Бисфосфонаты - лекарственные средства, влияющие на обмен кальция и фосфора

Устоявшееся название фармакологической группы &ldquo-бисфосфонаты&rdquo- происходит от родового химического названия веществ с бисфосфонатной связью, то есть имеющих связь типа Р-С-Р. При добавлении к растворам и суспензиям фосфата кальция бисфосфонаты замедляют образование и растворение кристаллов гидроксиапатита.
Клиническое применение бисфосфонатов основано на способности подавлять резорбцию кости. Препарат первого поколения этидронат был синтезирован еще в 1897 году и использовался в промышленности до внедрения в медицину. Наряду с антирезорбтивным влиянием на костную ткань этидронат обладает выраженной способностью ингибировать минерализацию, что может вести к остеомаляции. У препаратов второго и третьего поколений последний эффект минимален.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Особенностями фармакокинетики бисфосфонатов являются:

1. Химическая инертность, незначительный метаболизм.
2. Низкая биодоступность (1-10%).
3. Всасывание препаратов ухудшают пища, соединения железа.
4. Концентрация в костной ткани (от 20 до 80% введенного бисфосфоната).
5. Риск внутрисосудистой агрегации и связывания кальция (острая гипокальциемия!) при внутривенном введении. Внутривенно вводить медленно и в разведенном виде.
6. Период полуэлиминации в плазме 0,5-2. часа (высокий почечный клиренс). В кости плато концентрации достигается после длительного курсового введения. Период полувыведения в кости от 3-12 месяцев до 10 лет

Механизм действия бисфосфонатов имеет физико-химический и метаболический компоненты. Как и пирофосфат бисфосфонаты уменьшают образование, задерживают агрегацию и замедляют растворение кристаллов фосфата кальция, что связано с высоким аффинитетом к фосфату кальция.
Метаболическое действие бисфосфонатов является главной причиной ингибирования резорбции костной ткани (рис. 6). Механизм этого эффекта связан с инкорпорацией бисфосфонатов в матрикс и поглощением остеокластами во время резорбции. Имеются данные о том, что бисфосфонаты могут усиливать секрецию ингибитора вовлечения остеокластов, воздействуя на активность остеобластов. В совокупности эти эффекты приводят к подавлению резорбирующей способности остеокластов. Последствиями антирезорбтивного действия являются уменьшение резорбции кости, увеличение выработки кальцитриола, увеличение всасывания кальция в ЖКТ, улучшение баланса кальция. В ответ на уменьшение резорбции вторично снижается и формация костной ткани. Таким образом, в конечном счете происходит снижение метаболизма костной ткани, уменьшение ремоделирующего пространства и увеличение кальциевого баланса с возможным временным увеличением плотности кости. В индивидуальной "костной многоклеточной единице" снижается глубина зоны резорбции, снижаются потери костной массы и связанные с этим переломы.
Фармакотерапевтический эффект сводится к достаточно быстрому и эффективному понижению уровня кальция в плазме при гиперкальциемии. При длительном курсовом применении бисфосфонаты приостанавливают потерю костной массы при различных формах остеопороза, увеличивают плотность массы костной ткани и, возможно, уменьшают частоту переломов, являясь важным дополнением к имеющимся средствам лечения остеопороза.

Препараты бисфосфонатов

Препараты бисфосфонатов, зарегистрированные в России, представлены в таблице 7 (см. приложение).

Рис. 6. Механизм действия бисфосфонатов.

Применение

Основные показания к применению препаратов бисфосфонатов, зарегистрированных в России, представлены в таблице 8 (см. приложение). Как видно из таблицы, в число показаний включены различные формы остеопороза, болезнь Paget и гиперкальциемия при онкологических заболеваниях и остеолитических метастазах.
При болезни Paget имеются одиночные или множественные фокусы нарушения ремоделирования. В очагах представлено множество аномальных многоядерных остеокластов и нарушена картина костеобразования с утолщением и неправильной микроархитектурой костной ткани. Вторичные симптомы при этом заболевании (глухота, компрессия спинного мозга, болевой синдром) связаны с изменениями структуры костей. 
Бисфосфонаты (а также кальцитонин) понижают повышенный уровень маркеров метаболизма кости (щелочная фосфатаза плазмы и оксипролин мочи). Наиболее ярким проявлением терапевтического эффекта является уменьшение болевого синдрома. При применении этидроната стандартная начальная доза составляет 5 мг/кг в один прием курсом не дольше 6 месяцев, что может дать длительную ремиссию. При возврате симптомов дополнительный курс может быть также эффективен. Следует учитывать, что увеличение дозы этидроната (10-20 мг/кг в день) сопряжено с риском остеомаляции. Показана высокая эффективность сочетаний бисфосфонатов и кальцитонина.       
При остеопорозе прием бисфосфонатов приводит к умеренному увеличению костной массы позвоночника и защите от компрессионных переломов. Этидронат обычно назначают циклами по 2 недели каждые 3 месяца в течение 3 лет. Такая схема назначения позволяет имитировать естественный процесс ремоделирования и предупредить деминерализацию при длительном постоянном назначении.

Побочные эффекты

Основные побочные действия отдельных препаратов группы бисфосфонатов представлены в табл. 8 (см. приложение).
При внутривенном ведении этидронат, клодронат, памидронат разводят в 250-500 мл изотонического раствора и вводят капельно медленно. При приеме алендроната у 0,1% больных развиваются пищеводные побочные эффекты (дисфагия, воспаление, боль). Клодронат может вызвать умеренные диспептические явления и известны случаи повышения чувствительности к нему у больных с аспириновой астмой. В высоких дозах (более 800 мг) и при длительном лечении может вызывать остеомаляцию, увеличивает уровень фосфора плазмы. Памидронат при в/в ведении в дозе 180 мг может вызывать транзиторное снижение минерализации. При приеме внутрь может вызвать дозозависимое поражение слизистой. Очень редко отмечаются офтальмологические осложнения (склерит, конъюнктивит и т.п.).