Экзогенный тиреотоксикоз - фибрилляция предсердий и тиреотоксикоз

6. ЭКЗОГЕННЫЙ ТИРЕОТОКСИКОЗ

Наиболее частая причина экзогенного тиреотоксикоза - ятрогенный тиреотоксикоз, обусловленный приемом избыточной дозы препаратов тиреоидных гормонов. Основными показаниями для назначения препаратов тиреоидных гормонов (в большинстве случаев L-T4) являются гипотиреоз, рак ЩЖ после оперативного лечения, УКЗ/МУКЗ и ДНЗ. При лечении гипотиреоза L-T4 назначается с целью «заместительной» терапии (удержание уровня ТТГ в диапазоне нормальных значений), а в остальных случаях - с целью «супрессивной» терапии (снижение уровня ТТГ ниже нижней границы нормы).

Заместительная терапия препаратами L-T4 при гипотиреозе [16, 39, 40, 45, 46, 55, 78, 125]

Гипотиреоз оказывает неблагоприятный эффект на кардиоваскулярную систему, ассоциируясь с диастолической артериальной гипертензией, эндотелиальной дисфункцией, повышением периферического сосудистого сопротивления и жесткости артерий, а также с такими факторами риска атеросклероза, как гиперхолестеринемия и гипергомоцистеинемия. Восстановление эутиреоза способствует регрессу этих нарушений. Клинические исходы при гипотиреозе не столь драматичны, как при тиреотоксикозе и обычно очевидны лишь у пациентов с длительным анамнезом дефицита тиреоидных гормонов.
Абсолютным показанием к назначению заместительной терапии препаратами L-T4 является манифестный гипотиреоз. Критерием адекватности назначенной дозы L-T4 является достижение и поддержание ТТГ в пределах нормальных значений. Полная заместительная доза L-T4 составляет в среднем 1,6 мкг/кг в сутки для взрослых, для пожилых - 1,0 мкг/кг. Стандартное титрование предполагает начало с 50-100 мкг/сутки с увеличением на 25 мкг/сутки каждые 6-8 недель до достижения целевых значений ТТГ, при этом у лиц до 50 лет без тяжелой сопутствующей патологии полная заместительная доза может быть назначена сразу. Хотя и считается, что у пациентов с явной или скрытой ИБС начало терапии L-T4 может спровоцировать или ухудшить течение стенокардии, происходит это не более чем у 20%, а у остальных клиническое течение ИБС не меняется или улучшается [35]. Тем не менее, у пациентов с ИБС, а также у пожилых пациентов рекомендуется начинать лечение L-T4 с низкой дозы (12,5-25 мкг/сутки), увеличивая ее на 12,5-25 мкг/сутки каждые 6-8 недель. До 40% пациентов с исходной стенокардией не могут переносить полную заместительную дозу L-T4 [122], в этих случаях компромиссной может быть признана та доза, которая смягчает симптоматику гипотиреоза, не ухудшая течение ССЗ. Если со стенокардией не удается справиться, несмотря на осторожное титрование дозы L-T4 и адекватную медикаментозную терапию ИБС, пациент должен быть направлен на хирургическую реваскуляризацию миокарда, поскольку летальность и смертность при аортокоронарном шунтировании и чрескожных вмешательствах у лиц с гипотиреозом не выше, чем при эутиреозе.
У пациентов с субклиническим гипотиреозом заместительная терапия L-T4, хотя и оказывает благоприятные эффекты на кардиоваскулярную систему, но, по данным метаанализа 12-ти РКИ, не способствует улучшению выживаемости или снижению сердечнососудистой смертности [129]. Показанием к назначению L-T4 при субклиническом тиреотоксикозе считаются: беременность, повышение атерогенных фракций липопротеинов и/или холестерина и уровень ТТГ выше 10 мЕд/л.
Период полувыведения L-T4 составляет 1 неделю, его назначение 1 раз в день является вполне достаточным для удержания стабильного уровня. Устойчивая концентрация достигается по прошествии 3-5 периодов полувыведения (3-5 недель) и только через этот промежуток времени имеет смысл оценивать эффективность лечения и менять дозу препарата. Учитывая, что уровень ТТГ в ответ на изменение концентрации Т4 происходит не ранее, чем через 6-8 недель, то оценивать уровень ТТГ целесообразно только спустя 6-8 недель после изменения дозы L-T4. После нормализации уровня ТТГ в дальнейшем на подобранной дозе L-T4 целесообразно контролировать уровень ТТГ 1 раз в год. В случае одновременного исследования ТТГ и св.Т4, парадоксальное повышение уровня св.Т4 при высоком ТТГ может свидетельствовать о низкой приверженности пациента к лечению, когда пропущенная доза препарата принимается непосредственно перед забором крови, что приводит к закономерному повышению сывороточной концентрация св.Т4 (приблизительно на 13% от исходного уровня), которое обычно регистрируется в первые 9 часов после приема L-T4.
Если при заборе крови на ТТГ не имеет значения, когда пациент принял L-T4, то при исследовании уровня св.Т4 кровь должна забираться натощак, в одно и то же время и как минимум через 4 часа после приема других препаратов или витаминов, так как многие из них влияют на абсорбцию и метаболизм Т4 (особенно холестирамин, сульфат железа, соевый белок, антациды, антикоагулянты, рифампицин).

