Пятнистая лихорадка скалистых гор

Пятнистая лихорадка Скалистых гор — наи­более распространенный риккетсиоз и вторая по частоте трансмиссивная инфекция в США.

Счита­ется, что это относительно редкая болезнь, но это может объясняться тем, что значительная часть случаев остается недиагностированной. Поскольку пятнистая лихорадка Скалистых гор может быстро привести к летальному исходу, ее всегда следует учитывать при дифференциальном диагнозе ли­хорадки, головной боли и сыпи, возникших летом, особенно после укуса клеща.

Эпидемиология

Термин «пятнистая лихорадка Скалистых гор» может ввести в заблуждение, по­скольку в настоящее время лишь небольшая доля случаев этой инфекции регистрируется в районе Скалистых гор. Данная инфекция возникает поч­ти в любом штате континентальной части США, на юго-западе Канады. В 1999 г. большинство случа­ев было зарегистрировано в Северной Каролине, Теннесси, Южной Каролине, Джорджии, Мэрилен­де, Оклахоме, Арканзасе и Вирджинии. С течени­ем времени экология меняется, поэтому меняется и распространенность клещей-переносчиков. За­болеваемость пятнистой лихорадкой Скалистых гор меняется циклично с периодом в несколько десятилетий. Последний подъем заболеваемости пришелся в основном на 1981 г., с 1996 г. число случаев, зарегистрированное Центром по контро­лю заболеваемости, составляет 500 в год с неболь­шими колебаниями. Расположение очагов высокой заболеваемости объясняется тем, что клещи пред- почитают селиться в лесах, а также на прибрежных лугах и соленых болотах. Хорошо известно также о существовании очагов заболеваемости в сельской, а иногда и в городской местности, такой как Южный Бронкс: вспышки инфекции среди отдельных семей связаны с местными скоплениями клещей. 90 % случаев заболевания возникает с апре­ля по сентябрь — в сезон максимальной активно­сти клещей и наибольшей вероятности их встречи с людьми. Возрастная заболеваемость пятнистой лихорадкой Скалистых гор максимальна у детей до 10 лет.

Передача. Клещи — природные хозяева, ре­зервуар и переносчики R. rickettsii. В естественных условиях инфекция поддерживается за счет транс­овариальной передачи (т. е. передачи возбудителя от инфицированных клещей к их потомству) и вы­сокой плодовитости. Таким образом, важный ме­ханизм энзоотического поддержания инфекции — горизонтальная передача- клещи заражаются при кровососании животных (например, мелких млеко­питающих), у которых бактериемия транзиторная. Млекопитающие заражаются, когда инфицирован­ная слюна клеща попадает в ранку. Сохранять и пе­редавать R. Rickettsii способны многие виды клещей, однако главная роль на востоке США и Канады принадлежит собачьему клещу (Dermacentor variabilis), на западе США и Канады — лесному клещу (D. andersoni), в Мексике — коричневому собачье­му клещу (Rhipicephalus sanguineus),а в Южной Америке — Amblyomma cajennense.

Резервуаром R. Rickettsii также могут служить со­баки, которые приносят инфицированных клещей в окружение людей. Серологические исследования больных пятнистой лихорадкой Скалистых гор по­казали, что значительная их доля могла заразиться от клещей, принесенных домашней собакой. Чело­век чаще всего заражается при кровососании инфи­цированного клеща. Но R. Rickettsii может проникать в организм при попадании жидкостей или испражнений клеща в раны либо заноситься на конъюнктиву немытыми руками. В лаборатори­ях возможно образование аэрозоля, содержащего R. rickettsii, описаны смертельные случаи после его вдыхания.

