Ретровир капсулы

Ретровир капсулы (Retrovir capsule)

международное и химическое название: зидовудин- 3-азидо-3-деокситимидин;

Основные физико-химические характеристики: капсулы из твердого непрозрачного белого желатина с темно-голубой полоской в центре и надписью "Wellcome", "Y9C 100" и изображением единорога;

Состав. 1 капсула включает зидовудина 100 мг;

другие составляющие: сердцевина – крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал гликолят, магния стеарат, оболочка – титана диоксид, желатин, индигокармин, полисорбат-80, железа оксид чёрный.

Форма выпуска лекарственного средства. Капсулы.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусный препарат прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТС J05A F01.

Действие лекарства.

Фармакодинамика

Зидовудин является противовирусным препаратом, активным относительно ретровирасов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Попадая в клетку, препарат испытывает ряд последовательных преобразований, которые катализируются ферментами клетки. На последнем этапы образуется зидовудин-трифосфат, который блокирует синтез вирусной ДНК в результате конкурентной взаимодействий с обратною транскриптазой ВИЧ.

Исследования in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз более эффективная для торможения ВИЧ-индуцированных цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетания двух препаратов.

Международные директивы (Центр контроля и предупреждения заболеваемости, июнь 1998 р.) рекомендуют в случае случайного контакта с ВИЧ-инфицированной кровью, например, при поранении иголкой, немедленно (в течение одной-двух часов) применять комбинацию зидовудина и ламивудина. В случае повышенного риска заражения в схему необходимо включить ингибитор протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирасную профилактику в течение четырех недель. Несмотря на быстрое использования антиретровирасных препаратов, сероконверсия все ж возможна.

Фармакокинетика.

Зидовудин хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, его биодоступность составляет 60 - 70%. Максимальная концентрация в плазме крови при пероральном применении Ретровира в дозе 5 мг/кг каждые четыре часа составляет 7, 1 микроМ (1, 9 мкг/мл). При внутривенном введении средний период полувыведения – 1, 1 часа, средний общий клиренс – 27, 1 мл/минут/кг, объем распределения – 1, 61/кг. Клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, который является свидетельством того, что существенным механизмом выведение является тубулярная секреция. Зидовудин проникает через плаценту, обнаруживается в амниотической жидкости и крови плоду. Связывание с белками плазмы крови относительно низкое (34 – 38%).

Показания к применению. Комбинированное лечение ВИЧ-инфекции у детей и взрослых вместе с другими антиретровирасными препаратами.

Ретровир показан для использования в случае ВИЧ-позитивной реакции у беременных и новорожденных.

Способ использования и дозы.

Терапию Ретровиром должен начинать врач, который имеет опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Использование в лечении взрослых и подростков возрастом от 12 лет: рекомендованной дозой Ретровира в комбинации с другими антиретровирасными препаратами является 500 или 600 мг/день в 2 или 3 приема. Раньше в клинических исследованиях применялась доза более 1 000 мг в несколько приёмов. При лечении или предупреждении неврологических дисфункции, связанных с ВИЧ, эффективность препарата в дозе, меньшем 1 000 мг, неизвестно.

Дети

6 - 12 лет: рекомендованной дозой Ретровира является 360 – 480 мг/м² поверхности тела в день, распределенная на 3 или 4 приема в комбинации с другими антиретровирасными препаратами. При лечении или предупреждении ВИЧ-ассоциированных неврологических дисфункции эффективность препарата в дозе, меньшем за 720 мг/м² поверхности тела в день (180 мг/м² каждые 6 часов), не известна. Максимальная доза не должна превышать 200 мг каждые 6 часов.

3 месяца – 6 лет: препарат детям до 6 лет рекомендуется назначать в виде раствора для перорагльного использования.

Предупреждения трансмиссии вируса от матери до плода

Было установлено, что эффективными является указанные ниже режимы дозировки Ретровира.

Исследования ACTG076: рекомендована доза препарата для беременных (беременность более 14 недель) – 500 мг/день перорально (100 мг 5 раз в день) до начала родов. Во время родов Ретровир вводится внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение 1 часа с последующей внутривенною инфузией по 1 мг/кг/час до момента пересечения пуповины.

Новорожденным Ретровир назначается в дозе 2 мг/кг массы тела перорально каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и до достижения возраста 6 недель. Новорожденным, которым невозможно давать препарат per os, назначается Ретровир внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

Исследования Тайландских центров контролю заболеваемости Рекомендованной дозой Ретровира для беременных женщин после 36 недель беременности является 300 мг 2 раза в день до начала родов, потом 300 мг препарата каждые 3 часа от начала родов до рождения ребенка.

