Телзир раствор
Телзир раствор (Solutio Telzir)
международное и химическое название: fosamprenavir- (3S)-тетрагидрофуран-3-ил(1S,2R)-3-[[(4-аминофенил)сульфанил](изобутил)амино]-1-бензил-2-(фосфоноокси)пропилкарбамат монокальций;
Основные физико-химические характеристики: белая или почти белая суспензия с характерным запахом винограду;
Состав. 1 мл раствора Телзир включает фосампренавира 50 мг (в форме фосампренавира кальция);
другие составляющие: гипромелоза, сукралоза, пропиленгликоль, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, полисорбат 80, кальция хлорида дигидрат, коригент виноградный искусственный, коригент мятный природный, вода очищенная.
Форма выпуска лекарства. Раствор для перорального использования.
Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты для системного использования. Ингибиторы протеаз. Код АТС J05A Е0Х.
Действие лекарства.
Фармакодинамика. Фосампренавир является пролекарственной веществом ампренавира. Это монокальциевая соль эфира фосфата ампренавира, который гидролизируется до неорганического фосфата и активного метаболита ампренавира, как только он абсорбируется через эпителий кишечнике. Ампренавир – это небелковый конкурентный ингибитор протеазы ВИЧ. Он блокирует способность протеазы вируса присоединять прекурсор полипротеинов, необходимый для репликации вируса. Доказано, что фосампренавир имеет небольшой антивирусную активность или не имеет её полностью, или он может угнетать ферменты в условиях in vitro.
Ампренавир – это сильный и селективный ингибитор репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в условиях in vitro. В исследованиях in vitro был показан синергизм ампренавира в комбинации с аналогами нуклеозидов, в том числе с диданозином, зидовудином, абакавиром и ингибитором протеаз, саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ританавиром и нелфинавиром препарат имеет аддитивное действие.
При совместном применении фосампренавира с ритонавиром (у дозах фосапренавир/ритонавир 700/100 мг дважды в сутки или 1 400/200 мг 1 раз в сутки) площади под кривой "концентрация / время" (AUC) ампренавира в плазме увеличивается приблизительно в 2 раза и плазменная С ss увеличивается в 4-6 раз сравнительно с величинами, полученными при приёме одного фосампренавира (у дозе 1 400 мг 2 раза в сутки). Обе комбинации фосампренавира/ритонавира (у дозах фосапренавир/ритонавир 700/100 мг дважды в сутки и 1 400/200 мг 1 раз в сутки) поддерживают концентрации ампренавира в плазме выше
среднего значение ІС50 против ВИЧ для большого количества больных, от впервые одерживаях лечения ингибиторами протеазы (средняя ІС50 связывание белком = 0,146 мкг/мл) до уже получалших лечения ингибиторами протеазы (средняя ІС50 связывание белком = 0,90 мкг/мл).
Фосампренавир не рекомендуется как монотерапия через быструю возникновение резистентных вирусов.
Фармакокинетика.
После перорального приема фосампренавир быстро и почти полностью гидролизируется до ампренавира и неорганического фосфата, после чего он попадает в системный кровоток. Считается, что превращения фосампренавира в ампренавир в основном проистекает в эпителии кишечнике.
Ритонавир тормозит метаболизм ампренавира путём ингибиции CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира в плазме.
Абсорбция
После многоразового перорального приема фосапренавира в дозе 1 400 мг 2 раза в сутки ампренавир быстро всасывался и достигал максимальной концентрации в плазме при стационарному состоянии ампренавира (Сmax) 4,82 мкг/мл. Такая концентрация определяется приблизительно через 1,3 часа после приема (Tmax).
После приема натощак фосампренавира в таблетках и в форме пероральной суспензии показатели AUC были одинаковыми. После приема пероральной суспензии уровень Cmax был на 14% высшим, чем при приёме таблеток.
Абсолютная биодоступность фосампренавира для человека не установлена.
Приём фосампренавира в форме пероральной суспензии вместе с очень жирною едой уменьшает плазменный AUC приблизительно на 28% и Сmax приблизительно на 46% при сравнении этих показателей при приёме препарата натощак. Пероральная суспензия фосампренавира должна приниматься без еды и на пустой желудок.
Распределение
Видимый объем распределение ампренавира после приема фосапренавира составляет приблизительно 430 литров (6 л/кг для человека с массой тела 70 кг), что предполагает большой объем распределение с вильным проникновением ампренавира в ткани с системного кровообращения.
Приблизительно 90% ампренавира связывается с белками плазмы: альфа1-кислым гликопротеином и альбумином, с большим аффинитетом до гликопротеина.
Метаболизм
После перорального приема фосампренавир быстро и почти полностью гидролизируется до ампренавира и неорганического фосфата, поскольку он всасывается через эпителий кишечнике. Метаболизируется в основном в печени, менее 1% препарата выводится с мочой в неизменном виде. Главный путь метаболизма осуществляется через фермент CYP3A4 системы цитохрома Р450. Поэтому препараты-индукторы, ингибиторы или субстрати CYP 3A4 в комбинации с ампренавиром следует назначать с осторожностью.
