Оксидативный стресс и сердечно-сосудистые заболевания - сосудистая биология в клинической практике
Глава 11
ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Сердечно-сосудистые заболевания, связанные с активацией оксидативного стресса49,60
Оксидативный стресс и сердечно-сосудистые заболевания: причины и механизм49,60
Увеличенный оксидативный стресс (РВК)
- Усиленное генерирование (РВК): ЭД, АК, катехоламины и т. д.
- Сниженный антиоксидантный резерв
- Внутриклеточно (SOD, CAT, GTP)
- Внеклеточно (альбумин, TIBS, витамин С, церулоплазмин)
- Энзиматический и неэнзиматический: витамин Е
Первичный и окончательный механизм повреждения РВК
1. Перегрузка внутриклеточным Са2+ через повредение субклеточных органелл.
Роль различных внесердечных и внесосудистых систем в генезе оксидативного стресса и развитии сердечно-сосудистой патологии49
СНС — симпатическая нервная система, РАС — &ldquo-ренин-ангиотензиновая система”
Свободные радикалы, оксидативный стресс, REDOX: основы48
Образование энергии: углеродное згорание внутри клеток (митохондрии) при благоприятных термодинамических реакциях позволяет происходить трансферу электронов или атомов водорода, в результате чего они возвращаются к молекулярному 02 с контролированным высвобождением энергии.
Свободный радикал: молекула с единственным неспаренным электроном
Кислород является двойным радикалом — необходимы два электрона для формирования Н20 (субстрат - энзим - 02 барьер кинетической энергии)
REDOX: Восстановительно-Оксидативные Реакции
Окисление:потеря электрона Восстановление: получение электрона
Аутоокисление:
Энзиматическое: митохондриальное дыхание Неэнзиматическое: украденный электрон формирует субстрат РВК
Образование свободных радикалов: обзор50
Активными разновидностями являются супероксидный анион (02) и свободный гидроксильный радикал (»ОН). Перекись водорода (Н202), относительно слабый оксидант, играющий ключевую роль в дальнейшем метаболизме до других РВК или детоксикации до водорода. Четвертый РВК, атомарный кислород (Ю2), не показан.
NO — оксид азота- Fe2+ — ион железа- HOCI — хлорноватистая кислота.
Образование реактивных видов кислорода (РВК)50
Индуцируют экспрессию мРНК проонкогенов. 
РВК выступают вторичными мессенджерами в путях клеточной пролиферации
Индуцируют рост клеток.
Индуцируют синтез ДНК
Многие различные клеточные ферменты катализируют синтез супер оксидного аниона из молекулярного кислорода. Мембранная НАД (Ф)Н-оксидаза является ключевым ферментом опосредованного че рез ангиотензин-ll синтеза O.-.
Различные виды РВК в норме и патологии
АК — арахидоновая кислота- Н0С1—хлорноватистая кислота- МПО —миелопероксидаза- ONOO" — пероксинитрит.
Цитотоксические реактивные разновидности кислорода и природные защитные механизмы49
Реактивные видыкислорода | Антиоксидантныезащитные механизмы | |
Свободныерадикалы | Ферментныеутилизаторы | |
О2; | Радикал супероксиданиона | SOD Супероксид дисмутаза |
он; | Гидроксильныйрадикал | 2O2 * "+2Н+Н2О2 + О2 |
ROO; | Перекиси липидов | CAT Каталаза |
(пероксил) | (связанная спероксисомами) | |
RO; | Алкоксил | Н2О2 О2 Н2О |
RS; | Тиил | |
NO; | Оксид азота | GTP Глутатион пероксидаза |
NO,- | Диоксид азота | 2GSH + Н2О2 -> GSSG + 2Н20 |
Пероксинитрит | 2GSH + ROOH GSSG + ROH + 2Н20 | |
CCI3; | Трихлорметил | Неферментныеутилизаторы |
Нерадикальныесоединения | Витамины А, С(аскорбиновая кислота), Е (а-токоферол), | |
HOdl | Перекись водорода | бета-каротин, |
Хлорноватистаякислота | цистеин, | |
ONOO; | Пероксинитрит | коэнзим О, |
1о2 | Атомарный кислород | мочевая кислота, |
флавиноиды,сульфгидрильные группы, тиоэфирные соединения | ||
GSH — восстановленный глутатион- GSSG — окисленный глутатион- R — липидная цепь.
