Зидовудин капсулы
Зидовудин капсулы (Zidovudine capsule)
Общая характеристика:
международное и химическое название: zidovudine;
3’-азидо-3’-деокситимидин;
Основные физико-химические характеристики:
твердые желатиновые капсулы с крышечкой и корпусом белого цвета, что содержат порошок или гранулы белого или белого с жёлтоватым оттенком, или жёлтоватого цвета;
Состав. 1 капсула включает 100 мг или 250 мг зидовудина в перерасчете на 100 % безводное вещество;
другие составляющие: крахмал картофельный, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, аэросил, магния стеарат.
Форма выпуска лекарства. Капсулы.
Фармакотерапевтическая группа. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Код АТС J05АF01.
Действие лекарства. Фармакодинамика. Зидовудин – противовирусный препарат, конкурентный блокатор обратной транскриптазы. Селективно ингибирует репликацию вирусной ДНК.
Потрапляючи в клетку (как в инфицированную, так и в интактную) с участием, соответственно, клеточных тимидинкиназы, тимидилаткиназы и неспецифической киназы, фосфорилируется с образованием моно-, ди- и трифосфатних соединений. Зидовудин-трифосфат является субстратом для обратной транскриптазы вируса- опосредует образования вирусной ДНК на матрице зидовудинасной ДНК. Обладает структурную схожесть с тимидином-трифосфатом, конкурирует с ним за связь с ферментом, встраивается в провирус и блокирует дальнейшее наращивание цепочки вирусной ДНК. Увеличивает количество Т4 клеток, повышает сопротивляемость организма инфекции.
Способность Зидовудина ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в 100 - 300 раз выше, чем способность угнетать ДНК-полимеразу человека.
Исследования in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз более эффективная для торможения ВИЧ-индуцированных цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетания двух препаратов.
Фармакокинетика. Зидовудин хорошо абсорбируется из пищеварительного тракта, его биодоступность составляет 60 - 70 %. Максимальная концентрация в плазме крови при пероральном применении в дозе 5 мг/кг каждые четыре часа составляет 1,9 мкг/л.
Время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови – 0,5 - 1,5 часа. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер- концентрация в спинномозговой жидкости в среднем составляет приблизительно 24 % концентрации в плазме. Проникает через плаценту, обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода. С белками связывается 30 - 38 % препарата. В печени проистекает конъюгация с глюкуроновой кислотой- основной метаболит – 5-глюкуронилазидотимидин, экскретируется почками и не проявляет противовирусное активность. Выводится Зидовудин почками, в неизменном виде – 30 %, в виде глюкуронидов – 50 - 80 %.
Период полувыведения Зидовудина с сыворотки крови у взрослых при нормальной функции почек приблизительно 1 час- при нарушении функции почек (клиренс креатинина <30 мл/минут) – 1,4-2,9 часа. У детей возрастом от двух недель до 13 лет период полувыведения составляет приблизительно 1 - 1,8 часа, возрастом до 14 лет – приблизительно 3 часа, у новорожденных (матери которых получали препарат) – приблизительно 13 часов.
Зидовудин не кумулирует. У больных циррозом и пациентов с печеночной недостаточностью возможна кумуляция вследствие снижение интенсивности связывание с глюкуроновой кислотой- при почечной недостаточности возможно накопления метаболитов (коньюгатов с глюкуроновой кислотой), что повышает риск проявлений токсического действия.
Показания к применению. Ранние (с числом клеток Т4 менее 500/мм3) и позднии стадии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей (в виде монотерапии и в комбинации с другими антиретровирусными препаратами)- профилактика трансплацентарного ВИЧ-заражения плода.
Для профилактики ВИЧ-заражения у лиц, которые испытывают риска заражения при профессиональном контакте с вирусом (уколи, порезы при работе с ВИЧ-инфицированным материалом).
Способ использования и дозы. Терапию Зидовудином должен начинать специалист, который имеет опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Использование у взрослых и подростков старше 12 лет: рекомендованной дозой Зидовудина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами является 500 или 600 мг в сутки в 2 или 3 приема.
Дети от 3 до 12 лет: рекомендованной дозой является 360 - 480 мг/м2 в сутки, в 3 или 4 приема, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. При лечении или предупреждении ВИЧ-ассоциированных неврологических дисфункции эффективность препарата в дозе, меньшем 720 мг/м2 в сутки (180 мг/м2 каждые 6 часов), неизвестно. Максимальная доза не должна превышать 200 мг каждые 6 часов.
Предупреждения передачи ВИЧ-инфекции от матери до плоду: было установлен, что эффективными является такие режимы дозировки Зидовудина: для беременных женщин (беременность более 14 недель) рекомендована доза препарата 500 мг в сутки перорально (100 мг 5 раз в сутки) до начала родов (в период родов следует назначать препарат в лекарственной форме для внутривенного введения);
для беременных женщин после 36 недель беременности рекомендованной дозой является 300 мг 2 раза в сутки до начала родов, потом 300 мг препарата каждые 3 часа от начала родов до рождения ребенка.
