Зенапакс
Зенапакс (Zenapax)
Общая характеристика:
Международное название: даклизумаб;
Основные физико-химические характеристики: прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-жёлтого цвета жидкость, без видимых примесей;
Состав. 5 мл препарата содержит 25 мг даклизумаба;
другие составляющие: полисорбат 80, натрия хлорид, натрия фосфат одноосновной (натрия гидрофосфат), натрия фосфат двоосновной (натрия дигидрофосфат), кислота хлористоводородная, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Форма выпуска лекарственного средства. Концентрат для раствора для инфузий.
Фармакотерапевтическая группа. Селективные иммуносупрессивные средства. Код АТС L04А А08.
Действие лекарства. Фармакодинамика. Даклизумаб – рекомбинированные гуманизованные антитела IgG1 (анти-Тас), которые действуют как антагонисты рецепторов к интерлейкину-2 (ІЛ-2). Даклизумаб с высокой специфичностью связывается с альфа-субъединицей (Тас) высокоафинного рецепторного комплекса ІЛ-2 (который экспрессуеться на активированных Т-клетках) и подавляет связывание и биологическую активность ІЛ-2. Назначение Зенапакса подавляет опосредствованную ІЛ-2 активацию лимфоцитов - крайне важную цепочку патогенеза иммунной реакции, что лежит в основе отторжения трансплантата.
В рекомендованных дозах даклизумаб насыщает рецепторную субединицу Тас на срок около 90 дней. При этом не обнаруживается никаких антител, которые б изменяли эффективность, безопасность, сывороточные концентрации даклизумаба или какие-нибудь другие клинически значимые параметры.
Выраженных изменений числа циркулирующих лимфоцитов или фенотипов клеток, за исключением полностью ожидаемого транзиторного снижения Тас-позитивных клеток, не обнаруживается.
Зенапакс достоверно снижает частоту подтверждневного гистологически острого отторжение почечного алотрансплантата в течение 6 месяцев после пересадки. Увеличение частоты отторжения после отмены препарата ("ребаунд-синдрома") не отмечалось.
Выживаемость больных, что получали Зенапакс, через 6 и 12 месяцев после трансплантации существенно возрастала в сравнении с такой же в группе, что получала плацебо.
При лечении Зенапаксом антилимфоцитарна терапия по поводу острого отторжение трансплантата необходима была меньшему числу больных, чем при введении плацебо.
Фармакокинетика. У больных, которые перенесли алогенную пересадку почки и применяли Зенапакс в дозе 1 мг/кг через каждые 14 дней (всего 5 инфузий), при последнем (пятому по счете) введении препарата отмечалось повышение средних максимальных концентраций в сыворотке (± стандартное отклонения) (32 ± 22 мкг/мл) в сравнении с такими ж после первого введения (21 ± 14 мкг/мл). Минимальные концентрации в сыворотке (среднее ± стандартное отклонения) перед пятим введением препарата составили 7.6 ± 4.0 мкг/мл.
Для полного насыщения рецепторов до ІЛ-2 необходимые сывороточные концентрации препарата от 0, 5 до 0, 9 мкг/мл, а для торможения опосредствованной ІЛ-2 биологической активности – от 5 до 10 мкг/мл. Рекомендованный режим дозировки препарата (по 1 мг/кг через каждые 14 дней) позволяет достигнуть сывороточных концентраций, что обеспечивают насыщения альфа-рецепторов до ІЛ-2 в течение более 90 дней после трансплантации, то есть важнейшого участка посттрансплантацииного периода.
Период полувыведения даклизумаба у больных с почечным алотрансплантатом колеблется от 270 до 919 часов (средний - 480 часов), что эквивалентно периоду полувыведение Ig человека. Это обусловлено гуманизацией белка, то есть комбинацией, что определяет комплиментарность регионов мышиных анти-Тас антител с рамковыми и константными участниками IgG1 человека.
