Эндотелиальные вазодилятаторы - сосудистая биология в клинической практике

Оксид азота (NO): определение4,5,8,9,10
Участвует во многочисленных биологических процессах Сильнейший эндогенный вазодилятатор. Обеспечивает базальный сосудистый тонус и выделяется как независимо, так и при стимуляции Подавляет атеросклеротические процессы
Также известен под названием «эндотелиальный релаксирующий фактор» (ЭРФ)
Синтезируется синтазой оксида азота (СОА) в:
Эндотелии
Тромбоцитах
Макрофагах
Нейронах
Гладкомышечных клетках сосудов У женщин образуется больше NO, чем у мужчин.
Короткий период полураспада Т1/2 (считанные секунды)- данный показатель повышается при связывании с альбумином.
Оксид азота и эндотелиальный релаксирующий фактор98,107
Эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ) включает:
NO
S-нитротиолы Комплексы &ldquo-металл-NO&rdquo-
S-нитрозоглутатион Клиническая значимость
Разработка экзогенных доноров ЭРФ/NO для стимуляции указанных эндогенных веществ с целью борьбы с гипертензией и атеросклерозом.
Биологические функции101

1. Нейротрансмиссия
2. Контроль сердечно-сосудистых функций
3. Атеросклероз
4. Рост и апоптоз клеток
5. Воспаление и инфекция
6. Функции почек

почечная и клубочковая гемодинамика освобождение ренина
трансмиссия вегетативной нервной системы выделение воды и натрия
обратная связь между канальцами и клубочками.
Основные сердечно-сосудистые эффекты107

ГМКС - гладкомышечные клетки сосудов, цГМФ - циклический гуанозин монофосфат, цАМФ - циклический аденозин монофосфат, ЭТ-1 - эндотелии-1, МКА - молекулы клеточной адгезии, PGI2 - простациклин, тАП - тканевой активатор плазминогена, O2- - супероксидный анион, окЛПНП - окисленный холестерин ЛПНП.
Антиатеросклеротические свойства NO, реализуемые эндотелием сосудов9

Кардиопротекция и препараты98
NO частично отвечает за кардиопротекторные эффекты: нитроглицерина нитропруссида
ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ)
эстрогенов
статинов
блокаторов кальциевых каналов (БКК) блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА).

Почечные эффекты 101

Схематическое резюме механизмов, вызывающих поддержание гипертензии вследствие ингибирования синтазы оксида азота (NOS) или ее дефицита. АТФаза - аденозин трифосфатаза- СГФ - скорость гломерулярной фильтрации- ТГОС - тубулогломерулярная обратная связь- ФФ - фракция фильтрации.

Пути метаболизма оксида азота:
обзор102,107

L-аргинин является предшественником оксида азота через механизм NO-синтазы. Он также может метаболизироваться до L-орнитина или Агматина, которые могут снижать артериальное давление через стимуляцию имидазолиновых рецепторов на эндотелиальных клетках.

NO, пути, стимулирующие L-NMMA9
Механизмы эндотелий-зависимой вазодилятации: путь L-аргинин/ оксид азота (NO). Эндотелиальная NO-синтаза (NOS III) может стимулироваться ацетилхолином через мускариновый рецептор. Путь передачи сигнала включает комплекс рецептора Gi и путь Са2+/каль- модулина. Субстанция Р стимулирует другой рецептор, брадикинин использует другой рецептор/комплекс протеина G и бета-2-агонисты могут стимулировать NOS III независимо от пути Са2+/кальмодулин. NOS III может блокироваться аналогом L-аргинина NG-монометил-!-- аргинин (L-NMMA). Оксид азота продуцируется при наличии кофактора NOS тетрагидробиоптерина (ВН4). Оксид азота стимулирует растворимую гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозин 5`-монофосфат (ГМФ), который индуцируетэндотелий-зависимую вазодилятацию в гладкомышечных клетках.