Пациенты с почечной недостаточностью: у больных с тяжелой почечной недостаточностью адекватным дозой будет 300 - 400 мг в сутки. Следующая коррекция дозы может потребоваться на основании гематологических показателей или клинической отзыва на лечение.
Гемодиализ и перитонеальный диализ не имеют существенного влияния на выведение Зидовудина, но увеличивают выведение глюкуронида Зидовудина. Для больных с терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на гемодиализе или перитонеальному диализе, рекомендована доза 100 мг каждые 6 или 8 часов.
Пациенты пожилого возраста: фармакокинетика Зидовудина у больных возрастом старше 65 лет не изучалась, поэтому специальных рекомендаций нет. Однако эта группа пациентов требует особенного внимания, поскольку с возрастом ухудшается функция почек и меняются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль перед и в период использования Зидовудина.
С профилактической целью Зидовудин назначают в случае случайного контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например, при поранении иголкой), немедленно, в течение 1 - 2 часов в комбинации с ламивудином. В случаях повышенного риска заражения в схему необходимо включить ингибитор протеаз.
Рекомендуется продолжать антиретровирусну профилактику в течение четырех недель. Несмотря на быстрое назначение антиретровирусных препаратов, сероконверсия все ж возможна.
Побочное действие. Характер побочного действия Зидовудина у детей и взрослых подобный.
Побочные эффекты, которые наблюдаются при лечении препаратом, могут быть как проявлением монотерапии, так и совокупного действия остальных лекарственных препаратов, что применяются вместе с Зидовудином. Поэтому взаимосвязей между этими эффектами и применением Зидовудина тяжело оценить, особенно в усложненных случаях, характерных для развитой стадии ВИЧ-болезни. Оправданным будет снижение дозы или приостановки приема Зидовудина для устранения таких побочных эффектов:
Сердечно-сосудистые: кардиомиопатия.
Гастроэнтерологические: тошнота, рвота, пигментация слизистой оболочки рта, боль в животе, диспепсия, анорексия, диарея, метеоризм.
Гематологические: анемия (что может потребовать гемотрансфузии), нейтропения и лейкопения.
Это случается чаще при применении высоких доз (1200 - 1500 мг на сутки) и у пациентов с развитой стадией ВИЧ-инфекции (особенно при низкому резерве костного мозга до начала лечения), в том числе у пациентов с количеством CD4+ клеток, меньшей за 100/мм3. В этом случае могут быть необходимыми снижение дозы или приостановка терапии Зидовудином. Нейтропения встречается чаще у пациентов, у которых на начало терапии Зидовудином был сниженный уровень нейтрофилов, гемоглобина и витамина В12 в плазме. Тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазиею костного мозга.
Печенка/поджелудочная железа: печёночные дисфункции, такие, как тяжёлая гепатомегалия с стеатозом, повышение уровня печеночных ферментов и билирубина, панкреатит.
Метаболические и эндокринные: лактоацидоз без гипоксемии.
Скелетно-мышечные: миалгии, миопатии.
Неврологические/психические: головная боль, головокружение, бессонница, парестезия, сонливость, конвульсии, тревога, депрессия.
Респираторные: одышка, кашель.
Кожа: пигментация ногтей и кожи, высыпание, крапивница, зуд, потливость.
Другие: частое мочевыделение, смены вкуса, лихорадка, недомогание, генерализованный боль, озноб, боль в грудях, грипоподобный синдром, гинекомастия, астения.
Частота тошноты и остальных побочных эффектов, что часто возникают, с часом уменьшается после первых недель лечения Зидовудином.
Побочные эффекты при предупреждении материнско-эмбриональной передачи: Зидовудин в рекомендованных дозах хорошо переноситься беременными женщинами.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к Зидовудина или к отдельным компонентам препарата.
Зидовудин противопоказан пациентам с аномально низкой количеством нейтрофилов (менее 0,75 х109/л) или аномально низким уровнем гемоглобина (менее 75 г/л).
Передозировка. Симптомы передозировки: усиление проявлений побочного действия.
Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия.
Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют ограниченный эффект на выведение Зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита.
Особенности использования. Беременным сроком до 14 месяцев Зидовудин можно применять только тогда, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Базуючись на данных экспериментальных исследований канцерогенности и мутагенности препарата, риск канцерогенезу для человека не может быть исключено.
После назначение однократной дозы Зидовудина 200 мг ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация препарата в грудном молоке и сыворотке крови была приблизительно одинаковой. Учитывая, что препарат и вирус проникают в грудное молоко, матерям, которые принимают Зидовудин, не рекомендуется кормить грудью для предотвращения заражения новорожденного через молоко.
Данных про влияние Зидовудина на женскую фертильность нет. Установлено, что Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.
Осторожно назначают препарат пациентам, которые занимаются потенциально небезопасными видами деятельности, которые требуют повышенного внимания, скорости двигательных и психических реакций.
