Синдром тернера

Тернер описал у взрослых женщин синдром, вклю­чающий отсутствие признаков полового развития, складки на шее и О-образное ис­кривление рук.

Те же признаки плюс низкорослость наблюдал Ульрих у 8-летней девочки. В Европе, но не в США этот синдром ча­сто называют синдромом Ульриха-Тернера. Данное состояние определяют как сочетание характерных фенотипических черт с полным или частичным отсутствием второй Х-хромосомы независимо от мозаицизма.

Патогенез

У 50% женщин с синдромом Терне­ра обнаруживается набор хромосом 45,X, примерно у 15% — мозаицизм 45,Х/46,XX. У 50-70% больных скариотипом 45,X единственная Х-хромосома имеет материнское происхождение. Механизм потери хромосомы не­известен, и возраст матери не является фактором риска этого синдрома. Тернеровский фенотип опре­деляется избежавшими инактивации генами Х-хромосомы. Считается, что основную роль в регуляции роста при синдроме Тернера, идиопатической низкорослости и синдроме Лери-Вейлля играет гомеобокссодержащий ген SHOX длиной около 170 тыс. пар оснований, расположен­ный в пределах участка PAR 1. Гены, контролирую­щие нормальную функцию яичников, локализова­ны на коротком плече Х-хромосомы, но, вероятно, включают и два супергена длинного ее плеча.

Видео: Шершевского Тернера, Шерешевского Тернера, синдром шершевского тернера, шея сфинкса, дисгенезия гона

Распространенность синдрома Тернера среди родившихся живыми девочек составляет примерно 1:1500-2500. Кариотип 45,X при зачатии образу­ется примерно в 3% случаев, но 99% таких плодов спонтанно абортируются, на их долю приходится 5-10% всех абортирующихся плодов.

Клинические проявления синдрома Тернера

В большинстве случаев синдром Тернера удается распознать уже У новорожденных по характерному отеку тыльной стороны кистей и стоп и свободным складкам на затылке. Масса тела и рост ребенка обычно сни­жены. Клинические проявления включают крыло­видные складки на шее, низкую линию роста волос на затылке, маленькую нижнюю челюсть, оттопы­ренные уши, складки эпиканта, готическое нёбо, широкую грудную клетку с далеко расставленны­ми сосками, О-образное искривление рук и чрез­мерно выпуклые ногти. Нередко синдром Тернера диагностируют лишь в подростковом возрасте по отсутствию вторичных половых признаков. Ино­гда выявляются только низкорослость и пороки сердца. Замедление роста, начинающееся в груд­ном возрасте или несколько позже, становится все более выраженным, приводя к значительному снижению окончательного роста. Половое разви­тие в ожидаемом возрасте не происходит. Сред­ний рост взрослых больных с синдромом Тернера состав­ляет 143-144 см, но в Аргентине — всего 140 см, а в Скандинавских странах — 147 см. Рост больных зависит от среднего роста родителей.

Для синдрома Тернера характерна патология многих органов. Кардиологические исследования, включая ЭхоКГ, в 30-50% случаях обнаруживают двустворчатый аортальный клапан без стеноза- позднее это может приводить к расширению кор­ня аорты. К более редким порокам относятся коарктация аорты (20%), стеноз аортального клапана, пролабирование митрального клапана и наруше­ние венозного оттока из легких. При исследовании 170 женщин с синдромом Тернера в Дании пороки сердца были выявлены у 38 % больных с кариотипом 45,X и только у 11 % с мозаичной Х-моносомией. Чаще всего отмечались пороки аортального клапана и коарктация аорты. У больных с крыло­видными складками на шее (независимо от на­личия известных синдромов) имелись нарушения сердечно-сосудистой системы. У таких больных коарктация аорты обнаруживалась чаще, чем у женщин без крыловидных складок. У всех больных независимо от результатов первого об­следования в подростковом возрасте и, тем более, перед планированием беременности необходимо повторно оценивать состояние сердечно-сосуди­стой системы. Регулярное измерение АД показано даже в отсутствие сердечных или почечных нару­шений, но особенно при подозрении на расшире­ние корня аорты.

У 25-30% больных (и 50% с кариотипом 45,X) при УЗИ обнаруживаются пороки развития почек. К наиболее серьезным из них относятся тазовая почка, подковообразная почка, удвоение системы собирательных трубочек, полное отсутствие одной почки и обструкция лоханочно-мочеточникового сегмента. Столь же часто наблюдается идиопатическая артериальная гипертония. Раньше при УЗИ находили значительное возрастание процента невыявляемости яичников, начиная с грудного и до позднего детского возраста. Однако в последующих проведенных в Италии популяционном и проспективном исследованиях такой возрастной зависимости подтвердить не удалось: яичники обнаруживались у 27-46% больных неза­висимо от возраста, у 76% — с мозаичным карио­типом и у 26% — с кариотипом 45,X.

