Селлсепт
Селлсепт (Cellcept)
международное и химическое названия: мофетила микофенолат, 2-морфолиноэтил(Е)-6-(1, 3;
дигидро-4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-изобензофуранил)-4-метил-4-гексенат;
основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, корпус - непрозрачный,
коричневого, цвета, колпачок - непрозрачный, синего цвета- черной краской
напечатано: "CellCept 250" - на колпачке и "Roche" - на корпусе;
Состав 1 капсула включает мофетила микофенолата 250 мг;
другие составляющие: крахмал кукурузный желатинизированный, натрия кроскармеллоза,
поливидон (К90), магния стеарат, вода очищенная, желатин, натрия лаурилсульфат, натрия
карбоксиметил, целлюлоза, кремния диоксид, титана диоксид, индигокармин, железа оксид
красный, железа оксид жёлтый.
Форма выпуска лекарственного средства. Капсулы для перорального использования.
Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессивные препараты (иммуносупрессоры).
Код АТС L04AA06.
Действие лекарства. Фармакодинамика. Мофетила микофенолат - 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратный ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ІМФДГ), что подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК имеет более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки остальных типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Фармакокинетика.
Всасывание.
После перорального приема проистекает быстрое и полное всасывание и полный передсистемный метаболизм мофетила микофенолата с образованием активного метаболита. Биодоступность мофетила микофенолата при пероральном приёме, соответственно до величины AUCМФК (площадь под кривой "концентрация-время"), составляет в среднем 94% от такой же при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации мофетила микофенолата в плазме не определяются в связи с его быстрым превращениям в активные метаболиты - МФК и другие.
В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почек, сердца или печени) средние величины AUCМФК были приблизительно на 30%, а максимальные концентрации - приблизительно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3 - 6 месяцев после пересадки).
Приём еды не влияет на степень всасывание мофетила микофенолата (AUCМФК) при его назначении по 1.5 г два раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приёме препарата при приеме еды снижается на 40%.
Распределение.
Как правило, приблизительно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует про энтерогепатическую циркуляцию препарата.
В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.
Метаболизм.
МФК метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе энтерогепатичной циркуляции.
Выведение.
Незначительные количества препарата (< 1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК. После перорального приема радиоактивно меченого мофетила микофенолата 93% полученной дозы выводится с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ.
Показания к применению. Профилактика острого отторжения органа и лечения рефрактерного к терапии отторжение органа у больных после алогенного пересадки почки. Профилактика острого отторжения органа и улучшения выживаемости трансплантата и выживаемости пациентов после алогенного пересадки сердца. Профилактика острого отторжения органа у больных после алогенного пересадки печени.
Способ использования и дозы.
Профилактика отторжение почки.
Перша доза Селлсепта должна быть принятая в пределах 72 часов после трансплантации.
Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г дважды в сутки
(суточная доза 2 г). В клинических исследованиях использовалось доза в 1, 5 г дважды в сутки
(суточная доза С г), что не давала преимущества в плане эффективности, хотя также была
безопасной. У больных, что получали 2 г Селлсепта в сутки, профиль безопасности был в
целом лучше, чем у тех, что получали суточную дозу 3 г. Селлсепт должен назначаться
одновременно с стандартной терапией циклоспорином и кортикостероидами.
Лечение рефрактерного отторжение почки.
Как для начального лечения рефрактерного к терапии другими иммуносупрессорами
острого клеточно-опосредствованного отторжения, так и для поддерживающей терапии больным
рекомендуется суточная доза в 3 г (1, 5 г 2 раза в сутки). Селлсепт должен назначаться
одновременно с стандартной терапией циклоспорином и кортикостероидами.
Профилактика отторжение сердца.
Видео: Клип Леди Баг и Супер-Кот./Время и Стекло – Песня 404
Перша доза Селлсепта должна быть принятая в пределах 5 дней после пересадки.
Рекомендованный режим дозировки - по 1, 5 г 2 раза в сутки.
Профилактика отторжение печени.
Перша доза Селлсепта должна быть принятая как можно быстрее после пересадки.
Рекомендованный режим дозировки - по 1, 5 г 2 раза в сутки.
Побочное действие. Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто тяжело установить вследствие наличия основного заболевания и одновременного использования многих остальных лекарственных средств. Основными побочными реакциями, связанными с применением Селлсепта в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, является диарея,
лейкопения, сепсис и рвота- существуют также сведения про повышение частоты некоторых видов
инфекций.
Профиль безопасности Селлсепта при лечении рефрактерного отторжение почки был
аналогичный в трёх контролированных исследованиях с профилактики отторжение почки
при использовании препарата в дозе 3 г в сутки. Диарея и лейкопения с последующей анемией,
тошнота, рвота, диспепсия, боль в животе и сепсис были преимущественными побочными реакциями, что встречались у больных, которые принимали Селлсепт чаще, чем у больных, что
внутривенно получали стероиды.