Почечная недостаточность

Для больных с тяжелой почечной недостаточностью адекватным дозой будет 300 – 400 мг в день. Следующая коррекция дозы может потребоваться на основании гематологических показателей или клинической отзыва на лечение.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не имеют существенного влияния на выведение зидовудина, но увеличивают выведение глюкуронида зидовудина. Для больных с терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендованной дозой является 100 мг каждые 6 или 8 часов.

Печеночная недостаточность

У больных на цирроз наблюдается аккумуляция зидовудина, поскольку снижается степень глюкуронизации. Может быть необходимою коррекция дозы, но, с осмотра на недостаточность данных, четких рекомендаций сделать нельзя. За отсутствии контроля за уровнем зидовудина в плазме следует фиксеровать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между дозами.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями

Для пациентов, уровень гемоглобина которых уменьшается в пределах от 7, 5 г/дл (4, 65 ммоль/л) до 9 г/дл (5, 59 ммоль/л) или количество нейтрофилов в пределах от 0,75 х 10⁹/л до 1, 0 х 10⁹/л, может быть необходимым снижение дозы или перерыв в лечении Ретровиром.

Больные пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у больных старше 65 лет не изучалась, поэтому специальных данных нет. Однако эта группа пациентов требует особенного внимания, поскольку с возрастом ухудшается функция почек и меняются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль перед и в период использования Ретровира.

Побочное действие.

Характер побочного действия у детей и взрослых подобный.

На фоне лечения Ретровиром наблюдаются указанные ниже побочные эффекты. Они также могут быть проявлениями основной болезни в совокупности с другими медицинскими препаратами, применяемые для её лечения. Поэтому взаимосвязей между этими эффектами и применением Ретровира тяжело оценить, особенно в усложненных случаях, характерных для развитой стадии ВИЧ-болезни. Оправданным будет снижение дозы или отмена Ретровира для лечения нижсеуказанных побочных эффектов. Частота возникновения побочных эффектов классифицируется по такой схеме: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), не часто (>1/1 000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1 000), очень редко

(<1/10 000).

Кровь и лимфатическая система

Часто: анемия (что может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Чаще это встречается при применении высоких доз (1 200 –

1 500 мг в сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ (особенно при плохом резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством CD₄+ клеток менее 100/мм³. В связи с этими побочными эффектами может быть необходимо уменьшить дозу или отменить терапию. Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином была снижена количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В₁₂ в сыворотке.

Не часто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Редко: истинна эритроцитарная анемия.

Очень редко: апластическая анемия.

Метаболизм и нарушения травления

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз, анорексия (см. раздел "Особенности применения").

Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле (см. раздел "Особенности применения"). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирасную комбинацию препаратов.

Психические нарушения

Редко: беспокойство, депрессия.

Нервная система

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Сердечно-сосудистая система

Редко: кардиомиопатия.

Дыхательная система

Не часто: одышка.

Редко: кашель.

Желудочно-кишечный тракт

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе, диарея.

Не часто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, смена вкусовых ощущений, диспепсия. Панкреатит.

Гепатобилиарная система

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко: печёночные нарушения, например тяжёлая гепатомегалия с стеатозом.

Кожа

Не часто: высыпание, зуд.

Редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость.

Опорно-двигательный аппарат

Часто: миалгия.

Не часто: миопатия.

Лёгкие и мочевыделительная система

Редко: частое мочевыделение.

Другие

Часто: плохое самочувствие.

Не часто: понос, генерализованная боль, астения.

Редко: гинекомастия, озноб, боль в груди, грипоподобный синдром.

По данным клинических исследований, частота возникновения тошноты и остальных частых побочных эффектов существенно уменьшается после нескольких недель терапии Ретровиром

Побочные эффекты при предупреждении материнско-эмбриональной трансмиссии:

У плацебоконтролированном исследовании Ретровир в рекомендованных дозах хорошо переносился беременными. Частота побочных эффектов была такой же, как и в группе, что получала плацебо.

По данным этого ж исследования, уровень гемоглобина у младенцев, которые лечились Ретровиром, был немного более низкий, чем у плацебо-группе, но гемотрансфузия не была необходима. Анемия проходила через 6 недель после завершения лечения Ретровиром. Другие побочные эффекты и смены лабораторных данных были подобны в плацебо-группе и группе, что лечилась Ретровиром. Отдаленные результаты влияния препарата на плод и младенца не известные.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к зидовудину или к остальным компонентам препарата.

Ретровир противопоказан пациентам с аномально низкой количеством нейтрофилов (менее 0,75 х 10⁹/л) или аномально низким уровнем гемоглобина (менее 7, 5 г/дл или 4, 65 ммоль/л).

Передозировка.

