Актуальные проблемы низкорослости у детей

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ НИЗКОРОСЛОСТИ У ДЕТЕЙ: КЛАССИФИКАЦИЯ, ДИАГНОСТИКА

Э.П.Касаткина

Профессор, доктор медицинских наук,
Главный педиатр-эндокринолог России

Задержка роста является частой причиной обращаемости детей к эндокринологу: примерно около 3% детского населения имеют выраженную задержку роста. При этом дефицит гормона роста (ГР), как причины низкорослости, выявляется не более чем у 8,5%. У остальных детей наиболее часто выявляют конституциональные особенности роста и развития, реже - дефицит других анаболических гормонов, тяжелые соматические заболевания, генетические и хромосомные заболевания.
В последние годы проблема выявления больных с дефицитом гормона роста, как причины задержки роста, становится особенно актуальной. Обусловлено это тем обстоятельством, что в качестве заместительной гормональной терапии у данной группы больных используют рекомбинантный человеческий ГР. Препарат  обладает хорошим ростовым эффектом. Особенно выражен этот эффект у больных с задержкой роста, обусловленной дефицитом гормона роста. В связи с этим выявление подобных больных среди детей с нанизмом является очень важным этапом в цепи мероприятий, направленных на нормализацию роста детей. Данное обстоятельство диктует необходимость напомнить педиатрам широкого профиля о гетерогенности нанизма у детей, представить все многообразие форм заболевания, протекающих с задержкой роста, дать ключевые симптомы каждого варианта заболевания, облегчающие диагностику, дифференциальную диагностику нанизма и отбор больных для лечения гормона роста.

1. Эндокринно-зависимые варианты задержки роста

Наиболее тяжелые нарушения процессов роста наблюдаются при патологии эндокринной системы. Известно, что гормоны непосредственно или пермиссивно участвуют в процессах роста. Наиболее выраженным ростовым эффектом обладает соматотропный гормон (ГР). ГР ускоряет синтез аминокислот и включение их в молекулу белка, что осуществляется с помощью соматомединов - инсулиноподобных факторов роста (ИФР). Помимо выраженного ростового эффекта ГР оказывает липолитический и гликогено-литический эффекты, а также стимулирует выделение инсулина поджелудочной железой, т.е. улучшает энергетический обмен.

Уровень ГР в течение суток подвержен значительным колебаниям. Максимально высокое содержание гормона имеет место в ночные часы: до. 70% суточного количества ГР выделяется ночью. Кроме того, ГР принимает активное участие в адаптационных реакциях организма и, следовательно, его уровень в течение суток может меняться и по этой причине. Так, повышение уровня ГР наблюдается при гипогликемии и физической нагрузке. Аминокислоты, глюкагон, вазопрессин, тиреоидные и половые гормоны активно влияют на синтез и выделение ГР и во многом определяют его уровень в крови.

Тиреоидные гормоны (ТГ) в физиологических количествах оказывают значительный анаболический эффект. В отличие от ГР тиреоидные гормоны в большей степени влияют на дифференцирование (созревание) тканей, и прежде всего - костной. В то же время тиреоидные гормоны, активно влияя на уровень ГР, ускоряют и линейный рост ребенка.
Инсулин играет важную роль в регуляции процессов роста, т.к. с одной стороны, обеспечивает
анаболические процессы энергетически, с другой - непосредственно усиливает синтез белка.
Половые гормоны обладают мощным анаболическим эффектом, ускоряя как линейный рост, так и дифференцировку костей скелета. Однако следует помнить, что ростовой эффект половых гормонов осуществляется лишь в присутствии ГР.
Глюкокортикоиды. усиливая процессы глюконеогенеза, оказывают выраженный катаболический эффект. Отрицательное влияние на процессы роста кортизол оказывает и по той причине, что активно тормозит выделение ГР.

Совместное действие вышеперечисленных гормонов обеспечивает нормальные процессы роста и развития. Окончательный рост взрослого человека во многом определяется также сроками начала и продолжительностью пубертатного периода, т.е. сроками окончательного слияния эпифизарных щелей.

Итак, задержка роста и отставание "костного" возраста является симптомом многих эндокринных заболеваний, для которых характерен дефицит анаболических или избыток катаболических гормонов.