Половое развитие отсутствует, но у 10-20% девочек спонтанно развиваются молоч­ные железы и у немногих появляются менструаль­ные циклы. Известны даже случаи беременности при синдроме Тернера и спонтанными менструациями. У некоторых из таких женщин отмечалась преждевременная менопауза, а также высокий риск спонтанных абортов и трисомии 21 у потомства.

У 30-50 % больных в крови присутствуют антитела к йодидпероксидазе или тиреоглобулину. Частота обнаружения таких антител с возрас­том увеличивается. У 10-30% пациенток имеются аутоиммунные заболевания щитовидной железы с зобом или без него. В под­ростковом возрасте независимо от ИМТ и кариотипа больных отмечается повышенный уровень холестерина.

Видео: валяется под тернера

Описаны случаи воспалительного поражения толстой кишки (НЯК), кровотечений из ЖКТ вследствие нарушений мезентериального кровообращения и замедление времени опустошения желудка.

На боковой рентгенограмме грудной клетки можно обнаружить аномалии грудины. Вальгусная деформация локтей обычно не имеет клинического значения. Примерно у 10% дево­чек подросткового возраста наблюдается сколиоз. Глазные признаки включают дисгенезию передне­го сегмента и кератоконус. С возрастом становятся заметными пигментные невусы. Иногда наблюдаются гипергидроз, нижнечелюстной валик и гнездная алопеция.

Видео: Turner Syndrome video

Примерно у 75% больных имеется рецидиви­рующий двусторонний средний отит. С возрастом нарастает частота нейросенсорных нарушений слуха. Плохая координация движений, неумение ходить до 15-месячного возраста и ранние труд­ности с речью заставляют заподозрить задержку развития, хотя интеллект у большинства больных в норме. Однако при синдроме Тернера с кариоти­пом 45,Х/46,Хг(Х) отмечается умственная отста­лость, кольцевидная хромосома не инактивирует­ся, в результате функционируют обе Х-хромосомы. Среди больных зрелого возраста чаще, чем в обшей популяции, встречаются случаи плохой ориента­ции в пространстве. Все это свидетельствует об импринтинге Х-сцепленного локуса, влияющего на когнитивные функции. Больные с кариотипом 45,X. У которых Х-хромосома имеет отцовское про­исхождение, значительно лучше приспосабливают­ся к окружающим условиям и обладают лучшими вербальными и моторными навыками, чем больные с материнской Х-хромосомой.

Частота выявления мозаицизма в значительной мере зависит от используемой методики. Примене­ние FISH и ПЦР повысило выявляемость мозаи­цизма до 60-74%.

Мозаицизм с участием Y-хромосомы встреча­ется в 5 % случаев. Популяционное исследование 114 женщин в Дании (средний возраст 27 ± 13 лет), проведенное с помощью ПЦР с использованием пяти разных праймеров, обнаружило материал Y-хромосомы в 12,2% случаев. Гонадобластома была выявлена у 7-10% таких больных. Поэтому современные рекомендации относительно необхо­димости профилактической гонадэктомии, даже в отсутствие признаков опухоли при МРТ или КТ, нуждаются в пересмотре.

При мозаицизме 45,Х/46,XX все нарушения выражены в меньшей степени и встречаются реже. Низкорослость, наблюдаемая так же часто, что при кариотипе 45,X, может быть единствен­ным проявлением синдрома, не считая недостаточ­ности яичников.

Лабораторные исследования

При низкорослости у девочек следует проводить хромосомный анализ. Систематические исследования с примене­нием саузерн-блоттинга лейкоцитарной ДНК вы­явили синдром Тернера у 4,8 % девочек, обратив­шихся к эндокринологу с жалобой на маленький рост. При этом девочки с легко распознаваемым тернеровским фенотипом не были включены в ис­следование. Во всех случаях обнаружения Y-хромосомы в некоторых или во всех клетках необходимо искать последовательности ДНК, расположенные вблизи ее центромеры.

После установления диагноза синдрома Тернера следует прово­дить УЗИ сердца, почек и яичников. К наиболее распространенным аномалиям скелета относятся укорочение IV пястной, плюсневой кости, дисгенезия эпифизов в коленных и локтевых суставах, деформация Маделунга, сколиоз, а в старшем воз­расте — остеопороз.

У больных грудного возраста содержание гона­дотропных гормонов, особенно ФСГ, в плазме по­вышено в гораздо большей степени, чем у здоро­вых детей- затем оно прогрессивно снижается до 6-8-летнего возраста, а к 10-11 годам вновь возрастает, достигая уровня, наблюдаемого у взрослых лиц, перенесших двустороннюю овариэктомию.