На системный клиренс даклизумаба влияет масса тела, возраст, стать, раса и наличие протеинарии. Установлений влияние массы тела на системный клиренс препарата свидетельствует в пользу его дозировки за принципом "мг на кг массы тела". Рекомендованный режим дозировки обеспечивает экспозицию препарата в пределах 30% от стандартной экспозиции в группах больных с самими разными демографическими характеристиками.
У больных с почечным трансплантатом корректировать дозу Зенапакса в зависимости от остальных выявленных факторов (пола, протеинарии, расы и возраста) не нужно.
Фармакокинетика в особенных случаях.
Дети. У больных, которые получали Зенапакс в дозе 1 мг/кг через каждые 14 дней (всего 5 инфузий), при первом введении препарата отмечалась средняя концентрация в сыворотке (± стандартное отклонения) 16 ± 12 мкг/мл и при пятому введении – 21 ± 14 мкг/мл. Минимальные концентрации в сыворотке (среднее ± стандартное отклонения) перед пятим введением препарата составили 5, 0 ± 2, 7 мкг/мл. Тас-субединицы рецепторов до ІЛ-2 насыщались сразу же после первого введения препарата в дозе 1, 0 мг/кг и оставались в состоянии насыщения не менее 3 первых месяцев после трансплантации. Насыщение Тас-субъединиц рецептора до ІЛ-2 было таким же, как и у взрослых больных при поэтому ж режимы дозировки.
Показания к применению.
Профилактика острого отторжение органа у больных, что перенесли трансплантацию почки (в составе иммуносупрессивной терапии вместе с циклоспорином и кортикостероидами).
Способ использования и дозы.
Рекомендованная доза Зенапакса для взрослых и детей составляет 1 мг/кг массы тела. Раствор Зенапакса в объеме, который включает необходимое дозу, доводиться до 50 мл стерильным 0.9% раствором натрия хлорида и вводится внутривенно в течение 15 минут. Препарат можно вводить в периферическую или центральную вену.
Первое введение Зенапакса должно выполняться за 24 часа до трансплантации. Другая и каждая следующая доза препарата вводятся с интервалами 14 дней, в целом - 5 доз. Время введения следующих доз не должно отклоняться от запланированного более чем на один день в той или другой бок.
Особенные указания по дозировке.
Опыт использования Зенапакса у больных пожилого возраста (старше 65 лет) ограничен через небольшое количество пересадок, что их было выполнено пациентам этой возрастной группы.
Коррекции дозы у больных с тяжелой почечной недостаточностью не необходима.
Данных по дозировке у больных с тяжелым поражением печени нет.
Особенные указания по использование препарата.
Зенапакс не назначен для введения в неразведенном виде. Перед внутривенным введением препарат следует развести до 50 мл стерильным раствором 0, 9% натрия хлорида. Смешивая растворы, нельзя встрахивать флакон, чтобы не было пенообразования- для растворения его необходимо осторожно перевернуть. Необходимо провести мероприятия по обеспечению стерильности приготовленного разведенного раствора, потому что препарат не включает антимикробных концервантив или бактериостатиков.
Перед введением парентеральные препараты следует обследовать на наличие механических примесей или смены окраски.
После приготовления раствора его нужно ввести не позднее, чем через 4 час. Если раствор нужно сохранять дольше, это следует делать в холодильнике при температуре 2 – 8 °С, но не более 24 час.
Добавлять до приготовленного раствора Зенапакса другие препараты или вводить их одновременно через одну и ту же инфузионную систему нельзя.
Побочное действие.
Зенапакс не имеет выраженной токсичности. Профиль токсичности остальных иммунодепрессантов (циклоспорин и кортикостероиды, в том ж числе в комплексе с азатиоприном или мофетила микофенолатом) при одновременном приёме Зенапакса такой же, как и при одновременном назначении плацебо. Данные по безопасности использования Зенапакса в сравнении с плацебо и на фоне приема циклоспорина и кортикостероидов приведены ниже.