Церебрально-гипофизарный нанизм (ЦГН) характеризуется выпадением всех тропных гормонов (пангипопитуитаризм). Различают идиопатический и органический варианты заболевания.
При идиопатическом варианте IIГН признаков органического поражена ЦНС нет, патологический процесс формируется на уровне гипоталамических структур. У мальчиков заболевание встречается в 2-4 раза чаще, чем у девочек.

Клиническая картина заболевания обусловлена дефицитом тропных гормонов и нарушением функции эндокринных желез. При этом доминируют симптомы дефицита ГР, т.е. имеет место выраженная пропорциональная задержка роста. При отсутствии лечения рост взрослых больных не превышает 120 см у женщин и 130 см у мужчин. При рождении и в первые месяцы жизни дети в ЦГН по данным физического развития не отличаются от здоровых детей. Задержка роста становится заметной на 2-м году жизни. Постепенно темпы роста ухудшаются и после 4 лет жизни дети прибавляют в год не более 2-3 см. "Костный" возраст значительно отстает от хронологического.
Помимо задержки роста у детей с дефицитом ГР имеет место склонность к гипогликемическим состояниям (снижены процессы гликогенолиза). Гипогликемия у некоторых детей может быть первым признаком заболевания и нередко выявляется уже в период новорожденности.
Дефицит тиреотропного гормона у больных ЦГН является причиной гипотиреоза, что определяет целый комплекс характерных симптомов: психическая вялость, сухость кожных покровов, брадикардия, гипотония, запоры, позднее появление и поздняя смена зубов. Выраженный дефицит ТГ еще более ухудшает процессы роста и дифференцировки костей скелета у больных с ЦГН.

Дефицит гонадотропных гормонов (ГТГ) является причиной развития гипогонадизма. У части мальчиков с ЦГН уже при рождении имеются признаки внутриутробного дефицита ГТГ: крипторхизм и микрофалус. В дальнейшем у всех больных выявляются симптомы тяжелого гипогонадизма: вторичные половые признаки отсутствуют, зоны роста остаются открытыми. Выраженный дефицит половых гормонов и отсутствие вследствие этого пубертатного скачка в росте у подобных детей еще более усугубляет задержку роста.

У большинства больных ЦГН имеют место дефицит АКТГ и гипокортицизм, однако без лечения симптомы гипокортицизма у больных, как правило, не выявляются. Лишь на фоне терапии тиреоидными и  анаболическими препаратами потребность в глюкокортикоидах возрастает и могут выявляться симптомы
надпочечниковой недостаточности, чаще - в ответ на стрессовую ситуацию.

При органическом варианте ПГН может иметь место повреждение гипоталамо-гипофизарной системы вследствие врожденных дефектов (аплазия или гипоплазия, аневризма) или деструктивных повреждений. Однако наиболее часто у таких больных выявляется врожденная опухоль - краниофарингеома. Помимо задержки роста у больных с органическим вариантом ЦГН обращает на себя внимание выраженная неврологическая симптоматика, признаки повышения внутричерепного давления, ограничение полей зрения. По мере прогрессирования процесса и выпадения других тропных гормонов появляются симптомы гипотиреоза, гипокортицизма, гипогонfдизма. Характерен для данного варианта заболевания несахарный диабет, иногда транзиторый.

При изолированном дефиците ГР другие тропные гормоны выделяются в нормальных количествах, в связи с чем наблюдается более благоприятное течение заболевания: рост взрослых больных несколько выше (у женщин - 125 см, у мужчин - 145 см), симптомов гипотиреоза нет, половое созревание наступает обычно на 2-4 года позже, но протекает нормально, больные, как правило, фертильны. "Костный" возраст отстает от хронологического, но дифференцировка
костей скелета нарушается в меньшей степени, чем при ЦГН. По окончании пубертатного периода зоны роста у больных закрываются.

В настоящее время известны еще три варианта изолированного дефицита СТГ:

частичный дефицит ГР;

селективный дефицит ГР;

психологическая карликовость.