Периодически следует определять антитела к йодидпероксидазе и при положительном резуль­тата — уровень Т4 и ТТГ в плазме. Решающую роль ГР в патогенезе низкорослости при синдроме Тер­нера установить не удалось. Характер секреции этого гормона нарушается в подростковом, но не в более раннем возрасте. In vitro обнаруживается снижение чувствительности моноцитов и лимфо­цитов к ИФР-1.

Лечение синдрома Тернера

У некоторых больных лечение гормоном роста увеличивает ско­рость роста и окончательный рост. При раннем начале такого лечения многие девочки вырастают до 150 см и более. При подборе доз гормона роста в соответ­ствии с показателями скорости роста у 11 (80%) из 14 больных окончательный рост отличался от среднего для общей популяции менее чем на 2 SD (средний рост 155 см). В Нидерландах, где применялись более высокие дозы гормона роста (до 0,63 мг/кг в неделю на 3-й год лечения), у 85% больных окончательный рост достиг нормальных пределов для голландской популяции. Лечение гормоном роста следует начинать в раннем детстве или тогда, когда по специальным картам для синдрома Тернера выявится замедление роста. Начальная доза гормона роста составляет 0,375 мг/кг в неде­лю. Такое лечение при синдроме Тернера не ухуд­шает толерантности к глюкозе и не оказывает за­метного побочного действия. В процессе лечения необходимо периодически определять содержание ИФР-1 в сыворотке крови.

Показана заместительная терапия эстроге­нами, но относительно возраста, в котором нужно начинать такое лечение, единогласия нет. Нужно учитывать психологическую подготовленность больного к эффектам эстрогенов. Ускорение роста, достигаемое при введении соматотропина девочкам в детском возрасте, позволяет начинать заместительную те­рапию эстрогенами в 12-13 лет. Если же лечение соматотропным гормоном начато лишь в позднем детстве или в под­ростковом возрасте, то для увеличения длитель­ности периода роста терапию эстрогенами лучше отложить до 14-15 лет. С одной стороны, позднее начало эстрогенной терапии может оказаться пси­хологически неприемлемым для девочек, а с дру­гой — эстрогены ограничивают возможность роста. Создание в будущем препаратов с очень низким со­держанием эстрогенов может позволить разрешить эту дилемму. Эстрогенная терапия при синдроме Тернера улучшает вербальную и невербальную па­мять больных.

Половое развитие обычно удается индуцировать приемом премарина (конъюгированный эстроген) в дозе 0,3-0,625 мг или микроионизированного эстрадиола в дозе 0,5 мг ежедневно на протяжении 3-6 мес. Затем больного переводят на циклический прием эстрогенов (с 1 по 23-й день), добавляя медроксипрогестерона ацетат (прогестаген) с 10 по 23-й день в дозе 5-10 мг ежедневно. В оставши­еся дни календарного месяца, когда все препараты отменяют, обычно возникает менструальноподоб­ное кровотечение.

При пренатальном хромосомном анализе, про­водимом у беременных женщин старше 35 лет, кариотип 45,Х/46,XX обнаруживается в 10 раз чаще постнатального. У большинства больных с таким кариотипом клинические проявления син­дрома Тернера отсутствуют, а уровень гонадотроп­ных гормонов остается в норме. Больных следует информировать об этом.

Психологическая поддержка — необходимое звено лечения синдрома Тернера. По­мимо помощи, оказываемой органами здравоохра­нения, активную поддержку обеспечивает и Обще­ство больных синдромом Тернера, представитель­ства которого есть в США, Канаде и других странах.

Видео: Women and Girls with Turner Syndrome

Использование донорских яйцеклеток и экстра­корпорального оплодотворения позволяет боль­ным рожать здоровых доношенных детей.

У взрослых с синдромом Тернера, по-видимому, часто снижена плотность кости, а также имеются скрытые нарушения липидного обмена, функции щитовидной железы. Для них обычно нарушение толерантности к глюкозе, снижение первой фазы инсулинового ответа на стимуляцию, повышение АД и уменьшение свободной массы жира. Заместительная терапия половыми гормо­нами ухудшает толерантность к глюкозе, но повы­шает содержание свободного жира, снижает АД и улучшает общий облик больных.

Проведенное в Дании исследование 597 женщин с цитогенетически доказанным синдромом Тернера (Датский цитогенетический регистр) у 20 из них выявило опухоли. Только в одном случае опухоль (нефробластома) была диагностирована в детстве. У 5 больных оказался рак толстой кишки (относи­тельный риск 6,9). Ни в одном случае, даже среди 20 больных с У-хромосомами, не было обнаружено дисгерминомы или гонадобластомы.

Больным с синдромом Тернера необходимы по­жизненные тщательное наблюдение и всемерная медицинская помощь.