Ретровир раствор
Ретровир раствор (Solutio Retrovir)
международное и химическое название: зидовудин- 3-азидо-3-деокситимидин;
Основные физико-химические характеристики: бесцветный, прозрачный, или бледно-жёлтый раствор, практически без видимых посторонних примесей;
Состав 1 мл раствора содержат 10 мг зидовудина;
другие составляющие: кислота соляная концентрированная, натрия гидроксид, вода для инъекции.
Форма выпуска лекарственного средства. Раствор для внутривенных инфузий.
Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия. Код АТС J05A F01.
Действие лекарства.
Фармакодинамика.
Зидовудин является противовирусным препаратом, активным относительно ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Попадая в клетку, препарат испытывает ряд последовательных преобразований, которые катализируются ферментами клетки. На последнем этапы образуется зидовудин-трифосфат, который блокирует синтез вирусной ДНК в результате конкурентной взаимодействий с обратною транскриптазой ВИЧ.
Исследования in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз эффективноее для торможения ВИЧ-индуцированных цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетания двух препаратов.
Фармакокинетика.
При внутривенном введении средний период полувыведения – 1, 1 часа, средний общий клиренс – 27, 1 мл/минут./кг, объем распределения – 1, 61/кг. Клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, который является свидетельством того, что существенным механизмом выведение является тубулярная секреция. Зидовудин проникает через плаценту, обнаруживается в амниотической жидкости и крови плоду. Связывание с белками плазмы крови относительно низкое (34 – 38%).
Показания к применению. Ретровир для внутривенных инфузий показан для кратковременного лечения серьёзных проявлений ВИЧ-инфекций у больных СПИДом, которые не могут принимать пероральные формы препарата.
Ретровир назначен также для лечения ВИЧ-позитивных беременных женщин (беременность более 14 недель) а также новорожденных младенцев, поскольку доведено, что Ретровир уменьшает риск трансплацентарной передачи ВИЧ.
Способ использования и дозы.
Терапия Ретровиром должна начинаться доктором, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.
Ретровир для внутривенных инфузий должен назначаться путём медленной внутривенной инфузии разведенного раствора, в течение не менее одной часа.
Ретровир для внутривенных инфузий нельзя вводить внутреннемязево.
Разведенная: раствор готовят асептически непосредственно перед применением.
Использование у взрослых и подростков, старших 12 лет: 1-2 мг зидовудина/кг массы тела каждые 4 часа. Эффективность более низких доз для лечения и профилактики неврологических нарушений, связанных с ВИЧ-инфекцией, неизвестно.
Назначается Ретровир для внутривенных инфузий только до того времени, когда можно применять Ретровир для перорального использования (таблетки или раствор для перорального использования).
Дети:
3 месяца - 12 лет: сведения по применению Ретровира для внутривенного введения у детей ограниченны. Использовалались дозы в пределах от 80 до 160 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часов (320–640 мг/м2 в сутки).
Дети возрастом до 3 месяцев: ограниченность имеющихся данных не дает возможности рекомендовать специальное дозировки для этой возрастной группы.
Предупреждения трансмиссии от матери до плода:
Было установлено, что эффективным является следующий режим дозировки Ретровира:
Рекомендованная доза препарата для беременных женщин (беременность более 14 недель) – 500 мг/день перорально (100 мг 5 раз в день) до начала родов. Во время родов Ретровир назначается внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение 1 часа с последующей внутривенною инфузией по 1 мг/кг/час. до моменту пересечения пуповины.
Новорожденным младенцам Ретровир назначается в дозе 2 мг/кг массы тела перорально каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и до достижения возраста 6 недель. Новорожденным, которым невозможно давать препарат per os, назначается Ретровир внутривенно в дозе 1,5 мг/кг веса тела в течение 30 минут каждые 6 часов.
Почечная недостаточность
У больных с тяжелой почечной недостаточностью адекватным дозой будет
1 мг/кг внутривенно 3-4 раза в день (эквивалентно пероральной дозе для этой группы пациентов в 300-400 мг). Следующая коррекция дозы может потребоваться на основании гематологических показателей или клинической отзыва на лечения.
Гемодиализ и перитонеальный диализ не имеют существенного влияния на выведение зидовудина, но увеличивают выведение глюкуронида зидовудина. Для больных с терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендованной дозой является 100 мг каждые 6 или 8 часов.