Артифициальный тиреотоксикоз [61,124,125]

Тиреотоксикоз, вызванный самоназначением гормонов ЩЖ, называется «артифициальным». Свой вклад в распространение этого самоназначения внес доктор D.Wilson из Флориды, который в 1990 году на своем сайте в Интернете описал и назвал своим именем комплекс неспецифических симптомов (прибавка в весе, сонливость, снижение температуры тела и пр.) при нормальном уровне ТТГ и тиреоидных гормонов. Расценивая их как проявление гипотиреоза, он предложил лечить это состояние трийодтиронином. В ответ на это последовало официальное заявление Американской Тиреоидологической Ассоциации, в котором подчеркивается, что ни «синдром Уилсона», ни, особенно, назначение при таком состоянии терапии Т3 не имеет под собой никакой научной базы [29]. Отечественными эквивалентами «синдрома Уилсона» являются: постановка диагноза гипотиреоза «по клинике», «собственные нормативы» ТТГ для отдельных лабораторий, трактовка термина субклинический гипотиреоз, как состояния, при котором «есть клиника, но еще нет лабораторных сдвигов», назначение L-T4 с целью лечения зоба вслепую, без предварительного проведения гормональных исследований.
Клиническая картина будет зависеть от количества и продолжительности приема гормонов щитовидной железы. Среди лиц с артифициальным тиреотоксикозом часто бывают медики, или те, кому L-T4 назначен обоснованно, но они принимают его в избыточных дозах. Преднамеренный (иногда - тайный) прием тиреоидных гормонов часто является проявлением психических нарушений, что представляет серьезные трудности для лечения, так как эти пациенты рефрактерны к советам врачей, в то время как клинические проявления тиреотоксикоза у них могут быть очень серьезными: похудание, слабость, сердечные аритмии и сердечная недостаточность. При приеме L-T4 сывороточный уровень св.Т4 повышается диспропорционально уровню св.Т3, но может быть и снижен, если в качестве принимаемого препарата используется Т3. Накопление РФП ЩЖ и уровень сывороточного тиреоглобулина снижаются. Неизвестно, какая стратегия в этих случаях является эффективной. Рекомендуется настойчивое объяснение пациенту неблагоприятных медицинских последствий приема тиреоидных гормонов и, если это возможно, постепенное снижение их дозы. Некоторые могут принимать гормоны щитовидной железы, не зная об этом, когда используют биодобавки в качестве средства для похудения.

L-T4 при лечении узлового зоба и дифференцированного рака ЩЖ [6,19, 26, 51, 55, 71, 72]

Узлом называется участок щитовидной железы, который пальпаторно или при УЗИ отличается от ближайшей паренхимы ЩЖ. Распространенность узлов ЩЖ в популяции по данным УЗИ составляет 20-76%, а их выявление при аутопсии у лиц без анамнеза болезней ЩЖ - 50%. Клиническое значение имеют узлы диаметром более 1 см. Более мелкие узлы называются случайно выявленными образованиями или «инсиденталомами» и значение для прогноза имеют лишь в случае наличия клинических или УЗ-признаков, подозрительных на их злокачественность. Клиническими признаками вероятной злокачественности узла являются: анамнез радиационного воздействия на область головы и шеи- рак щитовидной железы у близких родственников- возраст <20 лет или > 70 лет- мужской пол- быстрорастущий узел (увеличение диаметра на 20% + увеличение диаметра в 2 или более измерениях не <2 мм за ближайшие 6 месяцев- или увеличение объема на 15% и более)- плотные и твердые при пальпации узлы- цервикальная лимфоаденопатия- фиксированные узлы- стойкая охриплость голоса, дисфагия, одышка. Дифференциальная УЗИ- диагностика доброкачественных и злокачественных узлов ЩЖ представлена в табл. 3.

