Вирасепт порошок
Вирасепт порошок (Pulvis Viracept)
Общая характеристика:
международное и химическое название: Нелфинавир (3S,4aS,8aS)-N-tert-Butyl-2-[(2R,3R)-3-(3,2-cresotamido)-2-hydroxy-4-(phenyl-thio) butyl] decahydro-3-isoguinolinecarboxamide monomethanesulfonate (salt);
Основные физико-химические характеристики: порошок от белого до светло-коричневого цвета.
Состав. 1 г порошка включает нелфинавира мезилата (безводного) 58,5 мг, что соответствует 50 мг нелфинавира;
другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, мальтодекстрин, калия фосфат двузамещенный, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, аспартам, сахарозы пальмитат, натуральная и синтетическая ароматизирующие добавки.
Форма выпуска лекарства. Порошок для перорального использования.
Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТС-J05A E04.
Действие лекарства. Протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) – фермент, необходимый для протеолитического расщепление полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ, способного к заражению. Расщепление этих вирусных полипротеинов крайне важно для созревания инфекционного вируса. Нелфинавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ и препятствует расщеплению полипротеинов, который приводит к образованию незрелых вирусных частичек, неспособных к заражению остальных клеток.
Комбинация Вирасепта с другими протиретровирусными препаратами уменьшает вирусемию и увеличивает количество CD4-клеток. Предварительный анализ раньше проведенных исследований и исследований, которые длятся, свидетельствует про то, что Вирасепт замедляет прогрессирование заболевания.
Фармакокинетика.
Всасывание.
После однократного или многоразового перорального приема 500 – 750 мг (2 или 3 таблетки по 250 мг) нелфинавира при приеме еды максимальные концентрации препарата в плазме достигаются, как правило, через 2 – 4 час. После многоразового приема по 750 мг через каждые 8 час в течение 28 дней (одинаковое состояние) максимальные концентрации в плазме достигают 3 – 4 мкг/мл, а минимальные (непосредственно перед приёмом следующей дозы) – 1 – 3 мкг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не выявлена, однако исследования с радиоактивной меткой, с учётом большого количества метаболитов, что обнаруживаются в моче, дало возможность допустить, что всасывается приблизительно 78% перорально принятой дозы.
Влияние еды на всасывание после перорального использования
При приёме препарата при приеме еды его максимальные концентрации в плазме и площадь под кривой «концентрация – время» постоянно были в 2 – 3 раза высшими, чем после приема натощак. Увеличение плазматических концентраций после приема препарата при приеме еды не зависит от содержимого жиру в пище.
Распределение
У человека и животных рассчитанный объем распределения (2 – 7 л/кг) превышала общий объем воды в организме, что дает возможность допускать значительное проникновение нелфинавира в ткани. Хотя исследований для человека не проводилось, одноразовое введение 14С-нелфинавира в дозе 50 мг/кг щурам показало, что его концентрации в головном мозге были ниже, чем в остальных тканях, однако in vitro превышали 95% эффективной противовирусной концентрации (ЕС95). В сыворотке нелфинавир преимущественно (98%) связывается с белками. Высокие концентрации саквинавира в плазме увеличивают процент свободной нелфинавира.
Метаболизм
После однократного перорального приема 750 мг 14С-нелфинавира неизмененный нелфинавир становил 82 – 86% от всей радиоактивности в плазме. У плазме были обнаружены один основной и несколько побочных метаболитов, которые образуются путём окисления. Главный оксиметаболит in vitro имеет такую саму противовирусное действие, как и выходной препарат. In vitro метаболизм нелфинавира осуществляется под влиянием многочисленных изоферментов цитохрома Р-450, в том числе CYP3A.
Выведение
Показатели перорального клиренса после однократного (24 – 33 л/час) и повторного приёмов (26 – 61 л/час) указывают на умеренную и высокую печеночную биодоступность нелфинавира. Период полувыведения из плазмы, как правило, становил 2,5 – 5 час. Велика часть (87%) перорально принятой дозы 750 мг, что содержала 14С-нелфинавир, определялась в кале- радиоактивность каловых масс была обусловлена меченным нелфинавиром (22%) и его численными оксиметаболитами. В мочи отмечалось только 1 – 2% принятой дозы, в основном – в виде неизмененного нелфинавира.
Фармакокинетика у детей
У детей возрастом от 2 до 13 лет пероральный клиренс нелфинавира приблизительно в 2 – 3 раза выше, чем у взрослых. Назначение Вирасепта в виде порошка для внутреннего использования или таблеток в дозах около 20 – 30 мг/кг 3 раза в сутки при приеме еды позволяет достигнуть одинаковых концентраций в плазме, аналогичных таким у взрослых больных, которые получают по 500 – 750 мг на сутки распределенных на три приема.