Печеночная недостаточность
У больных с циррозом печени наблюдается аккумуляция зидовудина, поскольку снижается степень глюкуронизации. Может быть необходима коррекция дозы, но с осмотра на недостаточность данных четких рекомендаций сделать нельзя. При отсутствии контроля за уровнем зидовудина в плазме следует фиксировать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между дозами.
Коррекция дозы у пациентов с гематологическими побочными реакциями
У пациентов, уровень гемоглобина которых уменьшается в пределах от 7, 5 г/дл (4, 65 ммоль/л) до 9 г/дл (5, 59 ммоль/л) или количество нейтрофилов – в пределах от 0,75 х 109/л до 1, 0 х 109/л, может быть необходимым снижение дозы или перерыв в лечении Ретровиром.
Больные пожилого возраста
Фармакокинетика зидовудина у больных возрастом более 65 лет не изучалась, поэтому специальных данных нет. Однако эта группа пациентов требует особенной внимания, поскольку с возрастом ухудшается функция почек и меняются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль перед и в период использования Ретровира.
Побочное действие.
Характер побочного действия у детей и взрослых подобный.
На фоне лечения Ретровиром наблюдаются побочные эффекты, которые также могут быть проявлениями основной болезни в совокупности с другими медицинскими препаратами, применяемые для её лечения. Поэтому взаимосвязей между этими эффектами и применением Ретровира тяжело оценить, особенно в усложненных случаях, характерных для развитой стадии ВИЧ-болезни. Оправданным будет снижение дозы или отмена Ретровира для лечения побочных эффектов.
Для выяснения частоты возникновения побочного действия применяется следующая классификация: очень часто ³-1/10, часто ³-1/100 и <1/10, не часто ³-1/1000 и <1/100, редко ³-1/10, 000 и <1/1000, очень редко<1/10, 000.
Побочное действие со стороны системы крови и лимфатической системы:
Анемия (что может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Это случается чаще при применении высоких доз (1200–1500 мг/день) и у пациентов с развитой стадией ВИЧ-инфекции (особенно при низкому резерве костного мозга до начала лечения), в том числе у пациентов с количеством CD4 клеток, меньшей за 100/мм3. В этом случае могут быть необходимыми снижение дозы или отмена терапии зидовудином. Нейтропения встречается чаще у пациентов, у которых на начало терапии Ретровиром сниженный уровень нейтрофилов, гемоглобина и витамина В12 в плазме.
Не часто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга. Редко: истинна эритроцитарная аплазия.
Очень редко: апластическая анемия.
Метаболические реакции и реакции. связанны с едой:
Редко: лактоацидоз без гипоксемии, анорреакции.
Психиатрические реакции:
Редко: тревога и депрессия.
Неврологичесчкие реакции:
Очень часто:головная боль.
Часто: головокружение.
Редко: бессонница, парестезия, сонливость, потеря остроты ума, конвульсии.
Сердечно-сосудистые реакции:
Редко: кардиомиопатия.
Респираторные, грудная клетка и средостения :
Не часто: одышка.
Редко: кашель.
Гастроэнтерологические:
Очень часто: тошнота.
Часто: рвота, боль в животе и диарея.
Не часто: метеоризм.
Редко: пигментация слизистой оболочки рта, нарушение вкуса и диспепсия. Панкреатит.
Гепатобилиарные:
Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.
Редко: печёночные дисфункции, такие как тяжёлая гепатомегалия с стеатозом.
Кожа и подкожные ткани:
Не часто: высыпание и зуд.
Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница, потливость.
Скелетно-мышечные:
Часто: миалгии.
Не часто: миопатии.
Лёгкие и мочевыводящая система:
Редко: частое мочевыделение.
Репродуктивная система и грудные железы:
Редко: гинекомастия.
Общие реакции и реакции в месте введения препарата:
Часто: недомогание.
Не часто: лихорадка, генерализованная боль и астения.
Редко: озноб, боль в груди, грипоподобный синдром.
Данные по применению Ретровира для внутривенного введение в течение более 2 недель ограниченны, однако некоторые пациенты получали лечения в течение 2 недель. Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, нейтропения и лейкопения. Местные реакции возникали не часто
По данным клинических исследований с применением перорального Ретровира, частота тошноты и остальных побочных эффектов, что часто встречаются, последовательно уменьшается со временем после первых недель лечения Ретровиром.
Побочные эффекты при предупреждении материнско-эмбриональной трансмиссии:
У плацебо-контролированном исследовании Ретровир в рекомендованных дозах хорошо переносился беременными женщинами. Частота побочных эффектов была такой же, как и в группе, что получала плацебо.
