Препараты витамина d - лекарственные средства, влияющие на обмен кальция и фосфора

Препараты витамина D и его метаболитов
Витамин D в настоящее время рассматривают как гормон и в литературе утвердился термин &ldquo-Витамин D-эндокринная система&rdquo-. Основанием для этого является известное сходство в действии метаболитов витамина D и других стероидных гормонов, наличие специфических рецепторов, причем не только в ядрах &ldquo-классических&rdquo- клеток-мишеней (энтероциты, остеобласты, клетки эпителия дистальных канальцев почек), но и более, чем в 30 других тканях, где витамин D-гормон участвует в регуляции секреции гормонов (например, в паращитовидных и поджелудочной железах), выработке цитокинов макрофагами и Т-лимфоцитами, пролиферации и дифференцировке клеток.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Витамин D образуется в коже из 7 дегидрохолестерина под влиянием ультрафиолетового облучения и поступает с пищей, которая содержит холекальциферол (витамин D3) и эргокальциферол (витамин D2). Оба вещества близки по структуре, отличаясь наличием у эргокальциферола двойной связи в 22-23 положениях и дополнительной метальной группой (рис. 2).
Витамин D является прогормоном, из которого в печени и в почках образуются активные метаболиты, имеющие специфический фармакодинамический профиль (рис. 3). Активность 1альфа-гидроксилазы почек повышается при увеличении уровней параттормона, эстрогенов, пролактина, гормона роста и при гипокальциемии и гипофосфатемии. В почках образуется также метаболит с гидроксилами в 24-м и 25-м положениях (24,25- (OH)2-D3, не показан на рисунке) а активность 24-гидроксилазы возрастает при повышении уровней кальция и фосфора в крови.
Витамин D3 всасывается в кишечнике несколько лучше витамина D2. Для всасывания необходима желчь (дезоксихолевая кислота) и нарушение функции печени влияет на всасывание витамина D. В плазме витамин D и его метаболиты связываются с транспортным белком (витамин D-связывающий протеин) - альфа-глобулин с высоким аффинитетом к 25-(OH)-D3 и 24,25-(OH)2-Dз и меньшим к холекальциферолу и l,25-(OH)2-D3.
Кальцифедиол (25-(OH)-D3) является основной формой витамина D в циркуляции, так как период его полувыведения, примерно 19-23 дня, причем при хронической почечной недостаточности он возрастает до 42 дней. Стационарная концентрация находится в диапазоне 15-50 нг/мл, хотя снижение менее 20 нг/мл может увеличить уровень паратгормона и стимулировать метаболизм костной ткани.

Рис. 2. Образование витаминов D2 и D3 из соответствующих провитаминов.

Рис. 3. Превращение витамина D3 (холекальциферол) в витамин D-гормон (1,25-(OH)2-D3).

Примерно такой же период полуэлиминации у 24,25-(OH)2-D3. Кальцитриол (l,25-(OH)2-D3) имеет период полувыведения из плазмы 3-5 дней и 40% введенной дозы выводится за 10 дней. Главный путь экскреции витамина D - желчь, лишь незначительная часть определяется в моче. Как витамин D, так и его метаболиты подлежат энтеропеченочной рециркуляции.
В настоящее время доказано существование специфических рецепторов для кальцитриола (l,25-(OH)2-D3), обсуждается вопрос о наличии рецепторов для кальцифедиола 24,25-(OH)2-D3). Молекулярный механизм действия кальцитриола сходен с таковым стероидных гормонов и рецептор принадлежит структурно к тому же суперсемейству. Первым этапом действия является связь с цитозольным рецептором в клетке-мишени и образующийся комплекс проникает в ядро и взаимодействует с ДНК, влияя на транскрипцию и экспрессию генов. Существует также &ldquo-негеномный&rdquo- эффект витамина D-гормона, в частности реализуемый в кишечнике. Здесь имеются внеядерные мембранные рецепторы, активация которых вызывает открытие потенциал зависимых кальциевых каналов и облегчает транспорт кальция через щеточную каемку . Этот эффект, в отличие от &ldquo-геномного&rdquo-, который требует часы и сутки для своей реализации, развивается в течение минут (так называемая &ldquo-транскальтахия&rdquo-).

