Веро-рибавирин
Веро-рибавирин (Vero-ribavirin)
международное и химическое название: ribavirin- 1-b-D-рибофуранозил-1-Н-1, 2, 4-триазол-3-карбоксам;
Основные физико-химические характеристики: капсулы кремово-жёлтого цвета;
Состав. 1 капсула включает рибавирина 0, 2 г;
другие составляющие: аэросил, крахмал картофельный, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая.
Форма выпуска лекарственного средства. Капсулы.
Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия. Рибавирин.
Код АТС J05A B04.
Действие лекарства.
Фармакодинамика. Противовирусный препарат. Синтетический аналог нуклеозидов. Активный in vitro касающиеся некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Не рибавирин, ни внутриклеточные нуклеотидные метаболиты рибавирина в физиологических концентрациях не наблюдали ингибирующего действия на ферменты, специфические для вируса гепатита С и не подавляли репликацию вируса гепатита С.
Данные клинических исследований показали, что использование рибавирина как монотерапия при гепатите С, в том числе при его хронической форме, неэффективно. Однако комбинированная терапия рибавирином и интерфероном альфа у больных на гепатит С, которые имели рецидив заболевания на фоне монотерапии интерфероном альфа, выявилась в 10 раз более эффективной, чем монотерапия интерфероном альфа-2b и приблизительно в 3 раза более эффективной у больных, которые раньше лечились интерфероном альфа.
Механизм противовирусного действия рибавирина в комбинации с интерфероном альфа, в том числе относительно вируса гепатита С, неизвестен.
Фармакокинетика.
Всасывание. После приема внутрь рибавирин легко и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приёме в разовой дозе час достижения максимальная концентрация рибавирина в плазме крови составляет 1, 5 час. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45 - 65%, что связано с метаболизмом при "первом прохождении" через печень. Между дозой и показателем биодоступности (AUC) существует линейная зависимость.
Распределение. После достижения максимальной концентрации рибавирин быстро распределяется в организме. Рибавирин не связывается с белками плазмы.
При курсовом введении рибавирин накапливается в плазме в большой количества- сравнения показателя биодоступности (AUC12h) при повторном и однократному приёме равна 6. Метаболизм. Метаболизм рибавирина осуществляется путём обратного фосфорилования и путём расщепление – дерибозилирования и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита.
Выведение. Выведение рибавирина из организма медленное. После однократного приема внутрь период полувыведения составляет 79 час.
После приостановки курсового использования период полувыведения рибавирина из организма составляет около 298 часов, что свидетельствует про его замедленное выведение из остальных тканей организма, кроме плазмы.
Рибавирин и его метаболиты – триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота – выводятся из организма с мочой. Только около 10% дозы выводится с калом.
Фармакокинетика в особенных клинических случаях. У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приёме внутрь изменяется – максимальная концентрация и AUC увеличивается сравнительно с контролем (клиренс креатинина > 90 мл/минут). Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не изменяется.
Фармакокинетика рибавирина при введении однократной дозы не изменяется у больных, которые страдают на печеночную недостаточность, независимо от её выраженности (типы А, В или С за классификацией Чайлд-Пю).
После приема внутрь однократной дозы с едой с высоким количеством жиров биодоступность рибавирина повышалась (показатели AUC и Cmax вырастала на 70%).
Очевидно это обусловлено замедлением транспорта рибавирина или сменой рН желудочного содержимого. Значение этого феномена для клиники не определено. Однако с целью достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме крови рекомендуется принимать препарат вместе с едой.
Показания для использования. Рецидив хронического гепатита С у больных старше 18 лет, которые раньше лечились интерфероном альфа с позитивным эффектом (нормализация АЛТ до конца лечебного курса)- хронический гепатит С, подтвержденный гистологически, который раньше не лечиться, без признаков декомпенсации функции печени, с повышенной АЛТ, серопозитивностью до РНК-вируса гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности.