По данным этого ж исследования, уровень гемоглобина у младенцев, которые лечились Ретровиром, был немного более низкий, чем у плацебо-группе, но гемотрансфузия не была необходима. Анемия проходила через 6 недель после завершения лечения Ретровиром. Другие побочные эффекты и смены лабораторных данных были подобны в плацебо-группе и группе, что лечилась Ретровиром. Отдаленные результаты влияния препарата на плод и младенца неизвестны.
Специальные предостережения.
Больные должны быть предупреждены от одновременного самостоятельного использования остальных медикаментов.
Больным необходимо поставить в известность, что лечения не способно предупредить трансмиссию ВИЧ другим лицам при сексуальном контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому нужно употреблять соответствующие меры безопасности.
Ретровир не лечит ВИЧ-инфекцию, и у пациента остается риск развития болезней, связанных с подавлением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлен, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается, данных про развитие опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-болезни, риск развития лимфомы в них такой же, как и у пациентов, что не лечились Ретровиром. У пациентов с начальной стадией ВИЧ-болезни на фоне длительного лечения Ретровиром риск развития лимфомы неизвестен.
Беременные женщины, которые решают вопрос про лечения Ретровиром с целью предупреждения ВИЧ-трансмиссии до ребенка, должны знать, что в некоторых случаях, невзирая на лечения, ВИЧ-трансмиссия может произойти.
Гематологические побочные реакции
У больных с развитой стадией ВИЧ-болезни на фоне лечения Ретровиром можно ожидать развитие анемии (обыкновенно не раньше 6 недель от начала лечения, но изредка встречается раньше), нейтропении (обыкновенно не раньше 4 недель после начала лечения, но иногда раньше) и лейкопении (который является вторичной по отношению к нейтропении). Это случается чаще при применении высоких доз (1200–1500 мг/день) и у пациентов с низким резервом костного мозга перед лечением, особенно при развитых стадиях ВИЧ-болезни.
Следует тщательно контролировать гематологические параметры. При внутривенном введении Ретровира анализы крови следует делать не менее 1 разу в неделю.
При снижении уровня гемоглобина в пределах от 7, 5 г/дл (4, 65 ммоль/л) до 9 г/дл (5, 59 ммоль/л) или количества нейтрофилов в пределах от 0,75 х 109/л до 1, 0 х 109/л может быть необходимым снижение дозы до появления признаков возобновление костного мозга- другой способ ускорить выздоровления – короткая (2 – 4 недели) перерыв в лечении Ретровиром. Возобновление костного мозга проистекает обыкновенно в пределах 2 недель, после чего можно снова начать терапию Ретровиром в сниженных дозах. Данные по применению внутривенного Ретровира на протяжении более 2 недель ограниченны. В случае значительной анемии снижение дозы Ретровира не исключает необходимости гемотрансфузий.
Лактоацидоз/тяжёлая гепатомегалия с стеатозом
Случаи развития лактоацидоза и тяжёлой гепатомегалии с стеатозом, включая летальные случаи, наблюдались при лечении ВИЧ-инфекции аналогами антиретровирасных нуклеозидов самостоятельно или в комбинации, включая зидовудин. Большинство этих случаев наблюдалась у женщин. Препарат должен с осторожностью назначаться каждом пациенту, но особенно больным с факторами риска развития заболеваний печени. При появлении клинических или лабораторных признаков развития лактоацидоза или гепатотоксичности лечения Ретровиром следует прекратить.
Противопоказания. Гиперчувствительность к зидовудину или к остальным компонентам препарата.
Ретровир противопоказан пациентам с аномально низкой количеством нейтрофилов (менее 0,75 х 109/л) или аномально низким уровнем гемоглобина (менее 7, 5 г/дл или 4, 65 ммоль/л).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Зидовудин выводится в основном путём конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, что также элиминируются путём печеночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, потенциально могут задерживать метаболизм зидовудина. Взаимодействия, описаны ниже, не является исчерпывающими, но представляют классы медицинских препаратов, при назначении которых следует быть осторожными.
Ламивудин: умеренное увеличение Сmax (28%) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, однако общая концентрация (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Фенитоин: сообщалось про низкий уровень фенитоина в крови некоторых больных, которые получали Ретровир, хотя в одного больного был обнаружен высокий уровень. Эти сведения свидетельствуют, что при одновременном применении обоих препаратов следует тщательно контролировать уровень фенитоина.