Выведение
Период полувыведения ампренавира составляет 7,7 часа. Главный путь элиминации ампренавира через печеночный метаболизм с выведением менее 1% препарата в неизменном виде с мочой. Метаболиты представляют приблизительно 14% принятой дозы ампренавира в моче и приблизительно 75% - в фекалиях.
Дети
Фармакокинетика фосампренавира у детей не исследовалось.
Больные пожилого возраста
У больных старше 65 лет фармакокинетика фосампренавира не изучалась. При лечении больных пожилого возраста следует брать во внимание потенциальную возможность появления в них печеночной, почечной, сердечно-сосудистой недостаточности, сопутствующих заболеваний или приема остальных препаратов.
Почечная недостаточность
Специальных исследований у больных с почечной недостаточностью не проводилось. Менее 1% терапевтической дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Влияние почечной недостаточности на выведение ампренавира должен быть минимальным, поэтому изменять дозу фосампренавира не необходимо.
Печеночная недостаточность
Данные про использования фосампренавира для лечения пациентов с печенью недостаточностью ограниченны. По данным фармакокинетических исследований на пациентах, не инфицированных ВИЧ, площадь под кривой "концентрация / время" для ампренавира (AUC ) увеличивается приблизительно в 2,5 и 4,5 раза у пациентов с умеренным и тяжелым степенью циррозу печени соответственно сравнительно с такою у здоровых пациентов. Клиренс ампренавира также существенно уменьшается у больных на цирроз сравнительно с таким у здоровых пациентов.
Для больным с печеночной недостаточностью может понадобиться смена дозировки.
Показания для использования.
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых (вместе с низкими дозами ритонавира в составе комбинированной терапии).
Способ использования и дозы.
Лечение должен начинать врач, который имеет опыт лечения ВИЧ-инфицированных больных.
Препарат применяется перорально, раствор следует принимать без еды и на пустой желудок. Взбалтывайте перед применением.
Препарат также выпускается в форме таблеток.
Взрослые (18 лет и старше)
Больные, которые получают лечения впервые
Фосампренавир 1 400 мг 1 раз в день плюс ритонавир 200 мг 1 раз в день.
Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки плюс ритонавир 100 мг 2 раза на сутки.
Больные, которые уже лечились ингибиторами протеаз
Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки плюс ритонавир 100 мг 2 раза на сутки.
Использование фосампренавира 1 раз в сутки плюс ритонавир не рекомендуется для лечения больных, которые уже лечились ингибиторами протеаз.
Все отмеченные режимы лечения должны применяться в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Не рекомендуется применять большие, чем утвержденные, дозы комбинации фосампренавира и ритонавира.
Дети (до 12 лет) и подростки (12 – 17 лет)
Безопасность и эффективность фосампренавира в комбинации с ритонавиром для лечения этой группы пациентов не выявлены.
Почечная недостаточность
Изменять дозировки Телзира нет необходимости.
Печеночная недостаточность
В организме человека фосампренавир превращается на ампренавир. Главным путём выведения ампренавира и ритонавира является печеночный метаболизм. Поскольку сведения про использование комбинации фосампренавира и ритонавира для лечения больных с печеночной недостаточностью является ограниченными, специальных рекомендаций касающихся дозировки сделать нельзя. То есть, фосампренавир в комбинации с ритонавиром следует с осторожностью применять для лечения больных с легким и умеренной степенью печеночной недостаточности и нельзя применять для лечения больных с тяжелой печеночной недостаточностью.
Побочное действие
Чаще всего (более, чем у 5% пациентов) возможны побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, боль в животе и рвота) и головная боль. Большинство побочных реакций, ассоциированных с лечением фосампренавиром/ритонавиром, были легкой или умеренной тяжести, возникали рано и редко ограничивали лечения. Для многих из этих реакций остается невыясненным, или действительно они вызванные применением фосампренавира или вызванные применением сопутствующих препаратов для лечения ВИЧ, или является следствием самой болезни.
Наиболее частые побочные явления не менее умеренной степени тяжести (2-го ступени и выше), вызванные препаратом исследования в двух крупных клинических исследованиях, приведены ниже. Суммированные все побочные явления, которые возникали в не менее, чем 2% пациентов.
Побочное действие сгруппирована за органами и системами организма и частотою возникновения. Частота выявлена как часто ( 1% - <10%).
Нервная система: головная боль.
Пищеварительный тракт: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм.
Метаболические нарушения и нарушения пищеварения: гипертриглицеридемия.
Кожа и подкожные ткани: высыпание.
Общие и нарушения в месте введения: утомляемость.