У контролированных исследованиях с профилактики отторжение почки в течение С лет
после пересадки лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились в 1, 6%
больных, что получали Селлсепт в дозе 3 г в сутки, и в 0, 6% - в дозе 2 г в сутки, в то время
как в группе плацебо этот показатель становил 0%, а в группе азатиоприна - 0, 6%. У
контролированных исследованиях с лечения рефрактерного отторжение почки частота
лимфом при среднем периоде наблюдение до 42 месяцев становила 3, 9%.
После пересадки сердца частота лимфопролиферативных заболеваний при приёме
Селлсепта в дозе 3 г в сутки была равна 0, 7%, при лечении азатиоприном - 2, 1%. После
пересадки сердца частота рака кожи (кроме меланомы) при приёме Селлсепта в дозе С
г в сутки становила 5, 5%, при лечении азатиоприном - 6, 9%. После пересадки сердца
пациентов максимально наблюдали в течение 3 лет, причём 26% пациентов
наблюдали менее года, а 34% — более 2 лет.
После пересадки печени в ходе наблюдение продолжительностью не менее 1 года частота
лимфопролиферативных заболеваний или лимфом при приёме Селлсепта в дозе 3 г на
сутки была равна 0.4%, при приёме азатиоприна - 0%. Карциномы кожи развились в
2, 2% пациентов, что принимали Селлсепт, и в 2, 1% что получали азатиоприн.
Риск оппортунистических инфекций был повышенный во всех пациентов и вырастал с
увеличением суммарной дозы иммунодепрессантов. Общая частота оппортунистических
инфекций после пересадки почки и печени у больных, что получали Селлсепт и
азатиоприн, была одинаковой. После пересадки сердца общая частота
оппортунистических инфекций при лечении Селлсептом была приблизительно на 10% выше, чем
при приёме азатиоприна, однако смертность от инфекций или сепсису у больных, что
получали Селлсепт, не увеличивалась. При приёме Селлсепта после пересадки
сердца чаще наблюдались герпесвирусные инфекции, вызванные H.simplex, H.zoster,
цитомегаловирусом. У пациентов после пересадки печени количество случаев инфекции,
обусловленной H.simplex, также была более, чем у группе леченных азатиоприном.
У больных пожилого возраста при лечении Селлсептом в рамках комбинированной терапии риск
некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной
инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отеке лёгких выше, чем у
пациентов более младшего возраста.
По мере накопления опыта клинического применения препарата наблюдались такие
нежелательные явления, как колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, повышение
частоты тяжелых инфекций (менингита, инфекционного эндокардита, туберкулёза и
атипичних микобактериальных инфекций).
Другие нежелательные явления в ходе использования Селлсепта в рутинной практике аналогичные тем,
Видео: Монопод для GoPro за 30 секунд! (2 метра)
что наблюдались в контролированных исследованиях с пересадками почек, сердца и
печени.
Противопоказания. Гиперчувствительность к мофетила микофенолата, микофенольной кислоты и остальных компонентов препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Ацикловйр. При назначении мофетила микофенолата вместе с ацикловиром наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при назначении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, является вероятность, что эти два препараты
конкурируют относительно канальцевой секреции, что может приводить к дальноейшего повышение концентрации обоих лекарственных препаратов.
Антациды, которые содержат гидроокись магния и алюминия: при приёме вместе с антацидами всасывание мофетила микофенолата уменьшается.
Холестирамин: после назначение разовой дозы мофетила микофенолата в 1, 5 г здоровым добровольцам, что предварительно принимали по 4 г холестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, наблюдалось снижение AUCМФК на 40%.
Циклоспорин А: мофетила микофенолат не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. Азатиоприн: одновременное назначение с Селлсептом не рекомендуется, потому что их совместим прием не изучалось.
Ганцикловир: за результатами исследования с разовым пероральным приёмом рекомендованных доз мофетила микофенолата и внутривенным введением ганцикловира, с учётом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику мофетила микофенолата и ганцикловира, можно допустить, что одновременное использование этих препаратов (что конкурируют в процессе канальцевой секреции") приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенной смены фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу мофетила микофенолата не нужно. Если мофетила микофенолат и ганцикловир назначают больным с почечной недостаточностью, необходимо придерживаться рекомендованного для ганцикловира режима дозировки и тщательно наблюдать больных.