Частичный дефицит ГР встречается примерно у
10% больных изолированным дефицитом ГР Этот вариант заболевания характеризуется неполным выпадением ГР и более легким клиническим течением заболевания.
Селективный вариант заболевания характеризуется нарушением регуляции синтеза ГР из-за нейросекреторной дисфункции. При этом, как правило, нарушается лишь один из регуляторных механизмов (катехоламиновый, серотониновый или допаминовый).
Психологическая карликовость может иметь место у детей из неблагополучных семей. У подобных детей развивается выраженная задержка роста, "костного" возраста, психического развития, доказано наличие дефицита ГР. При изоляции этих детей из неблагоприятных условий уровень ГР самостоятельно восстанавливается, дети начинают расти, однако отставание интеллектуального развития остается на всю жизнь.

Синдром Ларона. Клиническая картина у больных с подобным синдромом идентична клинической картине изолированного дефицита ГР. Однако уровень ГР у больных обычно превышает нормальные показатели. Отсутствие эффекта ГР объясняют снижением уровня соматомединов (прежде всего ИФР-1), синтез которых не повышается при введении экзогенного ГР. Описаны семейные случаи заболевания, часто в этих семьях регистрируются кровные браки.

Нельзя исключить возможность развития вариантов задержки роста, обусловленных нарушением биологической активности ГР или нарушением чувствительности тканей к действию ГР.

Диагностика вариантов нанизма, обусловленных дефицитом ГР

Ключевым симптомом дефицита ГР является выраженная пропорциональная задержка роста: темпы роста детей не превышают 4 см/год, отставание в росте превышает 2 сигмальных отклонения, "костный" возраст значительно отстает от хронологического и величина отношения "костного" возраста к хронологическому составляет менее 0,9. Дети с наличием
подобных признаков нуждаются в гормональном обследовании для подтверждения дефицита ГР.
Исследование базального уровня ГР малоинформативно, т.к. в течение дня у здорового ребенка могут иметь место значительные колебания гормона в крови. Лишь исходно высокий уровень ГР (> 15 мед/л) позволяет без дополнительного обследования исключить заболевание, обусловленное дефицитом ГР. Низкий базальный уровень гормона не является доказательством его дефицита.
Для уточнения диагноза необходимо провести исследование резервных возможностей гипоталамо-гипофизарной системы. С этой целью используют провокационные тесты, направленные на стимуляцию или блокирование различных систем (катехоламиновой, серотониновой или допаминовой), регулирующих синтез и секрецию ГР. Наиболее физиологичным является исследование уровня ГР на фоне физической нагрузки или сна. Из лекарственных препаратов используют инсулин, клонидин, L-ДОПА, глюкагон, аргинин.
Во избежание ошибок и для исключения нейросекреторной дисфункции существует правило диктующее необходимость проведения у каждого больного не менее двух нагрузочных проб. Наиболее часто используют пробу с клонидином и инсулином.
Повышение уровня ГР на фоне проведения нагрузочных проб > 15 мед/л (в обеих пробах) исключает дефицит ГР. Уровень ГР на фоне проб < 7 мед/л позволяет установить диагноз дефицита ГР, уровень ГР в пределах 7-10 мед/л - свидетельствует о частичном дефиците ГР. Отсутствие повышения уровня ГР в одной из проб дает основание говорить о селективном дефиците ГР, т.е. о нейросекреторной дисфункции.

При выявлении у больного с задержкой роста симптомов, подозрительных на гипотиреоз, нагрузочные пробу следует проводить на фоне насыщения больного тиреоидными гормонами. У подростков с задержкой роста и отсутствием признаков полового развития - после насыщения половыми гормонами. При несоблюдении этого правила можно выявить недостаточное повышение гормона роста на фоне нагрузочных проб у больных без дефицита соматотропного гормона: у детей с гипотиреозом, у подростков с задержкой полового развития или гипогонадизмом.

Дифференцирование ЦГН (пангипопитуитаризма) и изолированного дефицита ГР проводят на основании данных об уровне других тропных гормонов (ТТГ, ГТГ, АКТГ). Уточнение уровня поражения гипоталамо-гипофизарной системы (гипоталамус или гипофиз) проводят на основании данных пробы с соматолиберином или, при отсутствии такой возможности, - с тиролиберином. Повышение уровня ГР в ответ на введение соматолиберина или ТТГ и пролактина в ответ на введение тиролиберина свидетельствует о гипоталамическом характере патологии, отсутствие реакции - о поражении гипофиза (возможно опухолевого характера).