Еритематозные или макулопапулезные кожное высыпание с или без зуда могут возникнуть в период лечения. Обычно такие высыпание проходят без лечения и не нуждаются в приостановке лечения фосампренавиром/ритонавиром.
Тяжелые или жизненно небезопасные высыпание, включая синдром Стивенса-Джонсона, происходили редко, в менее, чем 1 % пациентов, включенных до клинических исследований. В случае появления тяжелых высыпаний или если высыпание легкой или умеренной интенсивности сопровождается системными проявлениями или симптомами со стороны слизистых оболочек, терапию фосампренавиром/ритонавиром необходимо прекратить.
У некоторых пациентов, которые находились на комбинированном лечении антиретровирусными препаратами, которые включают ингибиторы протеаз, наблюдалось перераспределение жировых отложений, включая снижение периферических подкожных жировых отложений, увеличение интраабдоминальных отложений, гипертрофию молочных желёз и накопления жиру в ретроцервикальной области. При комбинированных режимах лечения с применением ингибиторов протеаз наблюдались случаи метаболических нарушений, включая гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, резистентность к инсулину или гипергликемию.
У больных, которые лечились антиретровирусными ингибиторами протеаз, наблюдались случаи заболевания сахарным диабетом, возникновения гипергликемии или обострение существующего диабету.
Сообщалось про случаи увеличение креатининфосфокиназы, миалгии, миозита и очень редко – рабдомиолиза у больных, которые лечились ингибиторами протеаз, но более специфическими эти случаи были для комбинированной терапии с нуклеозидными аналогами.
Появлялись сообщения про увеличение случаев спонтанных кровотечений у больных на гемофилию, которые лечились антиретровирусными ингибиторами протеаз.
В общем, клинически значимыми лабораторными нарушениями (3-го или 4-го ступени), что потенциально могут возникнуть при лечении фосампренавиром в комбинации с ритонавиром и про возникновения которых сообщалось в 2% или более пациентов, является увеличение уровня АЛТ, АСТ, сывороточной липазы и триглицеридов. Увеличение уровня общего холестерола наблюдалось в менее чем 2% пациентов.
Противопоказания.
Гиперчувствительность к фосампренавиру, ампренавиру или к любому другому компоненту, который входит в состав препарата.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Фосампренавир в комбинации с ритонавиром нельзя применять одновременно с препаратами с узким терапевтическим индексом, который является субстратами для цитохрома Р450 3А4 (CYP 3A4). Совместное использование этих препаратов может повлечь до конкурентной ингибиции метаболизма этих препаратов и создать потенциальную возможность возникновения серьёзных и жизненно небезопасных побочных реакций, таких как сердечная аритмия (при применении, например, астемизола, терфенадина, цисаприда, пимозида), долговременная седативное действие или торможение дыхания (тиазолам, мидазолам), периферический вазоспазм или ишемия (эрготамин, дигидроэрготамин, ергоновин, метилергоновин).
Ритонавир также тормозит CYP2D6 in vitro и in vivo, но меньшей мерой, чем CYP3A4. Фосампренавир в комбинации с ритонавиром не должен назначаться вместе с препаратами, что большим мерой зависят от CYP2D6 метаболизма и для которых увеличен уровень концентрации в плазме ассоциируется с серьезными и/или жизненно небезопасными результатами. Эти препараты включают в себе флекаинид и пропафенон (за информацией про другие потенциальные взаимодействий ритонавира обратитесь до инструкции для его медицинского использования).
Фосампренавир в комбинации с ритонавиром нельзя применять вместе с рифампицином в связи с ожидаемым значительным снижением концентрации ампренавира в плазме.
Передозировка.
Антидот против ампренавира не известен. Неизвестно, или может быть ампренавир удаленный из организма перитонеальным или гемодиализом. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным медицинским надзором для определения признаков токсичности и проведение стандартной поддерживающей терапии в случае необходимости.
Особенности использования.
Пациенты должны быть предупреждены, что фосампренавир в комбинации с ритонавиром, как и любой другой антиретровирусный препарат, не лечит ВИЧ, в них могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Пациентам необходимо пояснить, что современная антиретровирусная терапия, включая фосампренавир/ритонавир-комбинацию, не обеспечивает предупреждения передачи ВИЧ другим лицам половым путём или при контакте с кровью. Поэтому нужно продолжать использования адекватных мероприятий безопасности.
Фосампренавир включает сульфанамидный компонент. Потенциальная перекрестная чувствительность между сульфанамидами и фосампренавиром не известна. По данным базовых клинических исследований, увеличение риска появления высыпаний у больных с аллергией на сульфанамиды, которые получали фосампренавир, сравнительно с группой больных, что лечились фосампренавиром, но не имели аллергии на сульфанамиды в анамнезе, не было. Однако фосампренавир/ритонавир следует применять с осторожностью при лечении больных с известною аллергией на сульфанамиды.
Безопасность и эффективность фосампренавира для лечения детей и подростков не выявлены.