Патогенез

Наиболее заметно поражение кожи, однако пятнистые лихорадки — генерализованные инфекции, вовлекающие практически любой орган. После проникновения в дерму риккетсии прикрепляются к эндотелию с помощью белков-ли­гандов, после чего запускается механизм повреж­дения мембран клеток макроорганизма с помощью фосфолипазы риккетсий. Повреждение мембран запускает фагоцитоз, в результате которого риккет­сии поступают внутрь клеток и получают доступ к цитозолю путем непрерывного лизиса мембран вакуолей. Возбудители клещевых пятнистых ли­хорадок начинают активно инициировать поли­меризацию, чтобы вызвать направленные движе­ния — с помощью их риккетсии могут легко зара­жать соседние клетки при минимальном поражении первоначальной клетки-хозяина. Затем риккетсии размножаются и повреждают мембраны клетки за счет образования перекисей, активации протеолиза или непрерывной активности фосфолипаз.

Вначале существенное повреждение эндотелия отсутствует, обнаруживаются периваскулярные инфильтраты, состоящие из лимфоидных клеток и гистиоцитов. Данная стадия соответствует появ­лению пятнистой или пятнисто-папулезной сыпи. Размножение риккетсий в цитоплазме клеток эн­дотелия приводит к лимфогистиоцитарному васкулиту мелких венул и капилляров. В результате на коже появляется петехиальная сыпь, повышается проницаемость сосудов микроциркуляторного русла, снижается кровоток в тканях и развивает­ся ишемическое повреждение органов. Риккетсии находятся внутри эндотелиальных клеток воспа­ленных сосудов, причем сосуды могут поражаться несимметрично относительно центра, включая об­разование неокклюзивных тромбов. Изредка про­свет мелкого или крупного сосуда перекрывается тромбом полностью, что ведет к инфаркту или ге­моррагическому некрозу. Осложнения включают некардиогенный отек легких (вследствие интерсти­циальной пневмонии и повышения проницаемости сосудов легких), а также отек мозга (вследствие менингоэнцефалита).

Присутствие возбудителя запускает каскад ре­акций воспаления, в том числе высвобождение цитокинов, таких как ФНО-а, ИЛ-1, ИФН-у. Эндотелиальные клетки начинают экспрессировать на поверхности Е-се- лектин, способствующий тромбообразованию. Вы­деление цитокинов и экспрессия селектина приво­дят к инфильтрации лимфоцитами, макрофагами, в меньшей степени нейтрофилами. Считается, что в повреждение сосудов при риккетсиозах вносит вклад местный воспалительный и иммунный ответ, но преимущества активного воспаления и иммунного ответа перевешивают риск повреж­дения, опосредованного ответом макроорганизма, направленным на элиминацию местной инфекции. Блокада ФНО-а и ИФН-у у экспериментальных животных снижает выживаемость и повышает ча­стоту осложнений клещевых пятнистых лихорадок. Вероятно, это обусловлено тем, что не повышается активность МО-синтазы и внутриклеточных бак­терицидных механизмов, зависящих от аргинина.

Важные звенья борьбы с инфекцией — это непо­средственный контакт зараженных эндотелиаль­ных клеток с CD8 Т-лимфоцитами (выделяют перфорин), а также NK-лимфоцитами (образуют ИФН-у). Риккетсиозы приводят к усиленной экс­прессии на поверхности эндотелиальных клеток прокоагулянтов. В результате индуцируется син­тез ингибитора тканевого активатора плазминогена и уровень активатора плазминогена снижается, что способствует потреблению факторов свертывания, адгезии тромбоцитов, а также миграции лейкоци­тов — возникает состояние, сходное с ДВС-синдромом.