Витамин D (кальцитриол) является позитивным регулятором гомеостаза кальция, параллельно влияющим также на метаболизм фосфора. Выделяют три основных эффекта витамина D:

1. Облегчение всасывания кальция в тонком кишечнике. Оно происходит за счет индукции синтеза кальбиндина (один из малых Са-связывающих протеинов). Предполагают также участие механизма эндоцитоза и везикулярного транспорта. Определенную роль играет и оперативный &ldquo-негеномный&rdquo- механизм транспорта кальция. За счет кишечного транспорта, т.е. поступления экзогенного кальция и создания оптимальной концентрации кальция плазмы, поступающего в костную ткань, витамин D способствует минерализации.
2. Влияние на костную ткань. Физиологические дозы витамина D мобилизуют кальций из кости, а большие вызывают избыточный процесс ремоделирования кости. Витамин D оказывает как прямое, так и непрямое влияние на клетки кости, участвующие в процессе ремоделирования. Основным клеточным элементом костной ткани, содержащим рецепторы кальцитриола, являются остеобласты. Кальцитриол оказывает анаболическое действие, способствует образованию &ldquo-нематриксных&rdquo- протеино в костной ткани, включая остеокальцин, остеопонтин, а также цитокинов и факторов роста (интерлейкины 1, 6, 11, простагландин Е2, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста), вторично усиливающих резорбцию кости за счет стимуляции остеобластов. Остеокласты не содержат рецепторов кальцитриола, но он способствует вовлечению ("рекрутированию") предшественников остеокластов и их дифференцировке (рис. 4).

Рис, 4. Фармакодинамика витамина D-гормона.
3. Уменьшение почечной экскреции кальция. Этот эффект витамина D независим для кальция и фосфора и связан с увеличением реабсорбции в проксимальных канальцах.
Кальцитриол имеет и другие эффекты, в частности он влияет на созревание и дифференцировку мононуклеарных клеток и влияет на продукцию цитокинов, влияет на иммунную систему, ингибирует пролиферацию и способствует дифференцировке злокачественных клеток, подавляет пролиферацию эпидермиса и способствует дифференцировке. 
Показано, что влияние кальцитриола на кальциевый гомеостаз и на клеточную дифференцировку диссоциировано, что побуждает искать соединения, перспективные дня онкологии, дерматологии (лечение псориаза). Исследуют также возможные эффекты на функцию скелетных мышц, мозговой ткани.

Имеются отличия в эффектах кальцитриола, кальцифедиола и 24,25- (QH)2-D3. Так, кальцитриол активнее других метаболитов по всасыванию кальция в кишечнике, стимуляции резорбции костной ткани. Кальцифедиол (25-OH-D3) активнее, чем кальцитриол в почках и, возможно, он является основным метаболитом, регулирующим вход кальция в клетку и влияющим на сократимость мышц. Имеются данные о том, что 24,25-(OH)2-D3 способен стимулировать остеогенез.
Резюмируя характеристику влияния основных регуляторов фосфорнокальциевого обмена можно отметить, что &ldquo-классические&rdquo- эффекты витамина D и его активного метаболита l,25~(OH)2-D3 (рис.5) заключаются в усиление абсорбции кальция и фосфора, мобилизации кальция из костей (такой же эффект имеет и паратгормон) и стимуляции реабсорбции кальция в почках (как и паратгормон). Это повышает концентрацию кальция и фосфора до уровня, поддерживающего минерализацию костей.

Рис. 5. Регуляция уровня кальция и эффекты витамина D и паратгормона.
Продукция витамина D определяется потребностью в кальции. Снижение кальция плазмы вызывает секрецию паратгормона (в клетках паращитовидных желез есть рецепторы для кальция, сопряженные с G-белками и &ldquo-запускающие&rdquo- кальций в клетку). Паратгормон кроме других эффектов стимулирует образование l,25-(OH)2-D3, а кальцитриол, в свою очередь вызывает собственные эффекты, которые способствуют уменьшению выработки паратгормона. Таким образом, регуляция уровня кальция идет на основе механизма обратной связи, причем реакция паратгормона развивается через минуты, а для развития эффектов, опосредованных витамин D- эндокринной системой (D-гормоном) требуются часы и дни. Результатом деятельности Д-эндокринной системы является утилизация экзогенного, а не эндогенного кальция для потребностей мягких тканей (в частности, мышечной системы).

Видео: Кислородный напиток и энергетический коктейль - лечение синдрома хронической усталости, симптомы СХУ

Данные о препаратах витамина D и его метаболитов и их сравнительная характеристика представлены в таблицах 4-6 (см. приложение).