Специфических симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме тех, что перечислены в разделе "Побочное действие" (утомляемость, головная боль, рвота, единичные случаи гематологических изменений), нет. За сообщениям про употребления пациентом неизвестной количества зидовудина, уровни зидовудина в крови более чем у 16 раз превышали нормальное терапевтические уровни, но при этом не наблюдалось никаких клинических, биохимических или гематологических последствий.

В случае передозировки необходимо тщательно обследовать пациента с целью определения признаков интоксикации и назначить соответствующую поддерживающую терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют ограниченный эффект на выведение зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита.

Особенности использования.

Больные должны быть предупреждены касающиеся одновременного самостоятельного использования остальных медикаментов.

Больным необходимо поставить в известность, что лечения не способно предупредить трансмиссию ВИЧ другим лицам при сексуальном контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому нужно употреблять соответствующих мероприятий безопасности.

Ретровир не лечит ВИЧ-инфекцию, и у пациента остается риск развития болезней, связанных с подавлением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлен, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается, данных про развитие опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-болезни, риск развития лимфомы в них такой же, как и у пациентов, что не лечились Ретровиром. У пациентов с начальной стадией ВИЧ-болезни на фоне длительного лечения Ретровиром риск развития лимфомы не известен.

Беременные, которые решают вопрос про лечения Ретровиром с целью предупреждения ВИЧ-трансмиссии до ребенка, должны знать, что в некоторых случаях, невзирая на лечения, ВИЧ-трансмиссия может произойти.

Гематологические побочные реакции

У больных с развитой стадией ВИЧ-болезни на фоне лечения Ретровиром можно ожидать развитие анемии (обыкновенно не раньше 6 недель от начала лечения, но изредка встречается раньше), нейтропении (обыкновенно не раньше 4 недель от начала лечения, но иногда раньше) и лейкопении (который является вторичной по отношению к нейтропении). Это случается чаще при применении высоких доз (1 200 – 1 500 мг/день) и у пациентов с низким резервом костного мозга перед лечениям, особенно при развитых стадиях ВИЧ-болезни.

Следует тщательно контролировать гематологические параметры. При развитой стадии ВИЧ-болезни рекомендуется анализ крови делать не менее 1 разу на 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и не менее 1 разу на месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни (когда резерв костного мозга еще удовлетворительный) гематологические побочные эффекты возникают не часто. В зависимости от клинического состояния пациента анализ крови проводиться реже, например каждые 1 – 3 месяца.

При снижении уровня гемоглобина от 7, 5 г/дл (4, 65 ммоль/л) до 9 г/дл (5, 59 ммоль/л) или количества нейтрофилов от 0,75 х 10⁹/л до 1, 0 х 10⁹/л может быть необходимым снижение дозы до появления признаков возобновление костного мозга- другой способ ускорить выздоровления – короткая (2 – 4 недели) перерыв в лечении Ретровиром. Возобновление костного мозга проистекает обыкновенно в течение 2 недель, после чего можно снова начать терапию Ретровиром в сниженных дозах. В случае значительной анемии снижение дозы Ретровира не исключает необходимости гемотрансфузий.

Лактоацидоз/тяжёлая гепатомегалия с стеатозом

Случаи развития лактоацидоза и тяжёлой гепатомегалии с стеатозом, включая летальные случаи, наблюдались при лечении ВИЧ-инфекции аналогами антиретровирасных нуклеозидов самостоятельно или в комбинации, включая зидовудин. Большинство этих случаев наблюдалась у женщин.

Клиническими признаками развития лактоацидоза могут быть генерализованная слабость, анорексия и внезапное ненамериваеме снижение массы тела, гастроэнтерологические симптомы и симптомы со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ).

Препарат должен с осторожностью назначаться каждом пациенту, но особенно больным с факторами риска развития заболеваний печени. При появлении клинических или лабораторных признаков развития лактоацидоза или гепатотоксичности лечения Ретровиром следует прекратить (даже из-за отсутствия повышение уровня трансаминаз).

Перераспределение жировых отложений: перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирения центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальных участках а также снижение на конечностях и лице, увеличение молочных желёз, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирасную терапию.

У то время как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов возможно возникновение одного или более специфических побочных симптомов, которые в целом могут быть отнесены до явлений липодистрофии, существуют сведения, что риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы разное.

Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, длительность антиретровирасной терапии, что играют важную роль и могут иметь синергический эффект.

Долговременные последствия вышеуказанных побочных действий на сегодня не известные.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определить уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушение в распределении липидов следует проводить в клинике.

Беременность

Было установлено, что зидовудин проникает через плаценту для человека. Согласно с ограниченными данными про использования Ретровира в период беременности, применять Ретровир до 14 месяцев беременности следует только тогда, когда потенциальная польза для матери будет более высокой за возможный риск для плода.

