Нелфинер
Нелфинер (Nelfiner)
Общая характеристика:
международное и химическое название: nelfinavir- [(3S)-[2(2S*, 3S*), 3a, 4ab, 8ab]]-N-(1, 1-диметилэтил)декагидро-2-[2-гидрокси-3-[(3-гидрокси-2-метилбензоил)амино]-4-(фенилтио)бутил]-3-изохинолинкарбоксамид моно-метансульфионат (соль);
основные физико-химические свойства: овальные обоевыпуклые таблетки, голубого цвета, покрытые оболочкой, с линией разлома с одной стороны;
Состав 1 таблетка содержит нелфинавира 250 мг;
другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кремний коллоидный безводный, тальк очищенный, повидон, магния стеарат, метилпарабен, пропилпарабен, натрия кроскармелоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 6000, краситель индиго кармин, титана диоксид, метилен хлорид.
Форма выпуска лекарственного средства. Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы протеазы.
Код АТС J05A Е04.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ, способного к заражению. Расщепление этих вирусных полипротеинов очень важно для созревания инфекционного вируса. Нелфинавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ и препятствует расщеплению полипротеинов, который приводит к образованию незрелых вирусных частей, неспособных к заражению остальных клеток.
Комбинация Нелфинера с другими противовирусными препаратами уменьшает вирусные нагрузки в сыворотке и увеличивает число CD4-клеток. Предварительный анализ раньше проведенных и современных исследований указывает на то, что Нелфинер замедляет прогрессирование заболевания.
Противовирусная активность нелфинавира in vitro была продемонстрирована в условиях острой и хронической ВИЧ-инфекции в линиях лимфобластных клеток, лимфоцитах, моноцитах и макрофагах периферической крови. Нелфинавир активен относительно широкого спектра лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, штамма ROD. Нелфинавир проявляет аддитивный и синергический эффект как компонент двойных и тройных комбинированных режимов терапии, к которым входят ингибиторы обратной транскриптазы без усиление их цитотоксичности.
In vitro были выведены изоляты ВИЧ с пониженной чувствительностью к нелфинавиру. Генотипування варианта вируса, чувствительность которого была снижена в 9 раз, показало уникальное замещения аспарагиновой кислоты (D) на аспарагин (N) в протеазе ВИЧ в аминокислотному остатка 30 (D30N).
Перекрестная резистентность между нелфинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты-мишени. Изоляты ВИЧ, стойкие к аналогам нуклеозидов и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, хранят in vitro чувствительность к нелфинавиру.
Фармакокинетика. После однократного или многоразового перорального приема 500 - 750 мг (2 или 3 таблетки по 250 мг) нелфинавира во время еды максимальные концентрации препарата в плазме достигались, как правило, через 2 - 4 часа. После многоразового приема по 750 мг через каждые 8 часов в течение 28 дней (одинаковое состояние) максимальные концентрации в плазме становили 3 - 4 мкг/мл, а минимальные (непосредственно перед приёмом следующей дозы) – 1 - 3 мкг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не выявлена, однако исследования с радиоактивной меткой, с учётом большого количества метаболитов, что обнаруживаются в моче, позволило допустить, что всасывается около 78% перорально принятой дозы.
При приёме препарата при приеме еды его максимальные концентрации в плазме в 2 - 3 раза выше, чем после приема натощак. Увеличение концентраций в плазме после приема препарата при приеме еды не зависело от содержимого жиру в пище.
У человека рассчитанный объем распределения (2 - 7 л/кг) превышала общий объем воды в организме, что дает возможность допустить значительное проникновение нелфинавира в ткани. В сыворотке нелфинавир практически полностью (98%) связывается с белками. Высокие концентрации саквинавира в плазме увеличивают процент свободной нелфинавира.
После однократного перорального приема 750 мг 14С-нелфинавира неизмененный нелфинавир становил 82 - 86% от радиоактивности в плазме. В плазме были выявлены один основной и несколько побочных метаболитов, что образуются путём окисления. Главный оксиметаболит in vitro имеет такую саму противовирусное действие, как и выходной препарат. In vitro метаболизм нелфинавира осуществляется под влиянием многочисленных изоферментов цитохрома Р450, в том числе CYP3A.
Показатели перорального клиренса (24 - 33 л/час) после однократного и (26 - 61 л/час) повторного приема указывают на умеренную и высокую печеночную биодоступность нелфинавира. Период полувыведения терминальной фазы в плазме, как правило, равнялся 2, 5 - 5 час. Значительная часть (87%) перорально принятой дозы 750 мг, что содержала 14С-нелфинавира, обнаружилась в кале- радиоактивность каловых масс была обусловлена меченным нелфинавиром (22%) и его численными оксиметаболитами. В моче обнаруживалось только 1 - 2% принятой дозы, в основном в виде неизмененного нелфинавира.
Фармакокинетика у детей. У детей возрастом от 2 до 13 лет пероральный клиренс нелфинавира приблизительно в 2 - 3 раза выше, чем у взрослых. Назначение препарата в виде таблеток в дозах около 20 - 30 мг/кг 3 раза в сутки во время еды позволяет достигнуть одинаковых концентраций в плазме, аналогичных таким у взрослых больных, которые получают по 500 - 750 мг 3 раза в сутки.
