Азидотимидин
Азидотимидин (Azidothymidin)
Общая характеристика:
международное и химическое название: Zidovudine;
Видео: СПИД и ВИЧ-инфекция
Основные физико-химические характеристики: твердые желатиновые капсулы, рознымни с дном белого цвета и жёлтой крышечкой, наполненные порошком белого или с жёлтоватым оттенком цвета, без запаха;
Состав 1 капсула включает зидовудина 0,1 г;
другие составляющие: сахар молочный, крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат или кальция стеарат.
Форма выпуска лекарственного средства. Капсулы.
Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Зидовудин. Код АТС: J05А F01.
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика. Противовирусный препарат с высокой активностью против ретровирусов, в том числе и вируса иммунодефицита человека. Препарат выборочно ингибирует репликацию вирусной ДНК за счет конкурентной блокады обратной транскриптазы. Попадая в клетку (как в инфицированную, так и в интактную) зидовудин с участием, соответственно, клеточных тимидинкиназы, тимидилаткиназы и неспецифической киназы фосфорилируется с образованием моно-, ди- и трифосфатных соединений. Зидовудин-трифосфат действует одновременно как ингибитор и, в той же час, как субстрат для действия реверсивной транскриптазы вируса. Зидовудин-трифосфат, который имеет структурную подобность с тимидином-трифосфатом, конкурирует с ним за связей с ферментом, встраивается в провирус и, тем самым, блокирует дальнейшее наращивание цепочки вирусной ДНК и, таким образом, делает невозможным синтез вирусной ДНК. Приём зидовудина способствует увеличению количества Т4 клеток (показателей иммунного статуса) за счет чего увеличивается способность организма делать противодействие инфекции.
Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры зидовудина у детей старших 3-х месяцев и у взрослых много в чему схожи. Абсорбция высокая. Биодоступность, как у взрослых, так и у детей - 60-70%. Зидовудин проникает через гематоэнцефалический барьер, концентрация его в спинномозговой жидкости составляет 50% от уровня в плазме. Связь с белками плазмы - 34-38%. Максимальный уровень препарата в плазме крови отмечается через 0.5 час после приема внутрь. При назначении 200 мг зидовудина каждые 4 час равновесная максимальная концентрация (Cmax) составляет 1.5 мкг/мл плазмы, а минимальная концентрация (Cmin) - 0.1 мкг/мл плазмы крови. Период полувыведения - 1-2 часа - практически не зависит от величины принятой дозы. Почечный клиренс зидовудина (27.1 мл/минут/кг) превышает клиренс креатинина, что свидетельствует про наличие выраженной канальцевой секреции. У детей период полувыведения составляет 1.5 час, клиренс - 30.9 мл/минут/кг. Препарат метаболизируется в печени - основной метаболит – 5-глюкуронилазидотимидин имеет период полувыведения около 1 час, экскретируеттся почками и не имеет противовирусной активности. Экскреция почками около 30% в неизменном виде, 50-80% в виде глюкуронидов. При длительном приёме внутрь не наблюдается кумуляция препарата. У больных с почечной недостаточностью не отмечается заметное повышение содержимого зидовудина в плазме крови. В случае почечной недостаточности возможно накопление метаболитов (конъюгантов с глюкуроновой кислотой), что повышает риск проявлений токсичного действия. У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью возможна кумуляция зидовудина вследствие снижения интенсивности связывания препарата с глюкуроновой кислотой.
Показания к применению. Азидотимидин, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, применяется для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей.