Наличие выраженной задержки роста в сочетании с высоким уровнем ГР дает основание заподозрить синдром Ларона, наличие биологически неактивного ГР или рецептурного дефекта. Низкий уровень соматомедина (ИФР-I) подтверждает диагноз синдрома Ларона.
Помимо дефицита ГР (или нарушения механизма его действия выраженная задержка роста у детей может быть обусловлена дефицитом и других анаболических гормонов (тиреоидных, половых, инсулина. Так, для гипотиреоза, гипогонадизма (в подростковом возрасте) и синдрома Мориака (у больных с тяжелым течением сахарного диабета) характерна задержка роста и "костного" возраста. Выраженная задержка роста, как результат преждевременного закрытия зон роста, всегда имеет место у больных с преждевременным половым созреванием любой этиологии. Высокий уровень глюкокортикоидов (болезнь Иценко-Кушинга), обладающих катаболическим эффектом, также может быть причиной задержки роста у детей.
Диагностика подобных вариантов задержек роста не трудна, т.к. на первый план в клинической картине выступают характерные симптомы основного эндокринного заболевания.

Сложность при дифференциальной диагностике этих состояний может возникнуть лишь в том случае, когда у больного с легким вариантом первичного врожденного гипотиреоза имеет место пропорциональная задержка роста и "костного" возраста (моносимптомный вариант заболевания) и нет других типичных симптомов врожденного гипотиреоза. Особенности гормонального профиля этих заболеваний позволяют без труда установить правильный диагноз: повышение уровня ТТГ и нормальный на фоне стимуляции уровень ГР (после насыщения тиреоидными гормонами) позволяет исключить у больного дефицит соматотропного гормона, как причину задержки роста, и установить диагноз первичного гипотиреоза (моносимптомный вариант).

2. Эндокринно-независимые варианты задержки роста

Значительно чаще у больных с задержкой роста признаки нарушения функции эндокринных желез отсутствуют, т.е. у большинства детей задержка роста обусловлена неэндокринными факторами.

Тяжелые соматические заболевания, в результате которых возникают состояния длительной гипоксии (врожденные пороки сердца, анемия, заболевания легких), нарушения всасывания (целиакия, муковисцидоз), тяжелые метаболические нарушения (хронические заболевания печени и почек), а также патология костной системы (хондродистрофия, гаргоилизм и др. врожденные синдромы) часто сопровождаются выраженной задержкой роста. При данных вариантах нанизма признаки первичного нарушения функции эндокринных желез отсутствует, "костный" возраст, как правило, соответствует хронологическому. На первый план выступают симптомы основного заболевания, что позволяет без труда установить причину задержки роста.

Примордиальный нанизм (внутриматочный, первичный). Особенностью данного варианта задержки роста является нарушение процессов роста с периода внутриутробной жизни. Доношенные новорожденные с этой патологией имеют недостаточную длину и массу тела. На всех этапах жизни дети с примордиальным нанизмом значительно отстают от своих сверстников в росте. Однако в отличие от детей с эндокринно-обусловленной задержкой роста, "костный"
возраст у этих детей соответствует хронологическому, пубертатный период, как правило, наступает в обычные сроки. Уровень ГР соответствует нормальным показателям. Не вызывает сомнения факт, что группа детей с примордиальным нанизмом гетерогенна. В этой группе объединяются больные по одному главному признаку - нарушение процессов роста с периода внутриутробной жизни: генетические синдромы (Секкеля, Рассела-Сильвера и др.), внутриматочная инфекция (краснуха, сифилйс, токсоплазмоз, цитомегалия), "плод алкоголика" и др.

Характерным признаком синдрома Шерешевского-Тернера является выраженная задержка роста. При классическом варианте синдрома (кариотип 45X0) рост больных не превышает 142-145 см, при мозаицизме (45Х0/46ХХ) рост может быть несколько выше.
При рождении дети с этим синдромом имеют нормальные показатели длины и массы тела, задержка роста начинает обращать на себя внимание с 2-3- летнего возраста. С этого времени темпы роста снижаются до 2-3 см в год. "Костный" возраст, как правило, до 1-12 лет соответствует хронологическому, в дальнейшем из-за выраженного гипогонадизма - отстает от хронологического. При классическом варианте заболевания вторичные половые признаки отсутствуют,  при мозаицизме - могут быть выражены в разной степени.
Большое количество характерных диспластических симптомов, отрицательный или низкий процент полового хроматина подтверждают диагноз.