NO и АДМА9

Потенциальные механизмы, которые могут нарушать биодоступность NO в эндотелии: уменьшение синтеза NO вследствие: (а) дефицита субстрата или/и конкурентного ингибирования эндотелиальной NO-синтазы (NOS III) эндогенным ЫОМО-диметил-Ь-аргинином (ADMA)- (б) нарушения в передаче сигнала, связанные с комплексом рецептор/протеин G или путем Са2+/ кальмодулин- (с) снижение активности NOS III или (д) усиление распада NO вследствие увеличенной продукции супероксида.
Супероксид может генерироваться самой NOS III (особенно если истощен кофактор тетрагидробиоптерина (ВН4)), ксантиноксидазами, циклооксигеназным путем или НАД(Ф)Н-стимулированными оксидазами, которые могут стимулироваться ангиотензином-ll через АТ1-рецепторы. Супероксидный анион элиминирует NO, в результате чего образуется пероксинитрит(ОЫОО-). Супероксид также может приводить к формированию окисленных липопротеинов низкой плотности (окЛПНП).

NO и свободные радикалы:

РРК, О2-, ОН*5
Взаимодействие между оксидом азота и супероксидными анионами. Последние приводят к сокращению гладких мышц сосудов путем поглощения эндотелиального NO и активации синтеза простагландинов-вазоконстрикторов в гладкомышечных клетках сосудов, в основном после распада до гидроксильных радикалов (ОН &lsquo-).

Оксид азота и гипертензия97

1. Снижение количества NO при гипертензии способствует эндотелиальной дисфункции(ЭД)
2. ЭД может быть первичной и вторичной
3. Острая гипертензия с САД свыше 200 мм рт. ст. на протяжении 15 минут разрушает эндотелиальные связи, усиливая ЭД
4. Повышенная продукция супероксидных анионов (O.-) при гипертензии
5. NO нейтрализует O.;
6. При старении и гипертензии подавляется экспрессия растворимой гуанидилциклазы (рГЦ) и ее NO-зависимая активация в стенке аорты16
7. При гипертензии также имеют место атипичные реакции со стороны ацетилхолина (Ах) и субстанции Р
8. При ИБС: Ах вызывает вазоконстрикцию, реакция со стороны субстанции Р нормальная

Оксид азота и гипертензия (NO и O.- и пероксинитрит)3,97

Источники супероксидного аниона (O.-) NADH оксидаза eNOS + ADMA Циклооксигеназа Цитохром Р450
Лизофосфатидилхолин через РКС

SOD - супероксид дисмутаза- PG12 - простациклин- ADMA - асимметрический дисметил аргинин- eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота- окис. Н4В- окисленный тетрагидробиоптерин.

Оксид азота и гипертензия

Терапевтические подходы9.100
Нитроглицерин и нитропруссид являются донорами NO Уровни NO повышаются при использовании некоторых гипотензивных препаратов
иАПФ (f брадикинин -» f NO + J, O.-)
БКК (f NO, IРРК [реактивные разновидности кислорода]) БРА (f брадикинин, f NO,J, РРК)
Содержание NO также повышается при назначении таких препаратов, как:
Статины Эстрогены
Тетрагидробиоптерин
Антиоксиданты
Аспирин
А также при физических упражнениях.

Обсуждение
Некоторые гипотензивные средства повышают биодоступность NO посредством различных механизмов:

1. иАПФ повышают уровни брадикинина, что, в свою очередь, стимулирует выработку NO в связи с вовлечением брадикининовых рецепторов. Они также снижают уровни РРК, например, супероксидных анионов, повышающих доступность оксида азота.
2. БРА также повышают уровни брадикинина, снижая содержание РРК и 02, повышающих биодоступность NO.
3. БКК увеличивают концентрацию NO в основном благодаря антиоксидантному эффекту, приводящему к снижению РРК.

Другие соединения, например, статины, эстрогены, тетрагидробиоптерин, аспирин и антиоксиданты, повышают биодоступность NO.

Гипертензия и гиперлипидемия 9

Роль ангиотензина-ll, ЛПНП и рецепторов ангиотензина (АТ,)
Взаимосвязь гипертензии и гиперлипидемии и почему статины способны снижать АД

Статины подавляют выработку окисленныхЛПНП, освобождающихO.- и повышающих продукцию NO. Это приводит к снижению АД, уменьшает степень ЭД и обеспечивает ангиопротекторный эффект.

Потенциальные отличия в предложенном механизме нарушения биодоступности оксида азота (NO) между артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией9

+ - доказательства потенциального механизма- 0 - нет доказательств потенциального механизма- ? - не исследовалось- ADAM - NGNG-диметил-L-аргинин.