Атомарный кислород является нестабильной молекулой в связи с наличием двух электронов на внешней орбите, вращающихся в противоположных направлениях.
Источники РВК 49,56,58,60
- Митохондрии с нарушенным восстановлением 02
- Неадекватно функционирующий эндотелий
- Фагоцитирующие лейкоциты
- Аутоокисление катехоламинов
- Ионизирующее излучение
- Ультрафиолетовые лучи
- Курение
- Загрязнители воздуха
- Ксантин оксидаза
- Цикпооксигеназа
- Флавин-содержащие оксидазы
- Липооксигеназа
- НАД(Ф)Н-оксидаза и A-II
- Р450 монооксигеназа
- Факторы роста
- Олеиновая кислота и неэтерифицированные жирные кислоты
- Сосуды, пораженные атеросклерозом.
Влияние РВК на оксидативный стресс и сердечно-сосудистые заболевания49,60
- Перекисное окисление липидов (полиненасыщенных жирных кислот двуслойных липидных мембран)
- Окисление белков: запускает липидный и аутооксидативный протеолиз
- Окисление углеводов
- Окисление и повреждение ДНК
- Окисление органических молекул
- Генетический аппарат и экспрессия генов
- Факторы транскрипции и синтез ДНК.
РВК и дефекты субклеточных органелл 49
Участие дефектов субклеточных органелл вследствие оксидативного стресса как результат избыточной продукции разновидностей реактивного кислорода и/или сниженного антиоксидантного резерва.
Влияние РВК на липиды и протеины клетки 49
O2- и 02.- пути сигнальной передачи48,50
Основной объем супероксида, синтезированного в клетке, образуется в результате митохондриального дыхания. Стабильная концентрация супероксида поддерживается на низком уровне во всех частях клетки при помощи СОД. Низкие уровни остаточных радикалов могут модулировать различные киназы либо активировать факторы транскрипции до эффектной генной регуляции в ядре. Интересной является гипотеза о существовании поверхностных клеток рецепторов к супероксиду (R), передающих различные реакции в пределах клетки при помощи активации киназ. В настоящее время информация об их существовании отсутствует.
Ангиотензин и оксидативный стресс при эссенциальной гипертензии54
Влияние РВК на гипертензию, гиперлипидемию и атеросклероз50
Оксидативный стресс и сердечно-сосудистые заболевания: лечение49
Защитные механизмы, направленные против оксидативного стресса, вовлекаются на разных стадиях сердечной дисфункции и недостаточности.
иАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента.
Оксидативный стресс и лечение: толерантность к нитратам51,52
Резюме
Оксидативный стресс и сердечно-сосудистые заболевания
Оксидативный стресс является доминирующим медиатором ряда заболеваний и его уровень значительно повышен при атеросклерозе, гипертензии, гиперлипидемии, острых ишемических синдромах, ИБС, ишемическом реперфузионном повреждении и застойной сердечной недостаточности. Избыточное образование РВК или сниженный антиоксидантный резерв создают прооксидантный дисбаланс в сосудистой системе. РВК индуцируют перекисное окисление липидов, окисление белков и углеводов, окисление и повреждение ДНК и другие изменения со стороны органических молекул.
РВК включают системы внутриклеточной сигнальной передачи и модуляции путей транскрипции. РВК и 02 нейтрализуют NO и его благоприятные сердечно-сосудистые эффекты.
Гипотензивные препараты, эффективно подавляющие синтез РВК — БРА, иАПФ и БКК. Сочетание данных трех классов препаратов эффективно подавляет образование и/или активность РВК. Гипотензивные средства уменьшают степень эндотелиальной дисфункции и гладких мышц сосудов независимо от снижения артериального давления, что обеспечит дополнительные преимущества в стабилизации сосудистых функций.