Способ использования и дозы. Начальная доза для больных с массой тела около 70-80 кг составляет по 200 мг 6 раз в день (1200 мг /сутки). Оптимальная доза подбирается индивидуально и может составлять от 500 до 1500 мг /сутки. Если уровень гемоглобина у больных снижается на 25% от начального уровня или число нейтрофилов в периферической крови на 50% от начального уровня, суточную дозу Азидотимидина необходимо уменьшить в 2 раза или даже кратковременно прекратить прием препарата. При нормализации показателей доза может быть снова увеличена до начальных суточных значений. Лечение Азидотимидином необходимо прекратить, если содержимое гемоглобина меньший 7.5 г/дл, или число нейтрофилов - ниже 750/мкл. Средняя доза Азидотимидина для детей определяется из расчета 150-180 мг /кв.м тела каждые 6 час (4 раза в день). Пересчета дозы проводят за специальными таблицами (рост и масса тела) не реже чем один раз на 2 месяца. При развитии анемии или нейтропении дозу снижают на 30% (до 120 мг /кв.м каждые 6 час). Прекратить лечения у детей нужно: при снижении уровня гемоглобина ниже 8 г/дл- снижении количества нейтрофилов до 500/мкл в двух последовательных анализах с интервалом в 24 час.- уменьшении количества тромбоцитов до 25 000/мкл или при прогрессирующей почечной недостаточности. После стабилизации гематологических параметров можно возобновить лечения Азидотимидином в меньших дозах. Если после обновления терапии не отмечается не желательна динамика гематологических параметров на фоне пониженной дозы, то её можно увеличить до рекомендованной.
Побочное действие. Анемия (что требует отмены/снижение дозы Азидотимидина, иногда возникает необходимость в гемотрансфузиях), нейтропения и лейкопения. Эти побочные эффекты возникают, как правило, вследствие использования высоких доз (1500 мг /сутки), а также у больных на более поздних стадиях СПИДа (особенно в случае начального снижения гемопоетичной функции костного мозга) и больных со снижением содержимого Т-хелперов (Т 4) ниже 100 000 в 1 мл. Другие побочные эффекты: диспепсические нарушения (тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, диарея, метеоризм), повышение в крови активности «печеночных» трансаминаз, гиперкреатининемия, повышение активности сывороточной амилазы, понос, развитие вторичной инфекции, головная боль, высыпание, боль в мышцах, парестезии, бессонница, ощущение дискомфорта, астения, сонливость, снижения вкуса, кардиалгия, депрессия, учащение мочеиспускания, озноб, кашель.
Противопоказания. Гиперчувствительность, лейкопения (с числом нейтрофилов менее 750/мкл), анемия (содержимое гемоглобина менее 7.5 г/дл), тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов до 25000/мкл), почечная и /или печеночная недостаточность (цирроз, хронический гепатит). Относительными противопоказаниями до назначения препарата является рвота, выраженная тошнота. Детский возраст до 3 лет.
Особенности использования. Необходимо систематично проводить исследования периферической крови (у первые 3 месяца лечения - каждые 2 недели- потом не реже 1 раза на месяц). С особенной осторожностью следует назначать препарат больным с почечной и печеночной недостаточностью, а также пожилым больным- в этих случаях рекомендуется коррекция режима дозировки в зависимости от динамики концентрации препарата в крови. Следует придерживаться осторожности при одновременном назначении Азидотимидина и препаратов, способных изменять метаболизм в печени. Назначение препарата беременным возможно только в этом случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости использования в период лактации следует прекратить грудное кормление.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Совместное использование парацетамола с Азидотимидином увеличивает частоту возникновения нейтропении, очевидно, вследствие торможения метаболизма Азидотимидина. Другие препараты (ацетилсалициловая кислота, морфин, кодеин, индометацин, оксазепам, циметидин, клофибрат) также изменяют метаболизм Азидотимидина путём ингибирования активности глюкуронидазы или прямого ингибирования микросомального метаболизма в печени. Одновременное лечение препаратами, которые имеют нефротоксическое действие или подавляют функцию костного мозга (пентамидин, амфотерицин, ганцикловир, винкристин, винбластин и др.) увеличивает риск токсического действия Азидотимидина. В случае необходимости проведения антимикробной терапии можно применять ко-тримоксазол- антивирусной протигерпетической терапии - ацикловир. Ингибитор канальцевой секреции пробенецид пролонгирует период полувыведения Азидотимидина.
Условия и сроки хранения. Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре, что не превышает 25°С.
Срок годности – 2 года.