Показания для использования. Вирасепт показан для лечения ВИЧ-1-инфицированных в комбинации с другими противовирусными средствами.
Способ использования и дозы.
Порошок Вирасепт назначают внутрь, при приеме еды.
Дети возрастом от 2 до 13 лет включительно. Детям рекомендовано назначать препарат в виде порошка для перорального приема из расчета на разовую дозу 20 – 30 мг/кг три раза в сутки. В виде таблеток назначают детям, которые могут проглотить таблетку и с массой тела от 18 кг.
В упаковке содержится мерная ложка, которая содержит 1 г порошка, что соответствует 50 мг нелфинавира.
Рекомендованная для детей количество порошка Вирасепта для приема три раза в сутки такова:
Масса тела, кг | количество мерных ложок что помещают 1 г порошка |
7.5 < 8,5 | 4 |
8,5 < 10,5 | 5 |
10,5 < 12 | 6 |
12 < 14 | 7 |
14 < 16 | 8 |
16 < 18 | 9 |
18 < 23 | 10 |
23 | 15 |
Порошок можно смешивать с водой, молоком, смесями для искусственного кормления, в том числе: соевыми- соевым молоком- пудингом и т.д. Вирасепт, смешанный с этими продуктами, рекомендуется использовать не позднее, чем через 6 часов. Не рекомендуется смешивать порошок Вирасепта с кислыми средами (апельсиновый или яблочный сок, яблочный соус). Добавлять воду в флаконы с порошком Вирасепта нельзя.
Нарушения функции печени и почек.
на настоящее время нет данных касающихся использования в этих категорий больных.
Побочное действие. Безопасность Вирасепта оценивалась у больных, которые получали препарат в виде монотерапии или совместно с нуклеозидными аналогами. Большинство нежелательных явлений, которые наблюдалась, были выраженные слабо. Самое частое побочное действие Вирасепта - диарея.
Реже (2-10%) в клинических исследованиях наблюдались такие побочные реакции:
кожа и придатки кожи: высыпания;
желудочно-кишечные нарушения: метеоризм, тошнота, боль в животе;
организм в целом: астения;
эндокринные нарушения и метаболизм: редко отмечались гипергликемия, возникновения сахарного диабета, обострение уже существующего. В некоторых случаях гипергликемия носила выраженный характер и сопровождалась кетоацидозом. У некоторых случаях необходима медикаментозная коррекция гипергликемии. Четкой связи назначение Вирасепта и возникновения гипергликемии нет.
Возможны липидные нарушения, которые проявляются перераспределением жировой ткани, гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией.
У любом случае в течение лечения необходимо контролировать уровень липидов и глюкозы в крови.
смены лабораторных показателей: снижение числа нейтрофилов, повышение числа лимфоцитов, повышение активности креатинкиназы и аланинаминотрансферазы.
Противопоказания. Клинически значимое гиперчувствительность к нелфинавиру или какого угодно компонента, который входит в состав препарата.
Передозировка. Данные про острые передозировка Вирасепта для человека ограниченны. Специфического антидота при передозировке Вирасепта нет. Препарат, что не всосался, удаляют, вызывая рвоту, или путём промывание желудка. Для удаления препарата, что не всосался, целесообразно назначать активированный уголь. Поскольку нелфинавир большей частью связывается с белками, диализ вряд ли будет удалить достаточные количества препарата с крови.
Особенности использования.
Предохранительные меры
Нелфинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать Вирасепт больным с нарушением функции печени. С мочой выводится только 1 – 2% дозы Вирасепта, следовательно, нарушение функции почек вряд ли сможет повлиять на концентрации нелфинавира в плазме.
Безопасность и эффективность нелфинавира у детей возрастом до 2 лет не выявлены. Следовательно, нелфинавир можно назначать детям до 2 лет только в этом случае, когда потенциальные преимущества терапии превышают возможный риск.