Препарат может применять как в монотерапии, так и в комбинации с интерфероном альфа.
Способ использования и дозы. Веро-рибавирин применяют внутрь в дозе 1 000 - 1 200 мг в день, поделенной на два приема (утром и вечером). Рекомендованные дозы препарата зависят от массы тела пациента: при массе тела 75 кг и ниже пациент должен получать в сутки 1 000 мг препарата в 2 приема (2 капсулы по 200 мг утром и 3 капсулы по 200 мг вечером)- при массе выше 75 кг пациент должен получать в сутки 1 200 мг препарата в 2 приема (3 капсулы по 200 мг утром и 3 капсулы по 200 мг вечером). Продолжительность лечения зависит от клинического течения заболевания. Рекомендованная длительность курса лечения для больных с рецидивом заболевания после предварительного лечения – 6 месяцев, а для нелеченных больных – минимум 24 недели. В последнем случае лечения следует продолжить еще 24 недели (в целом до 48 недель) пациентам с вирусом генотипу 1, у которых перед началом лечения отмечалось высокое вирусные нагрузки (концентрация РНК-вируса гепатита С в крови), а до конца 24 недель лечения РНК-вирус гепатита С не обнаруживался.
Побочное действие. Со стороны системы кроветворения: снижение содержимого гемоглобина вследствие гемолизу – основной токсический эффект рибавирина, который с высокой вероятностью может быть скорректировано с помощью рекомендованных изменений дозы в период лечения- возможны слабовыраженные анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.
Со стороны эндокринной системы: возможно нарушение функции щитовидной железы – смена содержимого тиреотропного гормона (соответствующая терапия необходима 3% больных, которые не имели раньше таких нарушений).
Аллергические реакции: возможны кожное высыпание, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия.
Другие: возможны артериальная гипотензия, смены лабораторных показателей.
Побочные явления выраженные в основном слабо или умеренно и не воздействуют на течение лечения.
Противопоказания. Тяжелые заболевания сердца (включая нестабильные и стойкие к терапии формы), которые передували лечению, как минимум, в течение 6 месяцев- заболевания щитовидной железы, стойкие к терапии- гемоглобинопатии (в том числе талассемия, серповидно-клеточная анемия)- хроническая почечная недостаточность (КК < 50 мл/минут.)- тяжёлая депрессия, суицидальные мысли или попытка к суициду (в том
числе в анамнезе)- выраженное нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз;
аутоиммунные заболевания (в том числе аутоиммунный гепатит)- беременность- период лактации (кормление грудью)- повышенная чувствительность к рибавирину и остальных компонентов препарата. Дети до 18 лет.
Передозировка. Усиление побочных эффектов.
Лечение – симптоматическое.
Особенности использования. Безопасность и эффективность комбинированной терапии изучена только при применении Веро-рибавирина с интерфероном альфа.
Пониженные содержимого гемоглобина до уровня ниже 10 г/дл наблюдали в 14% пациентов, которые получали Веро-рибавирин в период клинических испытаний. Хотя для рибавирина не характерен непосредственное влияние на сердечно-сосудистую систему, анемия, связана с приемам препарата, может повлечь усиление сердечной недостаточности и/или обострение симптомов заболевания сердца. В связи с этим пациентам с заболеваниями сердца Веро-рибавирин следует назначать с осторожностью и только после соответственного обследования. Во время лечения за таким больными необходимо особенное наблюдение. При появлении симптомов ухудшению со стороны сердечно-сосудистой системы лечения следует прекратить.
Веро-рибавирин следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми заболеваниями лёгких (в том числе, хроническими обструктивными заболеваниями лёгких) или сахарным диабетом с появлением кетоацидоза.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением сворачивания крови (в том числе при тромбофлебиты, эмболии лёгочной артерии) или выраженной миелодепрессией.