Пробеницид: за ограниченными данными, пробеницид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой концентрация / время для зидовудина путём снижения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (возможно, и самого зидовудина) уменьшается в присутствии пробеницида.
Рибавирин: аналог нуклеозида рибавирин является антагонистом in vitrо антивирусной активности зидовудина, поэтому следует избегать их одновременного назначения.
Рифампицин: за ограниченными данными, совместное использование зидовудина и рифампицина уменьшает AUC зидовудина на 48% ± 34%, однако клиническое значение этого явления неизвестна.
Ставудин: зидовудин может угнетать внутриклеточное фосфорилование ставудина при одновременном назначении обоих медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется объединять с зидовудином.
Другие взаимодействий: другие активные вещества, среди которых – аспирин, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин (список не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путём конкурентного торможения глюкуронизации или прямого торможения печеночного микросомального метаболизма. Поэтому нужно иметь ввиду возможность взаимодействий при назначении этих медицинских препаратов, особенно для хронического лечения, в комбинации с Ретровиром.
Совместное использование, большей частью в острых случаях, с потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными препаратами (например, системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочного действия Ретровира. Когда совместное использование этих медицинских препаратов является необходимым, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические параметры, в случае необходимости снижать дозу одного или несколько препаратов.
Поскольку некоторые больные, которые получают Ретровир, могут страдать от оппортунистических инфекций, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограничение сведения клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличение частоты развития побочных реакций на Ретровир.
Передозировка.
Является опыт использования высоких 7, 5 мг/кг массы тела внутривенного Ретровира каждые 4 часа в течение 4 недель в 5 пациентов. В одного пациента с явилось ощущение тревоги, в 4 дрих– никаких нежелательных явлений.
Специфических симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме тех, что пересчитанные в разделе побочных эффектов (утомляемость, головная боль, рвота, единичные случаи гематологических изменений), нет. За сообщениям про употребления пациентом неизвестной количества зидовудина, уровни зидовудина в крови более чем у 16 раз превышали нормальное терапевтические уровни, но при этом не наблюдалось никаких клинических, биохимических или гематологических последствий.
В случае передозировки необходимо тщательно обследовать пациента с целью определения признаков интоксикации и назначить соответствующую поддерживающую терапию.
Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют ограниченный эффект на выведение зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита.
Особенности использования.
Беременность
Было установлено, что зидовудин проникает через плаценту для человека. Согласно с ограниченными данными про использования Ретровира в период беременности, применять Ретровир до 14 недель беременности следует только тогда, когда потенциальная польза для матери будет более высокой за возможный риск для плода.
Трансмиссия от матери до плода
В исследовании ACTG076 использования Ретровира у беременных женщин с сроком беременности более 14 недель и последующее лечения новорожденных детей привело до значительного снижения уровня трансмиссии ВИЧ от матери до плода (23% в плацебо-группе сравнительно с 8% в группе, которая лечилась Ретровиром). Пероральная терапия Ретровиром починалась между 14 и 34 неделей беременности и долговременная до начала родов. Во время родов Ретровир применялся внутривенно. Новорожденные дети получали Ретровир по достижении возраста 6 недель. Новорожденным, которые не могли перорально принимать Ретровир, он назначался внутривенно.
Отдаленных данных про влияние Ретровира на плод и младенца нет. Базируясь на данных исследований канцерогенности и мутагенности на животных, риск канцерогенеза для человека не может быть исключено. Важность этих данных по отношению к инфицированным и неинфицированным младенцев, которые лечатся Ретровиром, неизвестно. Однако беременны женщины, которые решают лечиться Ретровиром, должны знать про это.
Лактация
Эксперты охраны здоровья рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности удерживаться от кормления своих детей грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ. После назначение однократной дозы зидовудина 200 мг ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация препарата в грудном молоке и сыворотке крови была приблизительно одинаковой. Учитывая, что зидовудин и вирус попадают в грудное молоко, матерям, которые принимают Ретровир, не рекомендуется кормить детей грудью.
Фертильность
Данных про влияние Ретровира на женскую фертильность нет. Установлено, что Ретровир не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.
Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами
С данных фармакологии действующего вещества не следует возможность какого угодно вредного влияния на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Но, невзирая на это, следует всегда иметь ввиду общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопрос про возможность выполнение этих видов деятельности.
Условия и сроки хранения.
Хранить при температуре ниже 30°С в защищенном от света и недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.