Появлялись сообщения про увеличение частоты кровотечений, в том числе - спонтанных подкожных гематом и гемартрозов у больных на гемофилию, которые получают ингибиторы протеазы. Некоторым больным приходилось назначать фактор VIII. Более чем у половине описанных случаев лечения ингибитором протеазы продолжали или сначала прерывали, а потом восстановители. Предвидется наличие причинной связи между ингибиторами протеазы и данным типа побочных действий, хотя её механизм не выяснен. Следовательно, больных на гемофилию необходимо предупреждать про возможно повышение риска кровотечений.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Нелфинавир метаболизируется частично системою цитохрома Р-450 3А (CYP3A). Хотя нелфинавир не так сильно подавляет CYP3A, как другие известные ингибиторы (индинавир, ритонавир, кетоконазол), необходимо с осторожностью одновременно назначать его с индукторами CYP3A или потенциально токсическими препаратами, которые самые метаболизируются с помощью CYP3A. По данным, полученными in vitro, в терапевтических концентрациях нелфинавир вряд ли подавляет активность остальных изоферментов цитохрома Р450.
Другие протиретровирусные препараты. Клинически значимых взаимодействий между нелфинавиром и нуклеозидными аналогами (особенно зидовудином + ламивудином, ставудином и ставудином + диданозином) не наблюдалось. Поскольку диданозин рекомендуется принимать натощак, Вирасепт следует принимать при приеме еды через 1 час после диданозина или более, чем за 2 часа до приема диданозина.
Одноразовый прием Вирасепта в дозе 750 мг после трехразового приема ритонавира по 500 мг 2 раза в сутки сопровождался увеличением площади под кривой "концентрация в плазме – время" (AUC) для нелфинавира на 152% и продлением периода полувыведения нелфинавира на 156%. Одноразовый прием Вирасепта в дозе 750 мг после приема индинавира по 800 мг через каждые 8 час в течение 7 дней сопровождался увеличением площади под кривой AUC для нелфинавира на 83% и продлением периода полувыведения нелфинавира на 22%. Одноразовый прием 800 мг индинавира после приема Вирасепта по 750 мг три раза в сутки в течение 7 дней приводило до 51% увеличение площади под кривой AUC для индинавира и пятиразового повышение минимальных концентраций (через 8 час после приема), но не повышало максимальную концентрацию. Безопасность этой комбинации препаратов не установлена. Одноразовый прием Вирасепта в дозе 750 мг после трехразового приема саквинавира по 1200 мг 3 раза в сутки сопровождался увеличением площади под кривой AUC для нелфинавира на 30%. Одноразовый прием 1200 мг саквинавира после приема Вирасепта по 750 мг три раза в сутки в течение 4 дней приводил к увеличению площади под кривой AUC для саквинавира на 392%. Безопасность этой комбинации не установлена.
Индукторы ферментов метаболизма. Рифампицин уменьшает площадь под кривой AUC нелфинавира на 82%. Другие мощные индукторы CYP3A (невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) также могут уменьшить концентрации нелфинавира в плазме. Если больному, который принимает Вирасепт, необходимо лечения вышеупомянутыми препаратами, врач должен найти им альтернативу. Одновременное назначение Вирасепта и рифабутина приводит к снижению площади под кривой AUC нелфинавира на 32% и к увеличению площади под кривой AUC рифабутина приблизительно на 200%. При одновременном применении Вирасепта и рифабутина дозу последнего нужно уменьшить наполовину.
Ингибиторы ферментов метаболизма. Одновременное назначение Вирасепта и сильного ингибитора CYP3A кетоконазола не приводит до клинически значительного увеличение концентраций нелфинавира в плазме. Следовательно, Вирасепт можно назначать одновременно с кетоконазолом и другими специфическими ингибиторами CYP3A (флуконазолом, итраконазолом, азитромицином, кларитромицином, эритромицином).
Другие возможны взаимодействий. Вирасепт повышает концентрации терфенадина в плазме, следовательно, их не следует назначать одновременно чтобы избежать тяжелых или угрожающих для жизни аритмии. Поскольку вероятные аналогические взаимодействий с астемизолом и цизапридом, Вирасепт не следует назначать одновременно с этими препаратами. Хотя специальных исследований на эту тему не проводилось, мощные седативные средства, которые метаболизируются CYP3A, например, триазолам или мидазолам, также не следует применять вместе с Вирасептом, поскольку их седативный эффект может продолжаться. Вирасепт может увеличивать плазматические концентрации остальных веществ, который является субстратами для CYP3A (например, блокаторов кальциевых каналов), следовательно, в таких случаях за больными нужно четко наблюдать на предмет признаков токсичности этих препаратов.
С учётом известного профиля метаболизма, клинически значимые взаимодействия с дапсоном, кларитромицином, триметопримом/сульфаметоксазолом и другими макролидами не ожидается.
Условия и сроки хранения. Вирасепт порошок сохранять при температуре не выше 30°С в недоступном для детей месте. Срок хранения - 2 года.