Таблица 3. Дифференциальная диагностика узлов щитовидной железы по данным УЗИ

[26, 51, 71] ТТГ-супрессивная терапия УКЗ/МУКЗ не рекомендуется в связи с ее низкой эффективностью и неблагоприятными эффектами на костную ткань и сердечно-сосудистую систему. По мнению E.N.Pearce et al. [102]: «ТТГ-супрессивная терапия не показана большинству пациентов с доброкачественными узлами ЩЖ. Если ТТГ-супрессивная терапия используется, ее возможные неблагоприятные эффекты должны быть минимизированы применением минимальной дозы L-T4, позволяющей снизить ТТГ до низкого, но определяемого уровня, а в случае отсутствия явного терапевтического эффекта в течение 6-12 месяцев его приема, она должна быть прекращена». Тем не менее, не только российские, но и 50-70% эндокринологов Европы и Северной Америки продолжают использовать длительную (более 1 года) ТТГ-супрессивную терапию УКЗ/МУКЗ [71]. Также не рекомендуется назначение L-T4 после резекции части ЩЖ, проведенной по поводу УКЗ/МУКЗ. J.Feldkamp et al. [59] считают, что эффект йодопрофилактики после резекции щитовидной железы по поводу УКЗ сопоставим с эффектом L-T4.

6.3.2. L-T4 при раке щитовидной железы

Наличие указанных клинических и/или УЗ-признаков вероятной злокачественности является показанием к тонкоигольной пункционной биопсии узла, независимо от его размеров. При их отсутствии - пункционная биопсия должна проводиться только пациентам с диаметром узлов более 1 см, а лица с инсиденталомами подлежат динамическому наблюдению с УЗИ-контролем через 6-18 месяцев, так как до сих пор остается неясным, является ли их наличие заболеванием. Несмотря на то, что выявляемость малигнизации при узловом зобе составляет около 3-5% и не зависит от размеров узла, по мнению G.H.Tan et al. [119]
Таблица 4.
Варианты описания результата пункционной биопсии узла щитовидной железы

Доброкачественные образования подлежат динамическому наблюдению, злокачественные и подозрительные - оперативному лечению и последующей аблации остатка щитовидной железы радиоактивным йодом - ш1, а неинформативные - перепроверке результата повторной пункцией ЩЖ. Если описание варианта биопсии не соответствует формулировкам, указанным в табл. 4, результат биопсии должен считаться неинформативным.

6.3.3 L-T4 при узловом и многоузловм коллоидном эутиреоидном зобе

Многие годы с целью лечения УКЗ/МУКЗ использовалась супрессивная терапия L-T4, считавшаяся эффективной в отношении уменьшения размеров и даже исчезновения узлов щитовидной железы. Однако, на основании результатов РКП [99, 132], последними эндокринологическими руководствами«у большинства пациентов с непальпируемым тиреоидными образованиями риск клинически злокачественного заболевания низок». При выявлении рака в инсиденталомах, только 1 из 15 прогрессирует до клинической стадии рака, остальные остаются клинически незначимыми на протяжении всей жизни [71]. В соответствии с международными стандартами, результат пункционной биопсии узла ЩЖ должен быть описан одним из 4 вариантов, указанных в табл. 4.

