Дивир
Дивир (Divir)
международное и химическое название: диданозин, 2`, 3`-дидеоксинозин;
основные физико-химические свойства: белые, круглые, плоские таблетки с скошенными краями, с надписью "50", или "100", или "200" на одной стороне и гладкие с другой стороны;
Состав 1 таблетка содержит 50, 100 или 200 мг диданозина;
другие составляющие: кальция карбонат, магния гидроксид, крахмал, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликоллят, манитол, ароматизатор ананасовый, аспартам, тальк, магния стеарат.
Форма выпуска лекарственного средства. Таблетки для жевания.
Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Код АТС J05A F02.
Действие лекарства. Фармакодинамика. Противовирусный препарат, синтетический аналог деоксиаденозина (пуринового нуклеозида). Активный относительно ВИЧ. После проникновения диданозина в клетку метаболизируется клеточными ферментами к активному метаболиту - дидеокииаденозина трифосфата, что подавляет обратную транскриптазу ВИЧ. При лечении диданозином увеличивается количество лимфоцитов CD4, что считается подтверждениям противовирусного действия. Одновременно нормализуются показатели периферической крови и содержимое вирусного белка (антигена P24) в крови.
Фармакокинетика. Экспериментально установлено, что диданозин выводится теми же путями, что и эндогенные пурины. In vitro менее 5% диданозина связывается с белками плазмы крови. Быстро разрушается в кислой среде желудка, поэтому в состав всех лекарственных форм входят компоненты, что повышают рН среды. Следует принимать диданозин натощак, поскольку прием еды почти на 50% снижает максимальную концентрацию его в плазме крови и уменьшает величину AUC. Объем равновесного распределения - около 54 л. Средняя концентрация диданозина в СМР через 1 час после введения составляет 21% концентрации в плазме крови. После приема внутрь период полувыведения диданозина составляет приблизительно 1, 6 часа, активного метаболита (ддАТФ) – 8-24 часа. Почечный клиренс составляет 50% общего клиренса (800 мл/минут). После приема внутрь до 20% дозы диданозина выводится с мочой. Не кумулирует в организме.
При использовании детьми абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 36% после приема первой дозы и 47% - при достижении равновесного состояния. Биодоступность у детей колеблется от 2 до 89%. Биодоступность таблеток для жевания на 20-25% выше, чем у остальных форм препарата. Концентрация в СМР составляет 46% его концентрации в плазме крови при приёме внутрь в дозе 120–180 мг/м2. Препарат определяется в плазме крови почти 3, 5 часа после введения. После приема внутрь период полувыведения диданозина у детей составляет около 0, 8 часа. Почечный клиренс - до 59% общего клиренса (315 мл/минут на 1 м2). После перорального приема около 17% дозы диданозина выводится с мочой.
Показания к применению. Симптоматическое лечение ВИЧ-инфицированных (взрослых и детей старше 6 мес.) при
- непереносимости зидовудина;
- иммунологическом или клиническому ухудшении на фоне лечения зидовудином.
Способ использования и дозы. Интервал между приёмами Дивира должен составлять 12 часов. Препарат следует принимать натощак, как минимум за 30 минут до или за 2 часа после еды. Необходимо принимать 2 таблетки определенной дозы для возникновения адекватного буферування, чтобы избежать разрушения диданозина. Для предотвращения побочным эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта рекомендуется применять не более 4 таблеток на прием. Для достижения терапевтического эффекта таблетки должны быть тщательно разжеваны, подроблены или диспергированные в воде перед применением. Таблетки не должны приниматься целыми. Для диспергирования 2 таблетки необходимо растворить в 2 ложках (30 мл) воды. Воду необходимо перемешивать до тех пор, пока не образуется однородная дисперсия. Отриману дисперсию необходимо принять немедленно.
Рекомендованные дозы для взрослых в зависимости от массы тела приведены в таблице 1.
Таблица 1. Дозировка для взрослых
| Масса тела | Дозировка |
| 75 кг | 300 мг 2 раза в сутки |
| 61 кг – 74 кг | 200 мг 2 раза в сутки Видео: Дагестан. Лакский район. Обсуждение Послание Главы РД Народному Собранию. 25.02.15г. |
| 60 кг | 125 мг 2 раза в сутки |
Для взрослых пациентов с почечной недостаточностью доза диданозина должна корректироваться для компенсирования сниженного ступени выведение. Рекомендованные дозы и интервалы дозировки диданозина для взрослых пациентов с почечной недостаточностью приведены в таблице 2.
Видео: Star Conflict: How NOT to use the microwarp [HD]
Таблица 2. Рекомендованная доза (мг) диданозина в зависимости от массы тела
| Клиренс креатинина, мл/минут | 61 кг | 60 кг | Интервал, часа |
| > 60 | 200 | 125 | 12 |
| 30 - 59 | 100 | 75 | 12 |
| 10 - 29 | 150 | 100 | 24 |
| < 10 Видео: Little Britain - Bubbles Devere | 100 | 75 | 24 |
Пациентам, которые находятся на непрерывном амбулаторному перитонеальном диализе или гемодиализе, рекомендуется, чтобы ¼- общей суточной дозы диданозина принималась один раз в сутки (см. Табл.2, рекомендована доза для пациентов с CLCR<10мл/минут). Нет необходимости в дополнительной дозе диданозина после гемодиализа.
Доза для детей в начале лечения зависит от поверхности тела ребенка и составляет в среднем 120 мг/м2 дважды в день. Детям до 1 года назначают по 100 мг в сутки, детям от 1 года – по 200 мг в сутки.