Клинические проявления

Инкубационный период у детей длится от 2 до 14 дней, в среднем 7 дней. Начало неспецифическое: головная боль, лихорадка, отсутствие аппетита, миалгия и бес­покойство. На ранних стадиях у 39-63 % больных возникают расстройства, включая тошноту, рвоту, диарею и боль в живо­те. Сыпь, которая считается отличительным при­знаком пятнистых лихорадок, появляется обычно только после 3-го дня болезни. Классическая три­ада — головная боль, лихорадка и сыпь — возни­кает у 44% больных, но на момент обращения вы­является лишь у 3%. Примерно у 10-15%больных клещевые пятнистые лихорадки протекают с не­типичной сыпью или вообще без нее. Место укуса клеща обычно незаметно. Вначале сыпь возникает на конечностях, покрывая лодыжки, запястья и го­лени, и состоит из отдельных светло-розовых пятен или пятен и папул, бледнеющих при надавливании. Сыпь быстро распространяется на все тело, в том числе на подошвы и ладони. Через несколько дней появляются петехии и другие ге­моррагические элементы, иногда сыпь принимает характер пурпуры. Температура тела не снижается, сохраняется головная боль, резкая миалгия и выраженная слабость. Примерно у 33% больных появляется гепатоспленомегалия. В тя­желых случаях петехии сливаются в экхимозы, которые могут некротизироваться. Редкое прояв­ление — выраженная обструкция сосудов вслед­ствие васкулита и тромбоза, которая приводит к гангрене пальцев, мочек ушей, мошонки, носа или конечности. Инфекция ЦНС сопровождается рас­стройствами сознания, вслед за которыми неред­ко развивается делирий или кома. Может также возникнуть атаксия, менингизм и снижение слуха. Остальные тяжелые проявления клещевых пятни­стых лихорадок включают отек лица, миокардит, острую почечную недостаточность, коллапс и пневмонит с некардиогенным отеком легких.

Видео: Popular Videos - Rocky Mountain spotted fever & Medical diagnosis

Описана молниеносная пятнистая лихорад­ка Скалистых гор, которая приводит к смерти менее чем за 5 сут. Чаще всего она развивается у больных с дефицитом Г-6-ФДГ. Молниеносная пятнистая лихорадка Скалистых гор характеризу­ется выраженной коагулопатией и распространен­ными тромбозами внутренних органов с почечной, печеночной или дыхательной недостаточностью. К признакам неблагоприятного исхода относятся гепатомегалия, желтуха, ступор, почечная недостаточность, дыхательная недостаточность синдром, напоминающий ДВС, а также отсутствие воспалительного ответа.

Диагностика

Несвоевременная диагностика приводит к тяжелому течению риккетсиозов, а иногда и к летальному исходу. Пятнистую ли­хорадку Скалистых гор следует предполагать у больных, поступивших с весны по осень с остро возникшими лихорадкой, головной болью и миалгией. Подозрения укрепляются, если незадолго до заболевания обнаружен клещ в эндемичном районе либо больной был в лесах или сельской местности, зараженных клещами, либо контактировал с соба­ками. Отличить пятнистую лихорадку Скалистых гор от других острых инфекций помогают сведения об укусах клещей в анамнезе- сыпь, особенно на ладонях, подошвах- нормальное или сниженное содержание лейкоцитов в крови со сдвигом влево- тромбоцитопения- низкая концентрация натрия в сыворотке крови. У больных без сыпи, а также у темнокожих, у которых сыпь трудно определить, диагностика особенно сложна, нередко правиль­ный диагноз ставят им несвоевременно. Примерно 50% летальных исходов у детей происходит в пер­вые 9 дней от появления симптомов. У некоторых больных преимущественно поражается один орган или система, и им ошибочно ставят диагноз холе­цистит, аппендицит. Но при тща­тельном обследовании обычно удается выявить признаки системности процесса и избежать ненуж­ного хирургического лечения.

Примерно у 50% больных имеется тромбоци­топения, нормальное или слегка сниженное содер­жание лейкоцитов и низкая концентрация натрия в сыворотке — эти изменения служат критериями ранней диагностики. Большинство прочих лабора­торных и клинических признаков неспецифично и зависит от поражения определенных органов. При развитии менингоэнцефалита в СМЖ появ­ляется плеоцитоз с преобладанием лимфоцитов. Ни один из лабораторных тестов не позволяет с уверенностью поставить диагноз на ранних стади­ях. Следовательно, если клиническая картина за­ставляет предполагать пятнистую лихорадку Ска­листых гор, нужно начать лечение, не дожидаясь результатов исследований.

