Триворин
Триворин (Trivоrin)
Общая характеристика:
международное и химическое название: рибавирин- 1-b-D-рибофуранозил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;
Основные физико-химические характеристики:
капсулы 200 мг: цилиндрические капсулы из твердого желатина, что составляются из белого непрозрачного корпуса № 2 с непрозрачной крышкой синего цвета;
капсулы 400 мг: цилиндрические капсулы из твердого желатина, что составляются из белого непрозрачного корпуса № 0 с непрозрачной крышкой синего цвета;
Состав. 1 капсула включает рибавирина 200 мг или 400 мг;
другие составляющие: гидроксипропилцеллюлоза, тальк, лактозы моногидрат, этиловый спирт.
Форма выпуска лекарства. Капсулы.
Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия. Код АТС J05AB04.
Действие лекарства. Фармакодинамика. Триворин /рибавирин/ - синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием. Имеет широкий спектр активности против разных ДНК- и РНК-вирусов. Рибавирин легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, имеют выраженное противовирусное действие.
Механизм действия рибавирина выяснен недостаточно. Однако известно, что рибавирин ингибирует инозин монофосфат дигидрогеназу (ІМФ), этот эффект приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозин трифосфата (ГТФ), что, в свою очередь, сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирус-специфических белков. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Рибавирин селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках.
Рибавирин эффективен против многих ДНК- и РНК-вирусов, не чувствительных к остальным антивирусным препаратам. Наиболее чувствительными к рибавирину ДНК вирусами является: вирус простого герпеса, вирусы группы оспы, болезни Марека. Нечувствительными к рибавирину ДНК-вирусами является: вирус псевдобешенства, натуральной коровьей оспы. Наиболее чувствительными к рибавирину РНК-вирусами является: грипп А, В, парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротиту, ньюкаслской болезни), реовирусы, онкогенные РНК-вирусы. Нечувствительными к рибавирину РНК-вирусами является: энтеровирусы, риновирусы, вирус энцефалита леса Семлики.
У крупных мультицентровых клинических исследованиях выявлено активность рибавирина против вируса гепатита С (ВГС). Механизм действия рибавирина против ВГС полностью не выяснен. Допускается, что рибавирин трифосфат, который накапливается в меру фосфорилования, конкурентно подавляет образования гуанозин трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергический действия рибавирина и альфа-интерферона против ВГС обусловлен усилением фосфорилования рибавирина интерфероном.
Фармакокинетика.
Абсорбция. При пероральном применении рибавирин быстро всасывается в пищеварительном тракте. При этом его биодоступность составляет более 45%.
Распределение. Рибавирин распределяется в плазме, секрете дыхательных путей и эритроцитах. Велика количество рибавирина трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая плато на 4-и день и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Период полураспределения составляет 3,7 час. Объем распределения - приблизительно 5000 л. При курсовом приёме Рибавирин накапливается в плазме в крупных количествах. Соотношение показателей биодоступности (АUС) при повторном и разовом введении равна 6. Значительная концентрация рибавирина (более 67 %) может быть выявлено в цереброспинальной жидкости после длительного использования.
Незначительной мерой связывается с белками плазмы.
Время достижения пика концентрации в плазме составляет от 1 до 1, 5 час.
Время достижения терапевтической концентрации в плазме зависит от величины минутного объема крови. Концентрация в секрете дыхательных путей намного выше, чем в плазме.
Средняя величина пиковой концентрации (Сmax) в плазме составляет почти 5 мкМоль на литр в конце 1-го недели приема в дозе 200 мг каждые 8 час и приблизительно 11 мкМоль на литр в конце 1-го недели приема в дозе 400 мг каждые 8 час.
Биотрансформация. Рибавирин фосфорилируется в клетках печени в активные метаболиты в виде моно-, ди- и трифосфата, что потом метаболизируется в 1,2,4- триазолкарбоксамид. Другой путь метаболизма включает амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирования с образованием триазольного карбоксильного метаболита.
Выведение. Рибавирин выводится из организма медленно. Время полувыведения (Т1/2) после разового приема дозы 200 мг составляет от 1 до 2 часа из плазмы и до 40 дней с эритроцитов. После приостановки курсового приема Т1/2 составляет приблизительно 300 час. Рибавирин и его метаболиты в основном выводятся из организма с мочой. Только 10 % выводится с калом. В неизменном виде почти 7 % рибавирина выводится за 24 час и приблизительно 10% - за 48 час.
Фармакокинетика в особенных клинических состояниях. При приёме препарата больными с почечной недостаточностью АUC и Сmax рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением настоящего клиренса. У больных с печеночной недостаточностью (А, В и С ступени) фармакокинетика рибавирина не изменяется. После приема разовой дозы с едой, который включает жиры, фармакокинетика рибавирина существенно изменяется (АUС и Сmax увеличиваются на 70%).