Использование фосампренавира с ритонавиром в больших, чем утвержденные, дозах приводит к увеличению уровня трансаминаз у некоторых больных и не рекомендуется для использования.
Нарушения функции печени/почек: существуют ограниченные сведения с фармакокинетики и безопасности комбинации фосампренавира/ритонавира для лечения пациентов с выраженной печеночной или почечной недостаточностью. Главным путём метаболизма и выведение ампренавира и ритонавифру является печеночный, поэтому фосампренавир/ритонавир следует с осторожностью назначать больным с легкою или умеренной стадией печеночной недостаточности и не должен назначаться для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Больные на гепатит В или С или с значительным увеличением уровня трансаминаз перед лечением имеют увеличен риск развития повышение уровня трансаминаз. Необходимы лабораторные анализы следует проводить как перед началом терапии, так и периодически в период проведения лечения.
Поскольку почечный клиренс ампренавира и ритонавира является очень незначительным, у больных с почечной недостаточностью не ожидается увеличение уровня концентрации препарата в плазме. Ампренавир и ритонавир имеют высокий уровень связывания с белками крови, поэтому маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ может эффективно удалить их из организма.
Лекарственные средства – потенциальная взаимодействие.
Ампренавир и ритонавир является ингибиторами фермента CYP3А4 цитохрома Р450. Следовательно, фосампренавир в комбинации с ритонавиром может увеличивать уровень в плазме препаратов с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратом для цитохрома CYP3A4, поэтому не рекомендуется их совместное использование. Существует еще ряд препаратов, которые являются индукторами, ингибиторами или субстратом CYP3A4, что могут вызывать до серьёзных и/или жизненно небезопасных лекарственных взаимодействий, поэтому с осторожностью фосампренавир в комбинации с ритонавиром следует назначать вместе с этими препаратами.
Не рекомендуется совместное использование фосампренавира и ритонавира с галофантрином, поскольку увеличивается концентрация галофантрина, что потенциально увеличивает риск возникновения такого серьёзного эффекта, как сердечная аритмия.
Метаболизм ингибиторов гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоA)-редуктазы ловастатина и симвастатина большим мерой зависит от CYP3A4, поэтому совместное использование фосампренавира и ритонавира с ловастатином или симвастатином не рекомендуется с осмотра на увеличен риск возникновения миопатии, включая рабдомиолоз. Также с осторожностью фосампренавир и ритонавир назначается вместе аторвастином, который метаболизируется CYP3A4. В этом случае следует снижать дозу аторвастина. В ситуации, когда показано лечения ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флювастатин.
Совместное использование фосампренавира с ритонавиром и флютиказоном пропионатом или другими глюкокортикоидами, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не будет превышать риск системного кортикостероидного эффекта, включая синдром Кушинга и торможение функции надпочечных желёз (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Поскольку ампренавир и ритонавир является ингибиторами изоферменту CYP3A4, что большим мерой берёт участие в метаболизме препарата, и в связи с увеличенным уровнем бепридилу в плазме, увеличивается риск развития жизненно небезопасных аритмии. Поэтому фосампренавир с осторожностью применяется вместе с бепридилом.
Серйозна и/или жизненно небезопасное взаимодействие может возникнуть между ампренавиром и амиодароном, лидокаином (системным), трициклическими антидепрессантами, хинидином и варфарином. Рекомендуется контроль концентрации (варфарин – международное нормализованное сравнение) этих препаратов, поскольку это может минимизировать риск потенциальных проблем о безопасности при совместном применении этих препаратов.
Совместное использование фосампренавира с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (ФДЕ-5) (например с силденафилом) не рекомендуется. Совместное использование фосампренавира, ритонавира с ингибиторами ФДЕ-5 может значительно повысить концентрацию ингибиторов ФДЕ-5 и повлечь нежелательные побочные явления, включая гипотензию, обморок, нарушения зрения и приапизм.
Совместное использование ампренавира с рифабутином увеличивает на 200% концентрацию рифабутина в плазме. Если применяется одновременно еще и ритонавир, концентрация рифабуцина увеличивается еще более, поэтому снижение дозы рифабуцина не менее, чем на 75% рекомендуется при его совместном применении с фосампренавиром и ритонавиром. Пациенты должны быть на клиническому наблюдении.
Не рекомендуется совместное использование комбинации фосампренавира/ритонавира и препаратов, которые содержат Hypericum perforatumи (зверобой). Фармакокинетические исследования с индинавиром показало, что Hypericum perforatum (зверобой) может снижать концентрацию ампренавира и/или ритонавира в случае совместного использования.
Учитывая на потенциальную возможность метаболический взаимодействий с ампренавиром, можно допустить смену эффективности гормональных контрацептивов при их совместном применении, но информации для прогнозирования природы такой взаимодействий недостаточно. Поэтому рекомендуется применять альтернативный метод контрацепции женщинам детородного возраста.