У больных с сыпью васкулотропные риккетсиозы могут быть диагностированы уже на 3-й день болезни. Диагностика основана на выявлении специфического антигена риккетсий в биоптатах кожи с петехиями с помощью иммуногистохимических методик (используется РИФ или иммунопероксидазная реакция, обе высокоспецифичны). К сожалению, их чувствительность не превышает 70%. На результатах исследования отрицательно сказывается антимикробная терапия, неправиль­ное взятие биоптата кожи, а также исследование недостаточного количества ткани в случае очень ограниченной инфекции. Кроме того, выбор места биопсии затрудняется тем, что примерно у 15% больных сыпь отсутствует или атипична. Выявле­ние нуклеиновых кислот R. Rickettsii в крови с по­мощью ПЦР — ненамного более чувствительный метод, чем иммуногистохимическое исследование биоптатов, поскольку количество риккетсий в кро­ви, как правило, очень низкое (менее 6 на мл).

Видео: Jason Marks on Rocky Mountain Spotted Fever case

При рентгенографии существенных изменений обычно выявить не удается. Изменения ЦНС, об­наруженные при КТ или МРТ, как правило, незна­чительные и не влияют на лечение. Тем не менее водном исследовании скончалось 17% больных с такой патологией, как отек мозга, усиление сигнала от мозговых оболочек, расширение периваскулярных пространств.

Поскольку лечение должно быть начато на основании клинических данных, обычно диагноз подтверждают серологическими исследованиями. Диагностическим есть 4-кратное нарастание титра антител (обычно его определяют с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции) в пар­ных сыворотках, взятых в острую стадию и в ста­дию выздоровления (с интервалом 2-4 нед.), либо титр 1:64 и выше в сыворотке крови, взятой в пери­од реконвалесценции. Если при однократном изме­рении титр равен 1:128, диагноз считают предполо­жительным. Реакцию Вейля-Феликса выполнять не следует из-за низкой специфичности и чувстви­тельности.

Дифференциальная диагностика. Пятни­стую лихорадку Скалистых гор легко спутать с другими риккетсиозами, особенно с эрлихиозами и эндемическим блошиным тифом. Клинические проявления пятнистой лихорадки Скалистых гор могут имитировать многие другие заболевания, наиболее важные из которых менингококковыи сепсис, корь и энтеровирусные инфекции, сопро­вождающиеся сыпью. Правильный диагноз по­могают поставить отрицательные результаты по­сева крови. Лимфоцитарный плеоцитоз в СМЖ нередко наводит на мысль о вирусной этиологии заболевания и еще больше усложняет диагностику. Иногда дифференциальную диагностику прихо­дится проводить также с брюшным тифом, вторич­ным сифилисом, болезнью Лайма, лептоспирозом, скарлатиной, токсическим шоком, ревматической атакой, краснухой, болезнью Кавасаки, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, гемор­рагическим васкулитом, гемолитико-уремическим синдромом, серозным менингитом, острыми за­болеваниями ЖКТ, синдромом «острого живота», гепатитом, инфекционным мононуклеозом, лихо­радкой денге и побочным действием лекарствен­ных средств.

Лечение пятнистой лихорадки

Эффективные средства при пятни­стой лихорадке Скалистых гор — тетрациклин и хлорамфеникол, что проверено временем. Од­нако оба препарата плохо подходят для лечения детей, поскольку тетрациклин вызывает необра­тимое окрашивание зубов, а хлорамфеникол вы­зывает апластическую анемию (к счастью, редко). Недавние испытания (правда, вызывающие ряд сомнений) показали, что при монотерапии хлорамфениколом летальность существенно выше, чем при монотерапии тетрациклином.

Лечение сульфаниламидами повышает риск осложнений и смертность, поэтому их назначать нельзя. Такие антибиотики, как пенициллины, цефалоспорины и аминогликозиды, неэффективны. Фторхинолоны и новые макролиды (азитромицин и кларитромицин) при пятнистой лихорадке Ска­листых гор не испытывались.

Чтобы предотвратить рецидивы (особенно при рано назначенном лече­нии), продолжительность антибиотикотерапии должна быть не меньше 2-4 дней от нормализации температуры тела, общая продолжительность — не менее 5 дней. Обычно при назначении любого из вышеперечисленных антибиотиков температура тела нормализуется в пределах 48 ч, поэтому об­щая продолжительность лечения, как правило, не достигает 10 дней.