При длительном применении, например при лечении остеопороза, рекомендуемая суточная доза кальцитриола составляет 0,5 мкг в два приема. При ограничении дозы кальция до 600 мг дозу метаболита можно увеличить до 0,6-1 мкг. Альфакальцидол назначают в дозе 0,75-1 мкг в сутки. При проведении курсовой терапии метаболитами витамина D необходим контроль уровня кальция в сыворотке каждые 3 месяца.
Если уровень кальция выше 2,6 мМ/л (10,5 мг%) прием препарата прекращают до нормализации концентрации, затем прием возобновляют в дозе 0,25 мкг в сутки с постепенным (за месяц) повышением до начальной.
На базе структуры витамина D2 создан дигидротахистерол (DHT), который является продуктом восстановления витамина D2 и иногда его обозначают как DHT2.
Дигидротахистерол в 450 раз менее активен, чем витамин D по антирахитическому действию, но в высоких дозах значительно активнее по мобилизации минералов кости, что обосновывает его применение при гипопаратиреодизме.
Метаболизируется до 25-OH-DHT (активная форма в кишечнике и в кости). Активен после нефрэктомии, так как отсутствует необходимость 1- гидроксилирования в почках. Кольцо А повернуто таким образом (см. рисунок со структурой), что гидроксил оказывается в том же положении, что и у кальцитриола, т.е. может взаимодействовать с его рецепторами.

Показания к применению

1. Рахит. Препараты витамина D и его метаболитов назначают при лечении различных вариантов рахита, в частности при таких состояниях, как нутритивный рахит, возникающий при недостаточной инсоляции или дефиците пищевого витамина D. Известно, что потребность в витамине Д у детей и взрослых составляет 400 ЕД* в сутки ( при беременности и лактации потребность в витамине Д повышается). Обычная профилактическая доза составляет 400 ЕД. Лечебная суточная доза ЕД приравнивается к 0,025 мкг витамина, т.е. в 1 мг содержится 40000 ЕД. 1000 ЕД нормализует уровень кальция и фосфора в плазме примерно через 10 дней и рентгенологически лечебный эффект заметен примерно через 3 недели. Часто для ускорения лечебного действия прописывают 3000-4000 ЕД в сутки.

* Кальцитонин человека образуется из пропептида, состоящего из 135 аминокислот с м.в. 15000. После трансляции и протеолиза предшественника образуется зрелый пептид из 37 аминокислот (calcitonin gene related peptide или кальцигенин), он имитирует эффекты кальцитонина у некоторых видов, но может вызывать у других эффект, подобный паратгормону и действует на иные рецепторы. Рецепторы кальцитонина представлены в ЦНС и ему приписывают свойства нейротрансмиттера.

Для профилактики рахита препараты витамина D назначают уже с 28-32 недель беременности курсом продолжительностью 6-8 недель и суточной дозой 400-500 ЕД (кроме летних месяцев). Одним из оптимальных препаратов для профилактики рахита при беременности является Са-Никомед, поскольку содержит самую эффективную резорбирующуюся соль кальция (карбонат кальция) и безопасный по механизму действия - неактивный метаболит витамина D. Применение данного препарата в суточной дозировке 2 таб. полностью компенсирует потребность беременной и плода в кальции и витамине D. Оправдано применение поливитаминных препаратов типа "Гендевит", содержащих в 1 драже 250 ЕД эргокальциферола. Подобная витаминопрофилактика проводится также в период лактации.
Для профилактики рахита у детей применяют препараты жира печени ("рыбий жир"). Назначают с 3-4 недельного возраста. При применении препарата с активностью 100 ЕД в 1 мл начинают прием с 5 капель 2 раза в день.
Увеличивая дозу 2 месяцам до 0,5 чайной ложки 2 раза в день- с 3-4 месяцев назначают по 1 чайной ложке 2 раза в день после еды. "Лечебные дозы" назначаются детям в зависимости от тяжести заболевания. Эргокальциферол назначают в суточных дозах 2000-5000 ЕД и курсовых 200000-400000 ЕД. Суточная доза кальцифедиола составляет 10 мкг, кальцитриола 1 мкг (на 2 приема), оксидевига 1,5-4 шсг.  
При метаболическом рахите и остеомаляции отмечаются аномалии в синтезе или реакции на кальцитриол. При гипофосфатемическом витамин D- резистентном рахите (Х-хромосомное нарушение) уровень кальцитриола нормален, но он должен быть выше, чтобы компенсировать имеющееся снижение уровня фосфора (фосфат-диабет). У больных отмечают рахитоподобные деформации конечностей, снижение роста. Гипофосфатемия связана с нарушением канальцевой реабсорбции фосфатов в почках, почечная экскреция кальция снижается. Уровень паратгормона и 25-ОН- D3 в пределах нормы. Больных лечат большими дозами витамина D (витамин D3 в дозе 2000 ЕД/кг, кальцитриол 0,02-0,05 мкг/кг, кальцифедиол 20 мкг/кг) в сочетании с неорганическими фосфатами или глицерофосфатом кальция (0,5-1 г в сутки), но и в этом случае уровень кальцитриола может быть ниже ожидаемого. Известны также такие формы, как врожденный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией и аутосомный доминантный гипофосфатемический рахит.   