Ампренавир и ритонавир уменьшают концентрацию метадона в плазме крови. Поэтому при совместном применении с фосампренавиром и ритонавиром следует наблюдать за больным для определения признаков опиатного абстинентного синдрома. Рекомендации касающиеся коррекции дозы метадона в случае совместного использования с фосампренавиром на сегодня не существует.
Ритонавир, который является ингибитором CYP3A4, также тормозит CYP2D6 и является индуктором CYP1A2, CYP2С9 и глюкуронилтрансферазы. Фосампренавир в комбинации с ритонавиром не должен назначаться вместе с препаратами, что большим мерой зависят от метаболизма CYP2D6 и относительно которых увеличен уровень концентрации в плазме ассоциируется с серьезными и/или жизненно небезопасными результатами (флекаинид и пропафенон).
Сыпь/кожные реакции: большая часть больных с легким или умеренным высыпанием могут продолжать лечение фосампренавиром. Соответствующие антигистаминные средства могут уменьшить зуд и ускорить резолюцию высыпаний. Тяжелые или жизненно небезопасные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, происходили редко, в менее, чем 1 % пациентов, включенных до клинических исследований. В случае появления тяжелых высыпаний или если высыпание легкой или умеренной интенсивности сопровождается системными проявлениями или симптомами со стороны слизистых оболочек, терапию фосампренавиром необходимо прекратить.
Больные на гемофилию: существуют сообщения про увеличение случаев кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы у больных на гемофилию А и В, которые лечились ингибиторами протеаз. Некоторые больные добавочно получали лечения фактором VIII. Больше, чем у половины отмеченных случаев лечения ингибиторами протеаз было продолжено или поновлено после приостановки лечения. Допускается наличие причинного взаимосвязи, хотя механизм действия его не изучен. Поэтому больные на гемофилию должны быть проинформированы про возможность усиление в них кровотечений.
Гипергликемия: у больных, которые лечатся антиретровирусными препаратами, включая ингибиторы протеаз, возможно возникновение сахарного диабета, гипергликемии или обострение уже существующего сахарного диабета. Некоторые больные для лечения этих осложнений потребовали назначение или корректирование дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. Имеются отдельные сообщения про возникновения диабетическому кетоацидоза. Причинных взаимосвязей между применением ингибиторов протеаз и возникновениям этих усложнений не установлена.
Перераспределение жировых отложений: комбинированная антиретровирусная терапия, включая режимы лечения с подавлением ингибиторов протеаз, ассоциируется с перераспределением/аккумуляцией жировых отложений в организме некоторых больных. Причинных взаимосвязей не установлена.
Синдром иммунного возобновление: в ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию и повлечь к тяжелому клиническому состоянию или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в период первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими прикладами этого является ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, которые вызваны микобактерими или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Каких-либо воспалительные явления должны быть без задержки исследованы и начато их лечения при необходимости.
Раствор Телзира включает пропил- и метилпарагидроксибензоат. Эти составляющие могут вызывать к аллергическим реакциям, у некоторых пациентов эта реакция может быть медленною.
Беременность
Фосампренавир в период беременности применяется только тогда, когда потенциальная польза для матери от применения препарата будет большей за возможный риск для плода.
Лактация
Учитывая возможность переносу ВИЧ с материнским молоком, кормление грудью противопоказано.
Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами
Исследований касающиеся изучения влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось.
Взаимодействие с лекарственными средствами.
При применении комбинации фосампренавира и ритонавира профиль метаболический взаимодействий ритонавира может быть доминирующим, поскольку ритонавир является более мощным ингибитором CYP3A4. Если начинается лечения фосампренавиром вместе с ритонавиром, следует обратиться до полной инструкции для медицинского использования ритонавира.
Ритонавир является сильным ингибитором цитохрома Р450 его фермента CYP3A. Ритонавир также ингибирует CYP2D6 и индуцирует CYP3A, CYP1A2, CYP2C9 и глюкуронилтрансферазу. Ампренавир является менее сильным ингибитором CYP3A4, чем ритонавир.
Были проведенные специальные фармакокинетические исследования касающиеся изучения взаимодействий между комбинацией фосампренавир/ритонавир и другими лекарственными средствами. Дополнительно были проведенные широки исследования касающиеся изучения взаимодействий между ампренавиром, активным метаболитом фосампренавира, и другими лекарственными средствами. Поскольку фосампренавир быстро и интенсивно превращается на ампренавир в эпителии кишечнике и обеспечивает сравнимую с ампренавиром фармакокинетику при применении вместе с ритонавиром, результаты исследований, проведенных с ампренавиром, могут быть экстраполированы на фосампренавир.
Взаимодействие с привлечением CYP3A4: использования фосампренавира в комбинации с ритонавиром может изменять фармакокинетику остальных лекарственных средств, которые метаболизируются CYP3A4.