Лечение не способно предупредить передачу ВИЧ другим лицам при сексуальном контакте или контакте с зараженной кровью, поэтому нужно применять соответствующие меры безопасности.
Зидовудин не излечивает ВИЧ-инфекцию и у пациента остается риск развития болезней, связанных с подавлением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлен, что риск развития оппортунистическиех инфекций уменьшается, данных про развитие опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с розвинутою стадией ВИЧ-болезни, риск развития лимфомы в них такой же, как и у пациентов, что не лечились Зидовудином. Нет данных касающихся риска развития лимфомы у пациентов с начальной стадией ВИЧ-болезни, что длительно лечились препаратом.
Беременные женщины, которые решают вопрос про лечения Зидовудином с целью предупреждения передачи ВИЧ до ребенка, должны знать, что в некоторых случаях, невзирая на лечения, передача ВИЧ может произойти.
Следует тщательно контролировать гематологические показатели. При развитой стадии ВИЧ-болезни рекомендуется анализ крови делать не менее 1 разу на 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и не менее 1 разу на месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни (когда резерв костного мозга еще удовлетворительный) гематологические побочные эффекты возникают не часто. В зависимости от клинического состояния пациента анализ крови проводиться реже, например, каждые 1 - 3 месяца.
При снижении уровня гемоглобина в пределах от 75 г/л до 90 г/л или количества нейтрофилов в пределах от 0,75х109/л до 1,0х109/л может быть необходимым снижение дозы до появления признаков возобновление костного мозга- другой способ ускорить возобновление – короткая (2 - 4 недели) перерыв в лечении препаратом. Возобновление костного мозга проистекает, обыкновенно, в пределах 2 недель, после чего можно снова начать терапию Зидовудином в сниженных дозах. В случае значительной анемии снижение дозы Зидовудина не исключает необходимости гемотрансфузии.
Случаи развития лактоацидоза и тяжёлой гепатомегалии с стеатозом, включая летальные случаи, наблюдались при лечении ВИЧ-инфекции аналогами антиретровирусных нуклеозидов самостоятельно или в комбинации, включая Зидовудин. Большинство этих случаев наблюдалась у женщин.
У больных с заболеваниями печени, что протекают с функциональною недостаточностью, лечения необходимо проводить с коррекцией дозы Зидовудина через снижение ступени глюкуронизования препарата.
В случаях, когда невозможно контролировать уровень Зидовудина в плазме крови, необходимо следить за вероятными побочными реакциями и только они появляются – корректировать дозу.
Осторожно назначают препарат каждом пациенту, но особенно – больным с факторами риска развития заболеваний печени. При появлении клинических или лабораторных признаков развития лактоацидоза (чрезмерного уровня молочной кислоты в крови) или гепатотоксичности лечения Зидовудином следует прекратить.
Поскольку некоторые больные, которые получали Зидовудин, могут страдать от оппортунистическиех инфекций, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Зидовудин выводится в основном путём конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, что также элиминируются путём печеночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, потенциально могут задерживать метаболизм Зидовудина. Некоторые активные вещества, среди которых ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин (перелик не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм Зидовудина путём конкурентного торможения глюкуронизации или прямого торможение печеночного микросомального метаболизма. Поэтому нужно иметь ввиду возможность взаимодействий при назначении этих препаратов, особенно для длительного лечения в комбинации с Зидовудином.
Взаимодействия, описаны ниже, не является исчерпывающими, но представляют классы лекарственных препаратов, при назначении которых следует придерживаться осторожности.
Ламивудин: умеренное увеличение Сmax (28 %) Зидовудина наблюдается при одновременном применении, однако общая концентрация (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Фенитоин: сообщалось про низкий уровень фенитоина в крови некоторых больных, которые получали Зидовудин. При одновременном применении обоих препаратов следует тщательно контролировать уровень фенитоина.
Пробенецид: за ограниченными данными пробенецид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой концентрация/час для Зидовудина путём снижение глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (возможно и самого Зидовудина) уменьшается в присутствии пробенецида.
Рибавирин: in vitro рибавирин является антагонистом антивирусной активности Зидовудина, поэтому следует избегать их одновременного назначения.
Видео: International charity website HCVHIVAntivir.com HCV HBV HIV HPV HHV, Co-infections, forum, hepatitis
Рифампицин: за ограниченными данными совместное использование Зидовудина и рифампицина уменьшает AUC Зидовудина на 34 - 48 %, однако клиническое значение этого явления неизвестна.
Ставудин: Зидовудин может угнетать внутриклеточное фосфорилования ставудину при одновременном назначении обоих лекарственных препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется объединять с Зидовудином.
Спильне использования, особенно в острых случаях, с потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными препаратами (например, системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочного действия Зидовудина. Если совместное использование этих лекарственных препаратов является необходимым, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели, в случае необходимости снижать дозу одного или несколько препаратов.
Условия и сроки хранения. Хранят в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте, при температуре от 15 °С до 25 °С.
Срок годности – 2 года.