Витамин D-зависимый рахит I типа - аутосомное рецессивное заболевание с дефектом превращения 25-QH-D3 в кальцитриол. При измерении концентраций указанных метаболитов витамина D обнаруживают нормальный уровень 25-OH-D3 и пониженный кальцитриола. Отмечается стойкая и выраженная гипокальциемия при нормальном уровне фосфора в крови. Заболевание проявляется в первые месяцы жизни повышенной возбудимостью, тремором, рахитическими деформациями. Лечат это заболевание физиологическими дозами кальцитриола. Назначают также глюконат кальция, оксидевит (0,5-4 мкг), витаминные препараты групп А, С и В.  

Врожденная 1,25 гидроксивитамин D-резистентность или витамин D-зависимый рахит типа II - аутосомное рецессивное заболевание, проявляющееся гипокальциемией, остеомаляцией и рахитом и полной алопецией (облысением). При этом происходит мутация и образуются рецепторы кальцитриола с дефектным связыванием гормона или нарушением связывания комплекса гормон-рецептор с ДНК. Назначают витамин D и кальцитриол в высоких дозах, но больные дети не часто реагируют на них, поэтому применяют препараты кальция для парентерального введения.

Почечная остеодистрофия (почечный рахит) ассоциирован с ХПН и связан с нарушением образования кальцитриола. Задержка фосфатов снижает уровень кальция и вызывает вторичный гиперпаратиреоидизм.  

Гипопаратиреоидизм. Это расстройство проявляется гипокальциемией и гиперфосфатемией. Предпочтительно применение дегидротахистерола, так как он действует быстрее, короче и эффективнее, чем витамин D на костную мобилизацию, но используют также кальцитриол и витамин D.
Остеопороз. Для профилактики остеопороза успешно применяются препараты кальция карбоната и холекальциферола: кальция-D3-Никодмед (Nycomed Pharma), Идеос (Innotech International), Витрум кальциум с витамином D (Unipharm). Назначение препаратов витамина D и его метаболитов для профилактики и лечения остеопороза основано на их способности: 1) подавлять костную резорбцию (усиление всасывания в ЖКТ и подавление пролиферации паратиреоидных клеток), 2) улучшать качество кости (подавление перфорации трабекулярных пластинок, усиление репарации костей, синтеза костного матрикса, факторов роста) и 3) наличии других существенных при этом заболевании эффектов, в частности увеличении мышечной силы, подвижности суставов, нервно-мышечной проводимости.
Кальцитриол (0,6-0,8 мкг/сутки) при постменопаузальном остеопорозе увеличивает минеральную плотность кости (МПК), снижает частоту переломов позвоночника и интенсивность болей в позвоночнике. Сочетание кальцитриола и кальция эффективно при глюкокортикоидном остеопорозе. Есть данные, что альфакальцидол лучше переносится, чем кальцитриол, в частности имеет меньше побочных эффектов (гиперкальциемия, пшеркальциурия).
Рекомендуемые дозировки при остеопорозе: Холекальциферол: в/м 200000 ME 2 раза в месяц х 3 месяца (Вит. Fe3 Б.О.Н.), внутрь: Альфакальцидол: 1 (0,07-20) мкг в сутки в 1-2 приема, Кальцитриол: 0,5 (0,25-1) мкг в сутки в 2-3 приема.   
Побочные эффекты и взаимодействие с другими лекарственными средствами
Известны следующие побочные эффекты препаратов витамина D и его метаболитов:

1. Гиперкальциемия и гиперкальциурия, реже гиперфосфатемия. Риск кальциноза мягких тканей, нефрокальциноза, нефроуролитиаза.
2. ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, сухость слизистой рта, дискомфорт в эпигастрии, запор- редко и обратимо отмечаются увеличение уровней ферментов печени (аланинаминотрансфераза - AJIT, аспартата-минотрансфераза - ACT), липопротеидов высокой плотности.
3. ЦНС: слабость, апатия, утомляемость, головокружение, сонливость.
4. ССС: тахикардия.
5. Кожная сыпь, зуд.
6. Другие побочные эффекты: жажда, обезвоживание, риск инфекции мочевыводящих путей.

Считают, что основная опасность применения препаратов витамина D связана с высокой активностью при узком &ldquo-терапевтическом окне&rdquo-. Не рекомендуют принимать препараты витамина D вместе с его метаболитами. Возможно взаимодействие препаратов витамина D с другими лекарственными средствами, в частности с сердечными гликозидами (риск аритмии), тиазидами (риск гиперкальциемии), лекарственными средствами индукторами микросомальной окислительной системы печени, например с фенобарбиталом, фенитоином (необходимость увеличения дозы), антацидами и слабительными (изменение биодоступности и элиминации).