Поддержание функции жизненно важных органов. Пятнистая лихо­радка Скалистых гор при адекватной антибиотико­терапии разрешается быстро и не требует госпита­лизации. В тяжелых случаях изредка необходима госпитализация в отделение интенсивной терапии. Особое внимание следует уделять гемодинамике, поскольку диффузное поражение микроциркуляр- ного русла легких и поражение сосудов мозга легко усугубляются при развитии госпиталь­ной пневмонии или отека мозга. Некоторые спе­циалисты рекомендуют при менингоэнцефалите назначать глюкокортикоиды, однако контролиру­емых испытаний не проводилось.

Осложнения

Пятнистая лихорадка Скалистых гор может осложняться некардиогенным отеком легких из-за увеличения проницаемости микроциркуляторного русла легких, отеком мозга вслед­ствие менингоэнцефалита и полиорганными пора­жениями (гепатит, панкреатит, холецистит, некроз эпидермиса и гангрена). Полиорганные поражения отчасти обусловлены васкулитом или совместным действием снижения кровотока и ишемии (острая почечная недостаточность). Отдаленные невроло­гические осложнения чаще возникают у больных с длительностью заболевания более 2 нед. Данные осложнения включают парапарезы, глухоту, пери­ферическую невропатию, недержание мочи, кала, мозжечковые, двигательные рас­стройства, а также дизартрию.

Прогноз

Несвоевременная диагностика и ле­чение — основные факторы, повышающие вероят­ность тяжелого течения и летального исхода. До того как была разработана антимикробная терапия пятнистой лихорадки Скалистых гор, летальность достигала 10-40%. Летальность стабилизи­ровалась на уровне 2-7 %, однако в Техасе с 1986 по 1996 г. летальность была более высокой — 8,5 %. Существуют доказательства того, что диагностика, основанная только на серологических тестах, при­водит к недооценке истинной летальности. Леталь­ные исходы возникают, несмотря на доступность высокоэффективных антибиотиков, поэтому не­обходима высокая настороженность врача- при любом подозрении на пятнистую лихорадку необходимо раннее и активное лечение. Позднее начало лечения, даже при использовании эффективных антибиотиков, может привести к необратимому поражению сосудов или внутрен­них органов, отдаленным осложнениям и смерти. Раннее начало лечения в неосложненных случаях сопровождается быстрым снижением температу­ры тела (в течение 1—3 дней) и выздоровлением в пределах 7-10 дней.

Профилактика

Вакцины не существует, по­этому, чтобы предупредить заражение, необходимо уничтожать клещей у собак, не посещать заселен­ные клещами леса, луга, носить защитную одежду, использовать репелленты на основе ДЭТА, тщательно осматривать детей, игравших в лесу или в поле.

Риск заражения также уменьшается, если бы­стро и полностью удалить клеща. Это связано с тем, что вирулентность находящихся в клеще риккетсий восстанавливается под воздействием тепла челове­ческого тела или крови не раньше, чем через несколь­ко часов. Вопреки распространенному мнению, аппликации вазелина, 70% изопропило­вого спирта или лака для ногтей, а также поднесе­ние горящей спички не позволяют надежно удалить клеща у человека или животного. Чтобы безопасно удалить клеща, необходимо захватить пинцетом его ротовой аппарат вблизи кожи ребенка, а затем осто­рожно и не спеша потянуть, чтобы удалить и клеща полностью. После этого место укуса дезинфициру­ют. Нельзя раздавливать клещей, поскольку жидко­сти их тела могут быть заразными. Удаленного кле­ща помещают в спирт либо выбрасывают в унитаз и смывают, после чего тщательно моют руки. При­нимать с профилактической целью антибиотики нельзя, поскольку тетрациклины и хлорамфеникол действуют на риккетсий бактериостатически, тем самым отдаляя начало заболевания и затушевывая клиническую картину.