Показания к применению. Комбинированная терапия ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей (вместе с протиретровирусными препаратами группы нуклеозидных аналогов).
Способ использования и дозы. Таблетки назначают внутрь, преимущественно при приеме еды.
Взрослые и дети старше 13 лет: по 750 мг (3 таблетки по 250 мг) 3 раза на сутки.
Дети от 2 до 13 лет включительно: по 20 - 30 мг/кг 3 раза в сутки.
Побочное действие. Большинство нежелательных явлений, которая наблюдается, выраженные незначительной мерой. Наиболее частым побочным действием препарата может быть диарея.
Реже могут возникнуть такие побочные реакции, как высыпания на коже, метеоризм, тошнота, боль в животе, астения, снижение числа нейтрофилов, повышение числа лимфоцитов, повышение активности креатинкиназы и аланинаминотрансферазы.
Противопоказания. Гиперчувствительность к составляющим препарата.
Передозировка. Данные про острое передозировка Нелфинера для человека ограниченны. Специфического антидота при передозировке Нелфинера нет. Препарат удаляют, вызывая рвоту или промыванием желудка. Для удаления препарата, что не всосался, целесообразно назначить активированный уголь. Поскольку нелфинавир большей частью связывается с белкам плазмы, маловероятно, что диализ будет эффективным для удаления значительного количества препарата с крови.
Особенности использования. Нелфинавир метаболизируется, в основном, в печени. Следовательно, необходимо придерживаться осторожности при назначении Нелфинера больным с нарушением функции печени. С мочой выводится только 1 - 2% дозы Нелфинера, следовательно, нарушение функции почек вряд ли сможет повлиять на концентрации нелфинавира в плазме.
Безопасность и эффективность нелфинавира у детей младше 2 лет не установлена. Следовательно, нелфинавир можно назначать детям до 2 лет только в этом случае, если потенциальные преимущества терапии превышают возможный риск.
У больных гемофилией, которые получают ингибиторы протеазы, возможно увеличение частоты кровотечений, в том числе спонтанных подкожных гематом и гемартрозов.
Клинический опыт использования нелфинавира у беременных женщин отсутствует. До появления дополнительных данных Нелфинер можно назначать при беременности только в исключительных случаях.
Данные касающиеся экскреции нелфинавира с женским молоком отсутствуют. Женщинам рекомендуется прекратить кормление грудью, если они получают Нелфинер.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Нелфинавир метаболизируется частично системой цитохрома Р450 3А (CYP3A). Хотя нелфинавир не так сильно подавляет CYP3A, как другие известные ингибиторы (индинавир, ритонавир, кетоконазол), необходимо придерживаться осторожности при одновременном назначении индукторов CYP3A или потенциально токсических препаратов, которые самые метаболизируются с помощью CYP3A. По данным, полученными in vitro, в терапевтических концентрациях нелфинавир вряд ли подавляет активность остальных изоферментов цитохрома Р450.
Другие противовирусные препараты. Клинически значимых взаимодействий между нелфинавиром и нуклеозидными аналогами (особенно зидовудином + ламивудином, ставудином и ставудином + диданозином) не наблюдалось. Поскольку диданозин рекомендуется принимать на пустой желудок, Нелфинер следует принимать при приеме еды через 1 час после диданозина или более, чем за 2 часа до приема диданозина.
Индукторы ферментов метаболизма. Сильные индукторы CYP3A (рифампицин, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) могут уменьшить концентрации нелфинавира в плазме. Если больному, что принимает Нелфинер, необходимо лечение вышеупомянутыми препаратами, необходимо искать им альтернативу. При одновременном приёме Нелфинера и рифабутина дозу последнего нужно уменьшить наполовину.
Ингибиторы ферментов метаболизма. Одновременное назначение Нелфинера и сильного ингибитора CYP3A кетоконазола не приводит к клинически значительного увеличение концентраций нелфинавира в плазме. Следовательно, Нелфинер можно назначать одновременно с кетоконазолом и другими специфическими ингибиторами CYP3A (флюконазолом, итраконазолом, азитромицином, кларитромицином, эритромицином).
Другие возможны взаимодействий. Нелфинер повышает концентрации терфенадина в плазме, следовательно, их не следует назначать одновременно чтобы избежать тяжелых или угрожающих для жизни аритмии. Поскольку вероятные аналогичные взаимодействий с астемизолом и цизапридом, Нелфинер не следует назначать одновременно с этими препаратами. Хотя специальные исследования с этого приводу не проводились, сильные седативные средства, которые метаболизируются CYP3A, например, триазолам или мидазолам, также не следует применять вместе с Нелфинером, поскольку их седативный эффект может продолжаться. Нелфинер может увеличивать плазменные концентрации остальных веществ, которые являются субстратами для CYP3A (например, блокаторов кальциевых каналов), следовательно, в таких случаях больных нужно тщательно обследовать на предмет признаков токсичности этих препаратов.
Учитывая известен профиль метаболизма, клинически значимые взаимодействия с дапсоном, кларитромицином, триметопримом/сульфаметоксазолом и другими макролидами не ожидается.
Нелфинер способен снижать концентрации пероральных контрацептивов при совместном применении.
Условия и сроки хранения. Хранить при температуре до 25 °С, в защищенном от света и недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.