Нежелательные явления наблюдались в 95% больных из группы плацебо и в 96% больных из группы, что получала Зенапакс. Нежелательные явления, что стали причиной выбывания с исследования в 8, 5% больных из группы плацебо и в 8, 6% больных из группы, что получали Зенапакс.
Тяжелые нежелательные явления были зарегистрированы в 44% больных в группе плацебо и в 40% больных в группе Зенапакса.
Смертельные случаи в первые 6 месяцев после трансплантации имели место в 3, 41% больных, что получали плацебо, и в 0, 6% больных, что получали Зенапакс. Смертность через 12 месяцев составила 4.4% в группе плацебо и 1.5% в группе Зенапакса.
Наиболее распространенными нежелательными явлениями были нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта, что с одинаковой частотою наблюдались как в группе Зенапакса (67%), так и в группе плацебо (68%).
Ниже приведены явления, что наблюдались в 5% больных при лечении Зенапаксом.
Желудочно-кишечный тракт. Закрепы, тошнота, диарея, рвота, абдоминальная боль, диспепсия, метеоризм, боль в эпигастральной области.
Центральная и периферическая нервная системы. Тремор, головная боль, головокружение, бессонница.
Мочевыводящие пути. Олигоурия, дизурия, некроз канальцев почек.
Организм в целом. Боль в грудной клетке, лихорадка, слабость, отеки.
Сердечно-сосудистая система. Повышение или пониженные артериального давления, тахикардия, кровотечения, тромбоз.
Органы дыхания. Одышка, отек лёгких, кашель.
Кожа. Плохое заживление ран, акне.
Опорно-двигательный аппарат. Боль в костях и мышцах, боль в поястничном отделе позвоночника.
Система кроветворение и лимфатическая система. Лимфоцеле.
Нежелательные эффекты, что наблюдались в 2 – 5% больных, что получали лечения Зенапаксом.
Желудочно-кишечный тракт. Метеоризм, гастрит, геморрой.
Нарушения обмена веществ и питание. Задержка жидкости, сахарный диабет, обезвоживания.
Мочевыводящие пути. Поражения почек, гидронефроз, кровотечения с мочевых путей, почечная недостаточность, задержка мочи.
Организм в целом. Лихорадка, слабость, анафилактоидные реакции.
Центральная и периферическая нервная системы. Судороги нижних конечностей, парестезии, депрессия.
Органы дыхания. Ателектаз, застойные явления в лёгких, фарингит, ринит, гипоксия, плевральный выпот.
Кожа и её придатки. Зуд, гирсутизм, высыпание, потливость, реакции в месте инъекции.
Опорно-двигательный аппарат. Боль в суставах.
Органы ощущение. Нарушения зрения.
Злокачественные новообразования. Через час частота злокачественных новообразований в группе плацебо была 2, 7%, в группе Зенапакса – 1, 5%. Включение Зенапакса в схему терапии не увеличивало число послетрансплантационных лимфом, частота которых становила менее 1% как в группе плацебо, так и в группе Зенапакса.
Гипергликемия. Отклонение в общем и биохимическом анализе крови при использовании плацебо и Зенапакса наблюдались с одинаковой частотою, за исключением уровня гликемии натощак сердце (измерялось в небольшого количества больных). Повышение концентрации глюкозы в крови наблюдалось в 16% (10 с 64) больных на плацебо и в 32% (28 с 88) на Зенапакс. Большинство случаев гипергликемии возникало или в первый день после трансплантации, когда пациенты получали крупные дозы кортикостероидов, или у больных с сахарным диабетом.