Взаимодействие с привлечением CYP2D6: ритонавир является ингибитором CYP2D6. Поэтому фосампренавир в комбинации с ритонавиром может увеличивать плазменную концентрацию препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP2D6 (флекаинид, пропафен).
Противопоказани ассоциации: фосампренавир в комбинации с ритонавиром не можно применять одновременно с лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, который является субстратами цитохрома P4503A4 (CYP3A4). Совместное использование этих препаратов может повлечь до конкурентной ингибиции метаболизма этих препаратов и создать потенциальную возможность возникновения серьёзных и жизненно небезопасных побочных реакций, таких как сердечная аритмия (при применении, например, астемизола, терфенадина, цисаприда, пимозида), долговременная седативное действие или торможение дыхания (тиазолам, мидазолам), периферический вазоспазм или ишемия (эрготамин, дигидроэрготамин, ергоновин, метилергоновин).
Ритонавир является ингибитором CYP2D6. Фосампренавир в комбинации с ритонавиром не должен назначаться вместе с препаратами, что большим мерой зависят от метаболизма CYP2D6 и для которых увеличен уровень концентрации в плазме ассоциируется с серьезными и/или жизненно небезопасными результатами. Эти препараты включают в себе флекаинид и пропафенон.
Совместное использование фосампренавира и ритонавира вместе с рифампиционом может значительно увеличивать концентрацию ампренавира в плазме.
Антиретровирусные препараты
Ненуклеозидные ингибиторы протеазы
Эфавиренц: совместное использование эфавиренца (600 мг 1 раз в сутки) вместе с фосампренавиром и ритонавиром в режимы 1 раз в сутки (фосампренавир 1 400 мг 1 раз в сутки и ритонавир 200 мг 1 раз в сутки) уменьшает AUC ампренавира в плазме на 13% и Cmin на 36%. При увеличении дозы ритонавира до 300 мг 1 раз на сутки концентрация ампренавира в плазме поддерживается. При применении эфавиренца (600 мг 1 раз в сутки) вместе с фосампренавиром и ритонавиром в режимы 2 раза в сутки (фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки и ритонавир 100 мг 2 раза в сутки) концентрация ампренавира в плазме существенно не изменялась.
Ниверапин: AUC и Cmin ампренавира уменьшаются на 11% и 19% соответственно, Cmax не изменяется при применении фосампренавира (700 мг 2 раза в сутки) плюс ритонавир (100 мг 2 раза в сутки) совместно с невирапином (200 мг 2 раза на сутки). AUC, Cmax и Cmin ниверапина увеличиваются на 14%, 13% и 22% соответственно. Поэтому при применении ниверапина в комбинации с фосампренавиром (700 мг 2 раза в день) плюс ритонавир (100 мг 2 раза в сутки) каких-либо изменений дозы не нужно. Режим дозировки фосампренавира плюс ритонавира 1 раз в сутки не изучалось.
Делавирдин: дозовых рекомендаций касающихся совместного использования фосампренавира/ритонавира и делавирдина нет.
Нуклеозиды/нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: нет необходимости корректировать дозы при совместном применении фосампренавира вместе с зидовудином, диданозином, ставудином, ламивудином, абаковиром и тенофовиром.
Ингибиторы протеазы: дозовых рекомендаций касающихся совместного использования фосампренавира в комбинации с ритонавиром вместе другими ингибиторами протеазы нет.
Лопинавир/ритонавир: Cmax, AUC и Cmin лопинавира снижалась на 30%, 37% и 52% соответственно при применении комбинации лопинавира/ритонавира (400 мг/100 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель) вместе с фосампренавиром/ритонавиром (700 мг/100 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель). Cmaх, AUC и Cmin ампренавира уменьшаются на 58%, 63% и 65% соответственно.
Cmax, AUC и Cmin лопинавира не изменялась (сравнительно с теми величинами, что наблюдались при применении лопинавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель) при применении комбинации лопинавира/ритонавира (533 мг/133 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель) вместе с фосампренавиром (1 400 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель). Cmax, AUC и Cmin ампренавира уменьшаются на 13%, 26% и 42% соответственно сравнительно с величинами, что наблюдались при применении фосампренавира/ритонавира 700/100 мг 2 раза на сутки в течение 2 недель.
Соответствующие дозы комбинации относительно безопасности и эффективности еще не выявлены.
Индинавир: пациенты получали лечения ампренавиром (750 или 800 мг 3 раза в сутки) вместе с индинавиром (800 мг 3 раза в сутки) в течение 2 недель. Cmax, AUC и Cmin ампренавира увеличивался на 18%, 33% и 25% соответственно. Сравнительно с историческими данными Cmax, AUC, и Cmin индинавира снижалась на 22%, 38% и 27% соответственно.
Саквинавир: пациенты получали лечения ампренавиром (750 или 800 мг 3 раза в сутки) вместе с саквинавиром (800 мг 3 раза в сутки) в течение 2 недель. Cmax, AUC и Cmin ампренавира снижались на 37%, 32% и 14% соответственно. Сравнительно с историческими данными Cmax, AUC, и Cmin саквинавира выростала на 22%, снижались на 19% и на 48% соответственно.