Синдром Шерешевского-Тернера наиболее частая причина задержки роста у девочек: примерно у 20-30% девочек, обратившихся за помощью по поводу задержки роста, диагностируется этот синдром.
У мальчиков с задержкой роста наиболее часто имеет место конституциональная задержка роста и полового созревания - синдром позднего пубертата или семейная низкорослость.

Конституциональная задержка роста и полового созревания - синдром позднего пубертата - характеризуется особенностями роста и развития наследственного характера.

Обычно родители и/или ближайшие родственники этих детей имеют те же особенности развития. Так, длина и масса тела при рождении не отличаются от таковых у здоровых детей. Наиболее низкие показатели темпов роста имеют место в первые годы жизни и, следовательно, наиболее выраженная задержка роста наблюдается у детей в возрасте 3-4 лет. С 4-5 лет темпы роста восстанавливаются (5-6 см в год), однако, имея исходно низкий рост, дети остаются
в школьном возрасте низкорослыми. "Костный" возраст несколько (в среднем на 2 года) отстает от хронологического. Этим обстоятельством можно объяснить позднее вступление в пубертат: обычно половое развитие и, следовательно, пубертатный скачок в росте запаздывает у этих детей на 2-4 года. В связи с этим подростки с синдромом позднего пубертата резко отстают в своем развитии от сверстников. Позднее вступление в пубертат в данном случае следует признать благоприятным фактором, т. к. позволяет пациентам с подобными особенностями конституционального развития иметь в конечном итоге нормальный рост. При проведении дифференциальной диагностики вариантов задержки роста у мальчиков следует помнить, что около 80% подростков с задержкой роста и полового развития имеют эту конституциональную особенность роста и развития.

Семейная низкорослость. Среди родственников детей с подобным вариантом задержки роста всегда имеются низкорослые. При рождении дети имеют нормальные показатели роста и массы тела, но темпы роста после 3-4 лет составляют 2-4 см в год. Принципиальным является то, что "костный" возраст этих детей обычно соответствует хронологическому и, следовательно, вступление детей в пубертат соответствует нормальным срокам. Это обстоятельство
является причиной низкорослости взрослых пациентов с этими особенностями развития.
На основании изложенных данных классификация нанизма у детей может быть представлена следующим образом:

КЛАССИФИКАЦИЯ ЗАДЕРЖКИ РОСТА У ДЕТЕЙ

1.Эндокринно-зависимые варианты

Дефицит гормона роста

Церебрально-гипофизарный нанизм

Идиопатический вариант (пангипопитуитаризм)

Органический вариант

Изолированный дефицит гормона роста 

1.1.2.1.Значительный дефицит гормона роста

Частичный дефицит гормона роста

Селективный дефицит гормона роста (нейросекреторная дисфункция)

1.1.2.4 Психологическая карликовость

Синдром Ларона

Дефииит тиреоидных гормонов 1.2 Л. Гипотиреоз

1.2.2. Моносимптомный вариант врожденного первичного гипотиреоза
Пефииит инсулина

1.3.1. Синдром Мориака, Нобекура

Пефииит половых гормонов

Первичный гипогонадизм

Вторичный гипогонадизм

Избыток половых гормонов

1.5.1. Преждевременное половое созревание (после окончания полового созревания)

Избыток глюкокортикоидов
1.6.1. Болезнь Иценко-Кушинга

       2 Эндокринно-независимые варианты

Соматогеннообусловленные Врожденные и приобретенные заболевания, сопровождающиеся:

хронической гипоксией

хронической анемией

нарушением процессов всасывания

нарушением функции почек

нарушением функции печени

Патология костной системы
2.3.Генетические и хромосомные синдромы

Примордиальный нанизм

Синдром Щерешевского-Тернера

3.Конституциональные особенности физического развития

Синдром позднего пубертата

Семейная низкорослость

По материалам Третьего международного  симпозиума Компании Ново Нордиск (Дания) для врачей - эндокринологов "Проблемы детской эндокринологии" - 17-19 сентября 1998 года, Крым, Украина.