопению.
У больных с лейкопенией, тяжелой нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией дозы Цимевена стоит снижать.
Рекомендуется регулярно определить развернутую формулу крови, включая количество тромбоцитов.
в). Больные пожилого возраста: поскольку у лиц пожилого возраста функция почек нередко снижена, Цимевен стоит назначать им строго с учётом состояния почек (см. выше).
г). Дети: эффективность и безопасность использования Цимевена у детей, в том числе при врожденной и неонатальной ЦМВ инфекции, не выявлены. При назначении капсул Цимевена детям необходима большое осторожность, потому что препарат может иметь отдаленный канцерогенный эффект и имеет токсическое действие на репродуктивную систему. Преимущества лечения должны превалировать над возможным риском.
Побочное действие. При лечении Цимевеном могут возникать нежелательные явления, часть с которых может быть связано с самим заболеваниям.
Кровь и лимфатическая система: анемия (в том числе гипохромная), лейкопения, панцитопения, спленомегалия, тромбоцитопения.
Пищеварительный тракт: афтозный стоматит, боль в животе, диарея, запоры, диспепсия, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание калу, метеоризм, гастрит, кровотечения, смена функциональных печеночных проб, тошнота, рвота, панкреатит.
Организм в целом: увеличение объема живота, анорексия, астения, целлюлит, боль в грудной клетке, озноб, головная боль, инфекционные процессы, недомогание, снижение массы тела.
Печенка: гепатит, желтуха.
Сердечно-сосудистая система: тромбофлебит глубоких вен, мигрень, вазодилатация, артериальная гипертензия.
Органы дыхания: одышка, усиление кашля.
Центральная и периферическая нервные системы: расстройство сна и мышления, беспокойства, амнезия, тревога, нарушение проходы, атаксия, затуманивание сознания, головокружение, сухость во рту, эмоциональная лабильность, эйфория, гиперстезия, гиперкинезия, мышечный гипертонус, бессонница, снижение либидо, маниакальные реакции, миоклонус, нейропатия, судороги, сонливость, тремор.
Кожа и её придатки: алопеция, потливость, акне, макулопапулезные высыпания, сухость кожи, зуд.
Органы чувств: нарушение зрения, смены в стеклоподобному теле, боль в глазах и ушах, амблиопия, слепота, конъюнктивит, отслоения сетчатки, ретинит, глухота, смена вкусовых ощущений, вестибулярное головокружение.
Нарушения обмена веществ и питание: повышение в плазме уровня креатинина, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, гипокалиемия, гипергликемия.
Мочеполовая система: снижение клиренса креатинина, нарушение функции почек, боли в молочных железах, учащение мочеиспускания, инфекции мочевыделяющих путей, импотенция.
Костно-мышечная система: миастения, миалгии, артралгий, боль в костях, судороги в икроножных мышцах, боль в пояснице.
Противопоказания. Цимевен противопоказан женщинам в период беременности и в период лактации, больным с подозреваемою или известной повышенной чувствительностью к ганцикловира или ацикловира.
Передозировка. Сведений про передозировку пероральной формы Цимевена нет.
У больных, которые одержали излишнюю дозу Цимевена, уровень препарата в плазме может быть сниженный путём диализа и гидратации.
Особенности использования.
Предохранительные меры.
У доклинических исследованиях была выявлено мутагенное, тератогенное и канцерогенна действие препарата. Следовательно, его стоит считать потенциально тератогенным и канцерогенным для человека.
У больных, которые принимали ганцикловир, наблюдались случаи нейтропении, анемии и тромбоцитопении. Не следует начинать лечение Цимевеном, если абсолютное количество нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл или количество тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл.
При нарушении функции почек рекомендуется изменять дозировки препарата в зависимости от клиренса креатинина (см. "Способ использования и дозы").
Беременность и лактация
Безопасность данного препарата при беременности для человека не установлена. Эксперименты на животных свидетельствуют про наличие репродуктивной токсичности препарата, что выражается в нарушении развития эмбриона или плода, течении беременности, пери- и постнатального развития.
В исследованиях на животных выявлено тератогенность препарата. Считается вероятной, что Цимевен производит временное или постоянное торможение сперматогенеза. Данные, получены на животных, свидетельствуют про возможно нарушение репродуктивной функции в самок.
При беременности Цимевен можно использовать только в этом случае, если потенциальный позитивный эффект оправдывает возможный риск для плода.
Во время лечения Цимевеном стоит рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежны методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции в период лечения и не менее 90 дней после его окончания.
Неизвестно, или попадает Цимевен в женское молоко. Препарат не следует назначать матерям, которые кормят. Минимальный час по окончании лечения, после которого можно начинать кормление грудью, неизвестен.
Влияние на способность к вождению транспортными средствами и работы с машинами и механизмами
У больных, которые принимают Цимевен, могут возникнуть судорожные приступы, сонливость, головокружение, атаксия и/или затуманивание сознания. Подобны симптомы могут повлиять на выполнение видов деятельности, которые требуют повышенной внимания, в том числе способность к вождению транспортными средствами и работы с машинами и механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Связывание Цимевена с белками плазмы составляет только 1 - 2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, ожидать не следует.
Пробенецид: пробенецид может снижать приблизительно на 22% почечный клиренс Цимевена и приблизительно на 50% увеличивать его площадь под кривой "концентрация-время" (АUC).
Зидовудин: при назначении одновременно с Цимевеном АUC зидовудина может увеличиться приблизительно на 19%, а AUC Цимевена может снижаться приблизительно на 17%. Как зидовудин, так и Цимевен могут вызвать гранулоцитопению (нейтропению) и анемию, поэтому необходимо проводить контроль для определения этих побочных реакций.
Диданозин: поскольку Цимевен может увеличивать AUC диданозина (приблизительно на 100%), стоит тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.
При назначении Цимевена за 2 часа до диданозина отмечается снижение AUC Цимевена приблизительно на 20%, однако если оба препараты принимаются одновременно, фармакокинетика препарата не изменяется.
Имипенем-циластатин: у больных, которые получали одновременно Цимевен и имипенем/циластатин, наблюдались генерализованные судороги. Одновременного назначения этих препаратов стоит избегать.
Токсичность препарата может повышаться при совместном назначении с лекарствами, которые имеют миелосупрессивное действие или нарушают функцию почек.
Условия и сроки хранения. Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С. Срок хранения – 4 года.