Существуют сообщения про умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного лактата, что может быть следствием митохондриальной дисфункции у новорожденных и младенцев, на которых имели влияние ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов в период нахождения в животе матери или в период родов. Клиническое значение этого не известна. Является также единичные сообщения про задержку развития, приступы и другие неврологические заболевания. Однако причинных взаимосвязей между этими случаями и влиянием ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов в период нахождения в животе матери или в период родов, не установлена. Эти сведения не воздействуют на существующие рекомендации касающиеся использования антиретровирасных препаратов у беременных с целью предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Трансмиссия от матери до плода

В исследовании ACTG076 использования Ретровира у беременных с сроком беременности более 14 недель и дальнейшее лечение новорожденных привело до значительного снижения уровня трансмиссии ВИЧ от матери до плода (23% в плацебо-группе сравнительно с 8% в группе, которая лечилась Ретровиром). Пероральная терапия Ретровиром починалась между 14-м и 34-м неделей беременности и долговременная до начала родов. Во время родов Ретровир применялся внутривенно. Новонарджени получали Ретровир по достижении возраста 6 недель. Новорожденным, которые не могли перорально принимать Ретровир, он назначался внутривенно.

По данным Тайландского исследования CDC, использования только перорального Ретровира с 36 недель беременности до начала родов уменьшало уровень трансмиссии ВИЧ от матери до плода с 19% в плацебо-группе до 9% в группе, что получала Ретровир. В этом исследовании нихто с матерей не годував ребенка грудью.

Отдаленныех данных про влияние Ретровира на плод и младенца нет. Базируясь на данных исследований канцерогенности и мутагенности на животных, риск канцерогенеза для человека не может быть исключено. Важность этих данных относительно инфицированных и неинфицированных младенцев, которые лечатся Ретровиром, не известна. Однако беременны, которые решают лечиться Ретровиром, должны знать про это.

Лактация

Эксперты охраны здоровья рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности удерживаться от кормления своих детей грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ. После использования однократной дозы зидовудина 200 мг ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация препарата в грудном молоке и сыворотке крови была приблизительно одинаковой. Учитывая, что зидовудин и вирус попадают в грудное молоко, женщинам, которые принимают Ретровир, не рекомендуется кормить детей грудью.

Фертильность

Данных про влияние Ретровира на женскую фертильность нет. Установлено, что Ретровир не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

С данных фармакологии действующего вещества не витикае возможность какого угодно вредного влияния на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Но, невзирая на это, следует всегда иметь ввиду общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопрос про возможность выполнение этих видов деятельности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Зидовудин выводится в основном путём конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, что также элиминируются путём печеночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, потенциально могут задерживать метаболизм зидовудина. Взаимодействия, описаны ниже, не является исчерпывающими, но представляют классы медицинских препаратов, при назначении которых следует быть осторожными.

Ламивудин: умеренное увеличение С_max (28%) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, однако общая концентрация (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: сообщалось про низкий уровень фенитоина в крови некоторых больных, которые получали Ретровир, хотя в одного больного был обнаружен высокий уровень. Эти сведения свидетельствуют, что при одновременном применении обоих препаратов следует тщательно контролировать уровень фенитоина.

Пробенецид: за ограниченными данными, пробенецид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой "концентрация / время" для зидовудина путём снижение глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (возможно и самого зидовудина) уменьшается в присутствии пробенецида.

Рибавирин: аналог нуклеозида рибавирин является антагонистом in vitrо антивирусной активности зидовудина, поэтому следует избегать их одновременного назначения.

Рифампицин: за ограниченными данными, совместное использование зидовудина и рифампицина уменьшает AUC зидовудина на 48% ± 34%, однако клиническое значение этого явления не известна.

Ставудин: зидовудин может угнетать внутриклеточное фосфорилование ставудина при одновременном применении обоих медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется объединять с зидовудином.

Другие взаимодействий: другие активные вещества, среди которых – ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин (список не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путём конкурентного торможения глюкуронизации или прямого торможения печеночного микросомального метаболизма. Поэтому нужно иметь ввиду возможность взаимодействий при назначении этих медицинских препаратов, особенно для хронического лечения, в комбинации с Ретровиром.

Совместное использование, преимущественно в острых случаях, с потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными препаратами (например системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочного действия Ретровира. Когда совместное использование этих медицинских препаратов является необходимым, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические параметры, в случае необходимости снижать дозу одного или несколько препаратов.

Поскольку некоторые больные, которые получают Ретровир, могут страдать от оппортунистических инфекций, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограничение сведения клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличение частоты развития побочных реакций на Ретровир.

Условия и сроки хранения.

Хранить при температуре не выше 30°С в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте. Срок годности – 5 лет.

Внимание, только СЕГОДНЯ!