Резюме функций NO4,5 8,10,28,98

1. Мощнейший эндогенный вазодилятатор4,9.
2. Поддерживает базальный сосудистый тонус4.
3. Ингибирует миграцию сосудистых гладкомышечных клеток4,9.
4. Уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию4,9.
5. Подавляет агрегацию тромбоцитов и секрецию гранул28.
6. Важная роль в структурном ремоделировании кровеносных сосудов4.
7. Ингибируетпролиферациюсосудистыхгладкомышечных клеток5,9.
8. Подавление окисления ЛПНП5,9.
9. Ингибирует продукцию ЕТ-15,9 и его действие5.
10. Способствует апоптозу8.
11. Защита органов-мишеней от поражения (гипертрофии левого желудочка(ГЛЖ), почечных, сердечных, мозговых осложнений и т. д.)8.
12. Снижение проницаемости эндотелия9.
13. Подавление экспрессии молекул адгезии9.
14. Расширение почечных сосудов и способствование диурезу и натрийурезу12.
15. Угнетение секреции альдостерона надпочечниками21.
16. Подавление тромбоцитарно-эндотелиальных взаимодействий28.
17. Ингибирование адгезии тромбоцитов к эндотелиальному монослою клеток28.
18. Угнетение синтеза провоспалительных цитокинов28.
19. Модуляция барорецепторных рефлексов98.

1. Брадикинин(БК)
2. Простацикпин
3. Эндотелий-зависимый гиперполяризирующий фактор (ЭЗГФ)
4. Ангиотензин-(1-7)
5. Ангиотензин-(1-9)
6. Серотонин
7. Гистамин
8. Субстанция Р
9. Натрийуретический пептид А, В, С и D-типа
10. Адреномедуллин (AM).

Брадикинин423

1. Прямой мощный вазодилятатор
2. Стимулирует освобождение NO (первичный сосудорасширяющий эффект)
3. Стимулирует синтез тАП
4. Подавляет агрегацию тромбоцитов посредством освобождения NO и простациклина
5. Стимулирует освобождение простациклина
6. Прямая стимуляция рецепторов брадикинином облегчает опосредованный через инсулин транспорт глюкозы, снижая инсулинорезистентность
7. Брадикинин распадается под влиянием:

ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) нейтральной эндопептидазы (НЭП) эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ) термолизин-подобных ферментов металлоэндопептидазы карбоксипептидаз аминопептидаз

Простациклин15

1. Производное жирных кислот, синтезированное из арахидоновой кислоты
2. Индуцирует или активирует аденилат циклазу
3. Формируется в основном в интиме
4. Примечание: ингибиторы ЦОГ-2 способны снижать уровень простациклина и цАМФ с последующей вазоконстрикцией и повышением АД.

Эндотелий-зависимый гиперполяризирующий фактор (ЭЗГФ)27

1. Гиперполяризирует миоциты гладких мышц сосудов путем открытия калиевых каналов.
2. Встречается в виде:
3. Метаболита арахидоновой кислоты, производного цитохрома С-450
4. Иона калия.

Обсуждение
Уровень брадикинина повышается под влиянием иАПФ и БРА. Первые угнетают АПФ (кининазу), фермент, расщепляющий брадикинин, таким образом, его уровень повышается. Ингибиторы АПФ также угнетают распад субстанции Р. Накопление брадикинина и субстанции Р способствует возникновению сравнительно высокой частоты кашля на фоне иАПФ (15-20%) по сравнению с БРА. БРА повышают уровень брадикинина посредством воздействия на рецепторы ангиотензинА-ll и киногеназы. При этом субстанция Р не задействована, поэтому кашель является редким осложнением терапии БРА.

Кининовая система4 23
Брадикинин стимулирует рецепторы брадикинина, опосредующие благоприятные сосудистые эффекты, — снижение артериального давления, вероятности тромбообразования и уровня глюкозы. Как иАПФ, так и БРА повышают уровни брадикинина.

АТ2Р - рецептор ангиотензина-11- А-ll - ангиотензин-ll- Б2Р - рецептор брадикинина-ll- ЭЗГФ - эндотелий-зависимый гиперполяризирующий фактор- NO - оксид азота- тАП - тканевой активатор плазминогена- АМФ - аденозин монофосфат- цГМФ- циклический гуанозин монофосфат- Глю-1-4 - рецептор глюкозы-1-4.