Нелфинавир: пациенты получали лечения ампренавиром (750 или 800 мг 3 раза в сутки) вместе с нелфинавиром (750 мг 3 раза в сутки) в течение 2 недель. Cmax и Cmin ампренавира снижались на 14% и выростала на 189% соответственно. Сравнительно с историческими данными Cmax, AUC и Cmin нелфинавира выростала на 12%, 15% и 14% соответственно.
Антибиотики/противогрибковые препараты
Кларитромицин: ритонавир увеличивает плазменную концентрацию кларитромицина. При совместном применении с фосампренавиром и ритонавиром для лечения больных с почечной недостаточностью следует снижать дозу кларитромицина.
Эритромицин: фармакокинетических исследований касающихся изучения совместного использования фосампренавира и эритромицина не проводилось, однако уровень обоих препаратов в плазме может увеличиваться при совместном применении.
Кетоконазол/итраконазол: ампренавир и ритонавир увеличивают концентрацию кетоконазола в плазме и, вероятно, что увеличивают концентрацию итраконазола. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (больше чем 200 мг в сутки) не рекомендованные при совместном применении вместе с фосампренавиром и ритонавиром без оценки сравнения польза/риск и тщательного контроля побочных действий кетоконазола и итраконазола.
Рифампицин: рифампицин является сильным индуктором CYP3A4. Совместное использование с ампренавиром приводит к снижению Cmax и AUC ампренавира на 92% и 82% соответственно. Рифампицин нельзя применять вместе с комбинацией фосампренавир/ритонавир.
Рифабутин: совместное использование ампренавира с рифабутином приводит к 200% увеличение концентрации рифабутина в плазме (AUC) и увеличивает рифабутинассоциированные побочные явления. При совместном применении с ритонавиром ожидается еще более увеличение концентрации рифабутина. При совместном применении фосампренавира с ритонавиром дозу рифабутина следует снижать не меньшее, чем на 75%. Может возникнуть необходимость в дальнейшем уменьшении дозы.
Другие лекарственные средства
Антациды: AUC и Cmax ампренавира снижались на 18% и 35% соответственно, тогда как Cmin збильшувалось на 14% при применении разовой дозы 1 400 мг фосампренавира вместе с разовою 30 мл дозой антацидной суспензии (эквивалент 2,75 г алюминия гидрооксида и 1,8 г магния гидрооксида). При совместном применении этих препаратов коррекция дозы не необходима.
Антагонисты Н2-рецепторов гистамина: уровень ампренавира в сыворотке крови может быть сниженным при совместном применении с антагонистами Н2-рецепторов гистамина (например с ранитидином и циметидином). Совместное использование ранитидина (300 мг/дозу) с фосампренавиром (1 400 мг/дозу) уменьшает концентрацию ампренавира в плазме на 30% и Cmax на 51%, тогда как Cmin ампренавира не изменялось. При совместном применении этих препаратов коррекция доз не необходима.
Ингибиторы протонного насоса: совместное использование эзомепразола (20 мг х 4 раза в день) с фосампренавиром (1 200 мг х 2 раза в день) в течение 14 дней не изменяет AUC ампренавира в плазме, его максимальную и минимальную концентрацию в плазме, но увеличивает AUC эзомепразола в плазме на 55% и задерживает время достижения максимальной концентрации на 1 час, в то время как максимальная концентрация остается не измененной. Совместное использование эзомепразола (20 мг х 4 раза в день) с фосампренавиром (700 мг х 2 раза в день) в комбинации с ритонавиром (100 мг х 2 раза в день) в течение 14 дней не изменяет AUC ампренавира в плазме, его максимальную и минимальную концентрацию в плазме, не изменяет AUC эзомепразола в плазме и его максимальную концентрацию, но задерживает время достижения максимальной концентрации на 1 час. При совместном применении этих препаратов коррекция дозы любом из этих препаратов не необходима.
Относительно некоторых лекарственных средств, что могут вызывать до серьёзных или жизненно небезопасных побочных действий, таких как амиодарон, хинидин, лидокаин (для системного использования), трициклические антидепрессанты, фарфарин, следует мониторить их концентрацию в плазме крови. При применении этих препаратов мониторинг концентрации их в сыворотке крови может уменьшить потенциальную опасность при их совместном применении с фосампренавиром.
Лекарственные средства, перечислены ниже, является прикладами препаратов, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами CYP3A4, что могут взаимодействовать с фосампренавиром в комбинации с ритонавиром при их совместном применении. Этот список не является исчерпывающим. Клиническая значимость этих потенциальных взаимодействий не известна и не изучалась. Поэтому больные, которые лечатся комбинацией фосампренавира/ритонавира с этими препаратами, должны находиться под надзором для определения признаков токсичности, связанных с этими препаратами.