При острых реакциях повышенной чувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) лечения Веро-рибавирином следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные кожные высыпания не является причиной для приостановка лечения.
Поскольку с возрастом функциональные возможности почек и печени могут снижаться у пожилых больных до начала использования Веро-рибавирина необходимо определить их функцию.
Контроль лабораторных показателей
Лабораторные исследования (клинический анализ крови с расчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, анализ электролитов, выяснения содержимого креатинина в сыворотке крови, функциональные пробы печени) следует проводить перед началом лечения, потом на 2 и 4 недели лечения и вдали регулярно, за необходимостью.
При появлении серьёзных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях в период применения препарата следует скорректировать дозу или прекратить прием препарата до приостановки нежелательных явлений.
Педиатрия
Безопасность и эффективность препарата при лечения детей и подростков не выявлены. Поэтому применение препарата для лечения пациентов возрастом до 18 лет не рекомендуется.
Беременность и лактация
Лечение Веро-рибавирином не следует начинать до тех пор, пока не будет полученный негативной результат тесту на беременность, который следует проводить непосредственно перед началом применение препарата.
В связи с высоким риском неблагоприятного влияния рибавирина на ребенка кормление грудью следует прекратить до начала применение препарата. Неизвестно, или выводится любой компонент Веро-рибавирина с грудным молоком.
Больные женщины детородного возраста, а также их партнеры-мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 4 месяцев после его окончания. Каждый месяц в течение всего этого периода необходимо проводить тесты на беременность. Если беременность наступает в период лечения в течение 4 месяцев после его окончания, пациентку следует проинформировать про значительный риск тератогенного влияния рибавирина на плод.
Больные мужчины а также партнерши-женщины детородного возраста также должны использовать надежны методы контрацепции в период применения препарата. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. Для исключения возможной тератогенного действия рибавирина каждый с партнеров должен применять эффективный контрацептивный препарат в период лечения, а также в течение как минимум 7 месяцев после его окончания. Мужчины должны использовать презерватив для минимизации риска попадания рибавирина во влагалище.
Влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами
Лицам, которые чувствуют утомляемость, сонливость или дезориентацию при лечении, следует рекомендовать отказаться от вождения автомобилем или механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Биодоступность Веро-рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приёме антацидного препарата, который включает соединения магния и алюминия или симетикон- показатель AUC уменьшился на 14%. Возможно, что снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано замедлением транспорта рибавирина или сменой рН желудочного содержимого.
При одновременном применении Веро-рибавирина и интерферона альфа лекарственных взаимодействий не выявлено.
Рибавирин in vitro ингибирует фосфорилования зидовудина и ставудина. Клиническая значимость этих данных остаточно не установлена. Однако они дают основание, что одновременное использование Веро-рибавирина с зидовудином или ставудином может привести к повышению концентрации РНК-ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательное мониторинг показателей концентрации РНК-ВИЧ в плазме у больных, которым проводиться лечения Веро-рибавирином в комбинации с одним из этих двух средств. При повышении уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме использования рибавирина вместе с ингибиторами обратной транскриптазы следует пересмотреть. Доказательств взаимодействий рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз нет. Поэтому Веро-рибавирин можно назначать вместе с указанными средствами для лечения больных с совместной инфекцией ВИЧ и вирусным гепатитом С.
Возможность лекарственного или другого вида взаимодействий с рибавирином может храниться до 2 месяцев (5 периодов периода полувыведения рибавирина) после приостановки его использования в связи с замедленным выведением.
Ферменты цитохрома Р450 не берут участия в метаболизме рибавирина. Рибавирин не является ингибитором ферментов системы цитохрома Р450. Токсикологические исследования не дают обстоятельства, что рибавирин стимулирует ферментную активность печени. Таким образом, взаимодействие, связана с участием ферментов системы цитохрома Р450, маловероятно.
Условия и сроки хранения. Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при комнатной температуре (не выше 25°С). Срок годности – 2 года.