Ангиотензин-( 1 -7)467

1. Аминотерминальный гептапептид
2. Образуется во многих различных тканях

1. Вазодилятатор, действие опосредуется через продукцию NO и брадикинина и их высвобождение
2. Противодействует эффекту Анг-11 на рост и реактивность кровеносных сосудов
3. Отсутствует вазоконстрикция, отсутствует высвобождение альдостерона, отсутствует высвобождение антидиуретического гормона, отсутствует индукция норадренергической нейротрансмиссии
4. Эндопептидазы также приводят к распаду ЭТ-1 (эндотелина)
5. РольАнг-(1-7)

Мощный вазодилятатор, натрийуретик/диуретик Блокирует пролиферацию СГМК и сокращение СГМК f NO + f БК !PGI2
Ингибирует АПФ

1. Действие опосредуется через рецептор АТ 1 -7, а не через рецепторы АТ, или АТ2
2. Ингибиторы АПФ увеличивают уровень ангиотензина-(1 -7) в тканях и циркуляторном русле в 5-50 раз, а также увеличивают уровень Анг-1
3. Ангиотензин-(1-7) является как субстратом, так и ингибитором АПФ
4. БРА увеличивают уровень ангиотензина-ll в 8-10 раз

Эффекты ангиотензина-(1-7)104

Эффекты, отличные от ангиотензина-ll

Сердечно-сосудистая система
Гипотензия
Эндотелий-зависимая вазодилятация Потенциация гипотензивных эффектов брадикинина Угнетение роста гладкомышечных клеток аорты Усиленный барорефлекторный контроль частоты сердечных сокращений Почки
Атидиуретический эффект при перегрузке жидкостью Натрийурез, диурез и повышение скорости клубочковой фильтрации

Эффеты подобные либо практически равнозначные эффектам ангиотензина-ll

Общие
Активация синтеза простагландинов гладкими миоцитами, астроцитами и клетками глии

Нервная система
Стимуляция освобождения вазопрессина Стимуляция освобождения субстанции Р из гипоталамуса Расширение пиальных артериол Стимуляция психотрофической активности
Сердечно-сосудистая система
Стимуляция пролиферации сердечных фибробластов Коронарная вазоконстрикция и облегчение реперфузионных аритмий
Стимуляция освобождения ЗН-норадреналина из предсердий Стимуляция синтеза оксида азота в коронарных сосудах
Почки
Стимуляция активности фосфолипазы и чресклеточного потока натрия в клетках проксимальных канальцев почек.

Эндотелиальные вазодилятаторы: резюме

Анг-1 - ангиотензин I, Анг-М - ангиотензин II, НЭП-нейтральные эндопептидазы, МЭП- металлоэндопептидазы, ПЭП-пропилэн- допептидазы, КВПП - карбоксил В протеопептидаза, КАПП - карбоксил А протеопептидаза, Анг-(1-9) - ангиотензин^ 1-9), PGI2

1. простациклин, БК - брадикинин, ЭГФ - эндотелиальный гиперполяризирующий фактор, NO - оксид азота, Ах - ацетилхолин.

Обсуждение
Различные вазодилятаторы расслабляют гладкие мышцы сосудов различными путями. Ангиотензин-(1-7) накапливается при наличии иАПФ, что активирует синтез PGI2, БК, NO, Анг-(1-9) и косвенно — ЭГФ, вызывающие вазодилятацию. Альтернативные ферментные пути (НЭП, МЭП, ПЭП, КВПП, неприлизин, КАПП) стимулируют синтез Анг-(1-7) и Анг-(1 -9).
Натрийуретические пептиды адреномедуллин, гистамин, субстанция Р и серотонин вызывают прямую вазодилятацию посредством различных механизмов. Стимуляторы NO непрямым путем стимулируют продукцию оксида азота.

Резюме
Эндотелиальные вазодилятаторы: оксид азота и другие вазодилятаторы

Ключевым мощнейшим вазодилятатором является оксид азота (NO). Он реализует многочисленные положительные сердечно-сосудистые эффекты, включая вазодилятацию, антиатерогенные, антитромбоцитарные и антиоксидантные свойства. Ряд препаратов типа БРА, иАПФ, БКК и статинов повышают его биодоступность, что лежит в основе множества благоприятных эффектов перечисленных средств на сосудистую систему.