Противосудорожные препараты: совместное использование с противосудорожными препаратами, который является, как известно, индукторами ферментов (фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), может вызвать к снижению концентрации ампренавира в плазме.
Бензодиазепины: алпразолам, хлоразепат, мидазолам и триазолам – может увеличиваться концентрация их в плазме, что приведет к усилению их действия.
Блокаторы кальциевых канальцев: амлодипин, дилтиазем, фелодипин, израдипин, никардипин, нифедипин, низолдипин и верапамил - может увеличиваться концентрация их в плазме, что приведет к усилению их действия и токсичности.
Дексаметазон: может вызывать CYP3A4 и снижать концентрации ампренавира в плазме.
Препараты для лечения эректильной дисфункции: базируясь на данных для остальных ингибиторов протеазы, концентрации ингибиторов ФДЕ-5 (например силденафила) в плазме существенно увеличиваются при совместном применении с фосампренавиром и ритонавиром и могут приводить к увеличению ФДЕ-5 инигибиторив ассоциированных побочных действий. Совместное использование не рекомендуется.
Флютиказон пропионат (взаимодействие с ритонавиром) за данными клинического досилдження, где ритонавир капсулы 100 мг х 2 раза в день застосовувася вместе с 200 мкг интраназального флютиказона пропионата (1 раз в день) в течение 7 дней у здоровых добровольцев, уровень флютиказона пропионата в плазме крови увеличивался существенно, тогда как уровень кортизола, что производится организмом, снижался приблизительно на 86%. Больший системный эффект ожидается, если применять флютиказона пропионата при ингаляционном применении через рот.
Системный кортикостероидный эффект, включая синдром Кушинга и торможение функции надпочечных желёз наблюдалось у пациентов, которые лечились ритонавиром и ингаляционным или интраназальным флютиказоном пропионатом. Такая взаимодействие ожидается также при применении остальных кортикостероидов, что метаболизируются с помощью Р450 3А (см. раздел "Особенности применения").
Поэтому совместного использования флютиказона пропионата и ритонавира следует избегать, если только потенциальная польза для пациента будет превышать риск системных корикостероидных побочных эффектов.
Галофантрин: при совместном применении с фосампренавиром и ритонавиром концентрация галофантрина в плазме может увеличиваться и приводить к увеличению галофантринассоциированных побочных действий, таких как аритмия. Совместное использование не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы: ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы большим мерой зависят от метаболизма CYP3A4. Ожидается, что значительно увеличится концентрация в плазме для таких препаратов, как ловастатин и симвастатин, при их совместном применении с фосампренавиром иритонавиром. Поскольку повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы могут вызвать до миопатии, включая рабдомиолиз, совместное их использования с фосампренавиром и ритонавиром не рекомендуется. Cmax, AUC Cmin аторвастина увеличиваются на 184% и 153% и 73% соответственно при совместном применении аторвастина (10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней) и фосампренавира/ритонавира (700 мг/100 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель). Cmax, AUC и Cmin ампренавира не меняются. При применении вместе с фосампренавиром и ритонавиром следует применять аторвастин в дозах не более 20 мг в сутки и тщательно контролировать состояние больного для определения признаков токсичности аторвастина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, и взаимодействие с ингибиторами протеазы не ожидается. Если пациентам показано лечения ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, рекомендуется использования правастатина и флувастатина.
Иммуносупрессанты: плазменные концентрации циклоспорина, рапамицина и такролимуса могут увеличиваться при совместном применении с фосампренавиром и ритонавиром. Поэтому до стаблизации уровней необходимый мониторинг их терапевтических концентраций.
Метадон: ампренавир и ритонавир уменьшают концентрацию метадона. Следовательно, если метадон применяется вместе с фосампренавиром и ритонавиром, необходимо установить тщательный мониторинг признаков опиатного абстинентного синдрома у больного и одновременно контролировать уровни метадона в плазме.
Пароксетин: концентрация пароксетина в плазме может существенно снижаться при совместном применении с фосампренавиром и ритонавиром. Дозу пароксетина следует корректировать соответственно до клинического эффекта (переносимость и эффективность).
Стероиды: эстрогены, прогестерони и некоторые глюкокортикоиды могут взаимодействовать с ампренавиром и ритонавиром, однако имеются сведения недостаточные для прогнозирования природы такой взаимодействий. Через возможную метаболическое взаимодействие может изменяться эффективность гормональных контрацептивов. Надежной альтернативой для женщин детородного возраста является барьерные средства контрацепции.
Трава зверобоя: уровни ампренавира могут снижаться при совместном применении с растительными препаратами зверобоя (Hypericum perforatum).
Условия и сроки хранения.
Хранить при температуре не выше 30°С в местах, недоступных для детей. Не замораживать. После раскрытия флакона использовать в течение 28 дней.
Срок годности – 2 года.