Повышение ТТГ через активацию рецепторов к ТТГ на мембране тироцита и систему тироидспецифических белков способствует росту раковых клеток. Подавление ТТГ используется для снижения риска рецидива рака после предварительно проведенной тотальной/субтотальной тиреоидэктомии и последующей аблации остатка щитовидной железы ш1. Удаление части ЩЖ по сравнению с тотальной тиреоидэкто- мией лишает возможности проведения адекватного контроля за потенциальным метастазированием и назначения терапии ш1.
Обычная супрессивная доза L-T4 для профилактики рецидива дифференцированного рака щитовидной железы составляет около 2,1 мкг/кг в сутки. Важно индивидуализировать степень подавления ТТГ в зависимости от возраста пациентов и их клинического состояния, так как экзогенный субклинический тиреотоксикоз является фактором риска развития остеопороза и кардиальных осложнений. Подавление ТТГ ниже 0,1 мЕд/л рекомендуется для пациентов высокого риска, в то время как для пациентов низкого риска целевой уровень ТТГ составляет 0,1-0,5 мЕд/л. К пациентам высокого риска относятся больные с макроскопической инвазией опухоли в окружающие ткани- неполной резекцией опухоли- отдаленными метастазами и участками накопления  вне ложа ЩЖ при проведении полного сканирования тела после хирургического лечения и радиоактивной аблации остатка. К пациентам низкого риска относятся больные с отсутствием как локальных, так и отдаленных метастазов- у которых удалены все макроскопические опухоли- отсутствует инвазия опухоли в местные ткани- с неагрессивными опухолями- отсутствием накопления  вне ложа щитовидной железы при проведении первого полного сканирования тела после хирургического лечения и радиоактивной аблации остатка. При медуллярной карциноме после тиреоидэктомии и лечения  достаточно заместительной, а не супрессивной дозы L-T4.
При последующем наблюдении, когда уровень тиреоглобулина (наиболее информативного маркера рецидива папиллярного и фолликулярного рака ЩЖ) в сыворотке не определяется, а рецидивы рака щитовидной железы в течение 5-10 лет после тиреоидэктомии отсутствуют, возможно снижение дозы L-T4 до низконормального уровня ТТГ. Удаление части щитовидной железы вместо тотальной тиреоидэктомии обрекает пациента на пожизненный прием супрессивной дозы L-T4.

L-T4 при лечении диффузного эутиреоидного (нетоксического) зоба

Цель супрессивной терапии L-4 при ДНЗ - уменьшение объема ЩЖ. Эффективность супрессивной терапии зависит от степени снижения ТТГ: чем ниже ТТГ, тем больше эффект. Обычно уменьшение объема щитовидной железы на 15-40% происходит через 3 месяца лечения. Если учесть, что для сохранения эффекта лечение L-T4 должно проводиться длительно, иначе размеры зоба возвращаются к исходным, а низкий ТТГ ассоциируется с развитием остеопороза и сердечно-сосудистых осложнений, то супрессивная терапия L-T4 может быть рекомендована только молодым лицам с небольшим эндемическим зобом [71]. Даже в этом случае основным методом лечения ДНЗ является назначение йодида калия в дозе около 200 мкг в день. В РКП показано, что на фоне терапии йодидом калия за первые 6 месяцев объем ЩЖ в среднем уменьшается на 30% [20]. В регионах с достаточным потреблением йода супрессивная терапия L-T4 не способствует сокращению размеров зоба и считается неэффективной [55].

Может ли L-T4 в заместительной дозе провоцировать или ухудшать течение ФП?

Хотя прием L-T4, независимо от уровня ТТГ (нормальный или сниженный), ассоциируется с увеличением частоты госпитализаций по поводу обострения ИБС у пациентов в возрасте до 65 лет [40], литературные данные о возможном неблагоприятном эффекте заместительной дозы L-T4 на течение фибрилляции предсердий отсутствуют. По нашим немногочисленным наблюдениям, при целенаправленном опросе пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих L-T4 в дозах, не приводящих к снижению ТГГ, 88% отмечали возникновение пароксизмов или учащение рецидивов ФП в первые дни после назначения или увеличения дозы L-T4, а его отмена или уменьшение дозы приводило к урежению пароксизмов ФП [1]. Однако, эти данные требуют подтверждения в специально спланированных исследованиях, тем более что опубликованы работы, в которых назначение L-T4 с целью лечения ХСН у пациентов с ССЗ не приводило к появлению аритмий. Так, назначение L-T4 в дозе 100 мкг/сутки в течение 3 месяцев улучшало сократительную функцию левого желудочка у пациентов с дилатационной кардиомиопатией, не вызывая неблагоприятных эффектов, несмотря на повышение уровня Т4 и снижение ТТГ, сохраняющихся в диапазоне нормальных значений [90]. В исследовании X.Z.Lu et al. [84] у эутиреоидных пациентов с ХСН 3-4 функционального класса, обусловленной дилатационной или ишемической кардиомиопатией, назначение 100 мкг/сутки L-T4 в течение 1 месяца также улучшало сократительную функцию миокарда, не вызывая тиреотоксикоза, хорошо переносилось пациентами, не сопровождалось появлением аритмий и ишемии миокарда.