Показания к применению. Вирусные инфекции: опоясывающий лишай, ветряная оспа, генитальный герпес (первичный и рецидивирующий)- профилактика рецидивов генитального герпеса- гепатит А, острый гепатит В и С- хронический гепатит С.
Способ использования и дозы. Препарат принимают внутрь, запивая водой, в период приема еды.
При опоясывающем лишая, ветряной оспе, генитальном герпесе (первичном и рецидивирующем) взрослым назначают по 400 мг препарата 3 раза на сутки (каждые 8 часов) в течение 6 дней.
Для профилактики рецидивов генитального герпеса взрослым назначают препарат в разовой дозе 400 мг в сутки в течение длительного времени (определяется доктором).
При гепатите А взрослым назначают по 400 мг препарата 3 раза в сутки (каждые 8 часов) в течение 10 дней.
При остром гепатите В и С взрослым назначают по 400 мг препарата 3 раза в сутки (каждые 8 часов) в течение 20 дней.
При хроническом гепатите С взрослым назначают по 400 мг препарата 3 раза в сутки (каждые 8 часов) в комбинации с интерфероном в течение 6-12 месяцев, в зависимости от отзыва пациента на лечения и серологических параметров. Потом медленно уменьшают дозу до полной отмены препарата.
Побочное действие. Наиболее распространенным побочным эффектом является гемолитическая анемия.
Типовыми побочными эффектами является диспноэ, кашель, нарушение сна, экзантема. Реже наблюдаются гриппоподобные явления с температурой, главным болью и болью в суставах, похудание, тошнота, выпадения волос, депрессия. Редко - нарушение функции щитовидной железы в виде смены содержимого ТТГ, а также аллергические реакции (крапивница, бронхоспазм, анафилаксия). В единичных случаях возникают симптомы аутоиммунных заболеваний, артериальная гипотензия, лейкопения и тромбоцитопения.
Противопоказания. Триворин противопоказан пациентам с гемоглобинопатией, хронической сердечной недостаточностью II - Ш ступней, инфарктом миокарда, при хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 50 мл/минут), анемии, тяжелых нарушениях функции печени (в том числе при декомпенсированном циррозе), аутоиммунных заболеваниях (в том числе при аутоиммунном гепатите), заболеваниях щитовидной железы, что не поддаются лечению, при тяжёлой депрессии с суицидальными намерениями, беременности и лактации, повышенной чувствительности к рибавирина и остальных компонентов препарата. Безопасность применение препарата при лечении детей и подростков не установлена, поэтому его использования у пациентов до 18 лет не рекомендуется.
Передозировка. Возможно усиление побочного действия.
Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.
Особенности использования. Перед началом лечения, на 2 и 4 недели и далее регулярно, в меру необходимости следует проводить контрольные лабораторные исследования (клинический анализ крови, анализ электролитов, функциональные пробы печени, содержимое креатинина в сыворотке). В процессе лечения Триворином максимальные снижение содержимого гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4-8 недель от начала лечения. При снижении гемоглобина ниже 11 г/дл необходимо кратковременно уменьшить дозу Триворина на 400 мг в сутки, при снижении гемоглобина ниже 10 г/дл следует уменьшить дозу до 50 % от начальной. В большинстве случаев смены рекомендованных доз обеспечивают возобновление уровня гемоглобина. Однако при сохранении непереносимости Триворина после коррекции дозы, а также при падении гемоглобина ниже 8,5 г/дл прием препарата следует прекратить.
При острых аллергических реакциях препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение. Триворин следует назначать с осторожностью после соответственного обследование пациентам с заболеваниями сердца, хроническими обструктивными заболеваниями лёгких, сахарным диабетом, при нарушениях сворачивания крови, тромбофлебиты, миелодепрессии.
В связи с возможною тератогенным и эмбриотоксическим действием Триворина необходимо обеспечить надежную контрацепцию в период лечения и в течение 4 месяцев после окончания лечения у женщин и в течение 7 месяцев у мужчин. В связи с возможным ухудшением функции почек у пожилых пациентов перед применением препарата необходимо выяснения функции почек, в том числе клиренса креатинина.
В процессе лечения необходимо контролировать содержимое гемоглобина, билирубина и мочевой кислоты.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Приём антацидных средств, которые содержат алюминий и магний, снижает биодоступность препарата. При одновременном применении Триворина и альфа-интерферона отмечается синергизм. Назначение Триворина в период лечения зидовудином (азидотимидином) и/или ставудином при имеющейся ВИЧ инфекции, сопровождается снижением фосфорилования этих препаратов, что приведет к ВИЧ-виремии и потребует смены схемы лечения. В то же время не выявлено взаимодействие Триворина и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторов протеаз. Поэтому возможно комбинированное использование рибавирина и указанных препаратов для лечения больных с инфекцией ВИЧ с гепатитом С.
Сроки и условия хранения. Хранить при комнатной температуре, которая не превышает 30°С, в недоступном для детей месте.
Срок годности - 2 года.