Пероральные контрацептивы: Селлсепт не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. Исследования с одновременным назначением Селлсепта в дозе 1 г 2 раза в сутки и комбинированных пероральных контрацептивов, которые содержат этинилэстрадиол (0, 02 -0, 04 мг) и левоноргестрел (0, 05 - 0, 2 мг), дезогестрел (0, 15 мг) или гестродин (0, 05 - 0, 1 мг), 18 женщинам с псориазом в течение 3 менструальных циклов не выявило клинически значимого влияния Селлсепта на сывороточные концентрации прогестерона, лютеинизувального и фолликулостимулированного гормонов. Это свидетельствует про отсутствие влияния Селлсепта на торможение овуляции под действием пероральных контрацептивов. Триметоприм/сульфаметоксазол: не воздействуют на биодоступность МФК. Такролимус: после того, как циклоспорин заменяли на такролимус у больных с стабильно функционирующим почечным трансплантатом, AUCМФК увеличивалась на 30%, а AUCМФКГ уменьшался приблизительно на 20%. Максимальная концентрация МФК не изменялась, а МФКГ - снижалась на 20%. Механизм этого эффекта не полностью ясний. Частично он может быть обусловлен усилением билиарной секреции МФКГ в объединении с усилением энтерогепатичной циркуляции МФК, поскольку повышение концентраций МФК после назначение такролимуса было более выраженным ближе до конца кривой «концентрация— час» (через 4-12 часов после приема). У больных, которые принимают такролимус, доза Селлсепта не должна превышать 1 г 2 раза в сутки. Пациентов следует тщательно наблюдать. В другой исследовании у больных после пересадки почки Селлсепт не влиял на концентрацию такролимуса.
Данные с фармакокинетики МФК у больных после пересадки печени при одновременной терапии Селлсептом и такролимусом очень ограниченны. В исследовании эффекта Селлсепта на фармакокинетику такролимуса у больных с стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многоразового приема Селлсепта в дозе 1, 5 г 2 раза в сутки возрастала приблизительно на 20%.
Инши_взаимодействия: при одновременном назначении пробенецида и мофетила микофенолата обезьянам отмечалось увеличение AUCМФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, которые поддаются канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению плазматической концентрации МФКГ или другого препарата, который также подлежит канальцевой секреции.
Живи вакцины: не должны вводится пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразования в ответ на другие вакцины может быть снижено.
Передозировка. Данных про передозировку мофетила микофенолата для человека нет.
МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа, однако при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/моль) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, что связывают желчные кислоты, например, холестирамин, могут способствовать выведению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.
Особенности использования. При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов < 1300 в
1 мкл) необходимо перервать лечения Селлсептом или уменьшить его дозу и тщательно
наблюдать за состоянием пациента.
У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой
фильтрации менее чем 25 моль/минут./1, 73 м2) вне ближайшим посттрансплантационным периодом или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжение стоит
избегать доз выше 2 г в сутки. Этих больных нужно тщательно наблюдать.
Данные про эффективность препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, что
перенесли пересадку сердца или печени, отсутствуют.
Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не необходима.
Больным, что перенесли пересадки почки и печени с тяжелыми поражениями, коррекция
дозы не необходима. Данные про эффективность препарата у пациентов с тяжелыми поражениями
печени, что перенесли пересадки сердца, отсутствуют.
Для больных пожилого возраста ( 65 лет), что перенесли пересадку почки, сердца или печени,
рекомендуется доза 1 г 2 раза в сутки.
Дети: безопасность и эффективность препарата у больных детского возраста не установлена.
Фармакокинетические сведения, получены у детей, которые перенесли трансплантацию почки, достаточно
ограниченны, а у детей после пересадки сердца или печени отсутствуют.
Беременность и период лактации,
Адекватных и хорошо контролированных исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку препарат имеет тератогенное действие у животных, он может неблагоприятно повлиять и на плод человека. Селлсепт можно назначать беременным только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Терапию Селлсептом не следует начинать до тех пор, пока не полученный негативной результат обследование на беременность. До начала терапии Селлсептом, в ходе лечения и в течение 6 недель после его окончания обязательным является использования эффективных методов контрацепции, даже если в анамнезе женщины отмечена бесплодность (за исключением перенесенной гистерэктомии). Если удержания от полового жизни невозможно, необходимо использовать два надежных методы контрацепции одновременно. В случае беременности в ходе терапии необходимо обговорить желательность её сохранения с доктором.
У крыс мофетила микофенолат выводится с молоком. Или выводится Селлсепт с женским молоком, неизвестно. Поскольку с женским молоком экскретируются много препаратов, а также в связи с возможностью серьёзных побочных реакций на мофетила микофенолат у младенцев, выбор между продолжением кормление грудью или приёмом препарата делают с учётом важности лечения для матери.
Поводження с препаратом
Поскольку мофетила микофенолат в эксперименте на крысах и кроликах выявил тератогенное действие, капсулы Селлсепта не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, который содержится в капсулах Селлсепта, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть пораженный участок водой с мылом, а глаз - просто водой.
Условия и сроки хранения. Хранить при температуре до 30°С, в недоступном для детей месте. Срок хранения - 3 года.