Инфекционная заболеваемость Общая частота инфекций, в том числе вирусных, грибковых, бактериямии и септицемии, а также пневмонии, при использовании Зенапакса было не более, чем при плацебо. Цитомегаловирусна инфекция развилась в 16% пациентов, что получали плацебо, и в 13% больных, что получали Зенапакс. Однако исключения составили гнойно-воспалительные заболевания подкожно-жировой клетчатки и раневые инфекции, которые наблюдались в 4, 1% больных в группах плацебо и в 8, 4% больных в группах Зенапакса. Через 1 час после пересадки от инфекционных заболеваний погиблло 7 больных, что получали плацебо и только 1 пациент, что получал Зенапакс.
Дети. Самими частыми нежелательными эффектами были артериальная гипертензия, послеоперационная боль, лихорадка, диарея, рвота, зуд.
Противопоказания.
Гиперчувствительность к даклизумабу или к любому компоненту препарата.
Передозировка.
Наибольшая переносима доза у больных не определялась- при назначении Зенапакса животным такой дозы достигнуть не удалось. После пересадки костного мозга препарат назначали в дозе 1, 5мг/кг массы тела без каких-либо нежелательных явлений. В токсикологическом исследовании с разовым введением препарата мышам в дозе 125 мг/кг никаких признаков токсичности не наблюдалось. В токсикологическом исследовании с многоразовым введением Зенапакса в дозе 1, 5, 5, 0 и 15 мг/кг в сутки в течение 28 дней обезьянам Cynomolgus никаких явлений токсичности не наблюдалось.
Особенности использования.
Зенапакс, как белок с иммунодепрессивными свойствами, должен вводится только в условиях квалифицированного медицинского закладу. Больных следует информировать про потенциальные преимущества терапии и про степень риска, что связанный с назначением иммунодепрессантов.
Тяжелые реакции гиперчувствительности после назначение Зенапакса развиваются редко, однако при введении препарата следует иметь наготове все необходимо для их лечения.
У больных, которые получают иммунодепрессанты после пересадки органов, является повышенный риск лимфопролиферативных заболеваний и оппортунистических инфекций. Хотя Зенапакс и является иммунодепрессантом, увеличение частоты лимфопролиферативных заболеваний или оппортунистических инфекций при его применении не отмечалось.
Необходимо придерживаться осторожности при назначении иммуносупрессивных препаратов больным пожилого возраста.
Опыт назначение повторного или следующих курсов терапии Зенапаксом пост трансплантационным больным отсутствует.
Беременность и кормление грудью
Исследования репродуктивности на животных с применением Зенапакса не проводились. Или может Зенапакс иметь повреждающее действие на плод при назначении его вагитнии или повлиять на репродуктивную функцию, неизвестно. Поскольку IgG может проходить через плацентарный барьер, необходимо сопоставлять индивидуальный риск, связанный с назначением Зенапакса женщине детородного возраста, с потенциальными преимуществами от использования этого препарата.
Женщины детородного возраста должны применять средства контрацепции при лечении Зенапаксом и в течение 4 месяцев после его последнего введения.
Или попадает Зенапакс в грудное молоко, неизвестно. Поскольку с грудным молоком экскретируется много препаратов, а также через возможны побочные реакции, решение про приостановку кормление грудью или приостановке лечения Зенапаксом должно приниматься с учётом важности препарата для матери.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. В клинических исследованиях одновременно с Зенапаксом назначали следующие препараты: циклоспорин, мофетила микофенолат, ганцикловир, ацикловир, такролимус, азатиоприн, антитимоцитарный иммунноглобулин, муромонаб-CD3 (ОКТ3) и кортикостероиды. Каких-либо взаимодействий при этом не наблюдалось.
Зенапакс не вступает в фармакокинетические взаимодействий с микофенольной кислотой, активным метаболитом мофетила микофенолата (Селлсепта).
Условия и сроки хранения.
Хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре 2 – 8 °С. Не замораживать! Приготовленный разведенный раствор стабильный в течение 24 час при температуре 2 – 8 °С и 4 час при комнатной температуре.
Срок годности – 3 года