Побочное действие. Доверной связи между развитием побочных эффектов и приёмом диданозина не установлен, поскольку большая часть с них не отличается от клинических проявлений заболевания.
В ходе контролированных клинических исследований сообщается про такие клинически значимые побочные эффекты, что могли быть связанными с лечением Дивиром в рекомендованных дозах: панкреатит (7%), повышение сывороточной амилазы (18%) и липазы.
Панкреатит чаще возникал у больных, которые принимали препарат в завышенных дозах в сравнении с рекомендованными (9-13%)- у больных с генерализованной формой ВИЧ-инфекции или тех, что перенесли панкреатит раньше.
Из применением Дивира был связан развитие периферической нейропатии (9%). Также сообщается про отклонения в результатах функциональных проб печени (13%). В единичных случаях наблюдалась тяжёлая печеночная недостаточность. Из остальных побочных действий, что могли б быть связанные с Дивиром, отмечались понос, тошнота, рвота, аллергические реакции, сахарный диабет, сухость во рту, астенические явления, головная боль и повышение уровня мочевой кислоты. Очень редко сообщается про смены в сетчатке и глазном нерве. Случаи развития лейкопении, тромбоцитопении и анемии наблюдались значительно реже, чем при применении зидовудина, а связей с лечением диданозином не был чётко установлена.
При применении нуклеозидных аналогов сообщается про случаи лактацидоза, что обыкновенно сопровождался тяжелой гепатомегалиею и жировым перерождением печени.
Дети. Как правило, сведения касающиеся безопасности использования Дивира при лечении детей были такими же, как и у взрослых. При применении комбинации диданозина с зидовудином отмечалась более высокая гематологическая токсичность, чем при монотерапии диданозином. В небольшого количества детей наблюдались смены в сетчатке и в глазном нерве (как правило, они получали препарат в более высоких дозах, чем рекомендованные). Детям, которые получают диданозин, следует проводить обследование сетчатки после расширение зрачка через каждые 6 месяцев или с появлением каких-либо изменений со стороны зрения.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к диданозину, алкоголизм, панкреатит, в том числе в анамнезе, подагра, тяжелые формы сердечной недостаточности, нарушение функции печени, фенилкетонурия, гипернатриямия, период кормления грудью, дети до 6 месяцев.
Передозировка. Специфического антидота нет. В клинических исследованиях основными симптомами при десятикратному передозировке диданозина были гиперурикемия и /или нарушение функции печени, панкреатит, полинейропатия. Эффективность перитонеального диализа и гемодиализа при передозировке диданозина не установлена.
Особенности использования. При значительном повышении содержимого амилазы в крови следует прекратить лечение и провести обследование больного для исключения панкреатита. Лечение можно возобновить только после полной нормализации параметров при исключении панкреатита. Лечение после перерыва начинают с назначения диданозина в невысоких дозах, которые постепенно увеличивают. Риск развития панкреатита повышается при наличии панкреатита в анамнезе, поэтому необходимость назначения диданозина таким больным следует тщательно взвесить и в случае потребности такой терапии осуществлять тщательный контроль за состоянием больного.
Пациентам, у которых возникли симптомы нейропатии, лечения диданозином необходимо прекратить.
При почечной и печеночной недостаточности может возникнуть необходимость в снижении дозы диданозина. При повышении активности трансаминаз лечения диданозином следует прекратить.
Использование диданозина в период беременности допустимо только за абсолютными показаниями, когда потенциальная польза от лечения для будущей матери превышает возможный риск для плода. Поскольку нет данных про проникновение диданозина в грудное молоко, кормление грудью в период лечения диданозином рекомендуется прекратить.
Коррекция дозы. При появлении клинических признаков панкреатита необходимо немедленно прекратить применение препарата и тщательно обследовать пациента на возможность наличии панкреатита. В случае подтверждения диагноза использования препарата следует отменить. Пациенты с симптомами нейропатии могут попробовать принимать диданозин в сниженных дозах, если после приостановки приема препарата симптомы нейропатии исчезают.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Специальные исследования с лекарственного взаимодействий проводились в отношении до комбинаций с зидовудином, ставудином, ранитидином, лоперамидом, метоклопрамидом, фоскарнетом, триметопримом, сульфаметоксазолом, дапзоном и рифабутином- признаки взаимодействий не выявлены.
При приёме диданозина за 2 часа до ганцикловира или одновременно с ним наблюдалось увеличение AUC в стационарному состоянии для диданозина в среднем до 111%. Незначительное снижение AUC в стационарному состоянии для ганцикловира (21%) отмечалось в тех случаях, когда больные принимали диданозин за 2 часа до ганцикловира, но не одновременно с ним. Не отмечалось изменений почечного клиренса ни для одного из этих двух препаратов. Неизвестно, связанные или ни эти смены с сменами безопасности использования Дивира или эффективности использования ганцикловира. Не получено данных про то, что диданозин усиливает миелосупрессивные эффекты ганцикловира и зидовудина.
При одновременном применении диданозина и ставудина риск проявлений периферической нейропатии или панкреатита повышается. За больными, которые принимают эти препараты, следует установить тщательное наблюдение.
Специальные исследования с индинавиром не выявили наличии лекарственных взаимодействий между этим препаратом и диданозином. Поэтому Дивир можно назначать одновременно с указанными лекарственными препаратами.
Препараты, абсорбция которых может изменяться в зависимости от рН желудочного содержимого (например кетоконазол, дапсон), рекомендуют применять за 2 часа до или за 2 часа после приема диданозина.
Сроки и условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в местах, недоступных для детей. Срок годности – 2 года.
