Кокцидиоидомикоз
Этиология. Кокцидиоидомикоз — инфекционное заболевание, вызываемое грибом Coccidioides immitis, обитающим в почве на территории Нового Света. Мельчайшие споры его попадают в организм человека при вдыхании их или через поврежденную кожу. В организме человека споры, находящиеся в мицелиальной фазе (фаза сапрофита), трансформируются в сферулы, или спорангулы. Последние преобразуются в эндоспоры, которые в свою очередь начинают продуцировать новые сферулы. Они, как и эндоспоры, не передаются от одного человека к другому, а также от животного к человеку. Жизнеспособные С. immitis обнаруживают в легочных полостях, они не представляют особой эпидемиологической опасности. В противоположность им артроконидии, или артроспоры, часто образующиеся на поверхностных культурах гриба, часто вызывают выраженные формы заболевания. Необходимо соблюдать меры предосторожности при обработке одежды, бинтов и клинических образцов, полученных от больных с открытыми формами болезни, при которых возможно образование артроспор. Заболевание распространено в засушливых районах Калифорнии, долине Сан-Хоакин, Северной и Южной Калифорнии, центральных и южных районах Аризоны и даже юго-западной части Техаса. В этих районах заболевает не только человек, но и рогатый скот, собаки и дикие грызуны. Постоянная инфекция создает иммунную прослойку среди населения и кокцидиоидомикоз встречается преимущественно у детей.
Клинические проявления. У человека проявляется в виде: 1) доброкачественной первичной инфекции, склонной к самоизлечению (у 60% больных протекает бессимптомно)- 2) остаточных изменений в легких и 3) диссеминированного заболевания, нередко заканчивающегося летально. У детей протекает легче, чем у взрослых. Однако у поздно обратившихся за медицинской помощью могут развиться обширные распространенные процессы с поражением костей и мозговых оболочек, что обычно свойственно лицам более старшего возраста. Описаны случаи внутриутробного заражения.
Первичный кокцидиоидомикоз. Инкубационный период варьирует в пределах 1—4 нед., чаще всего он составляет 10—15 дней. Начинаться может незаметно или, наоборот, внезапно с чувства недомогания, озноба, повышения температуры тела, потливости по ночам и анорексии. Иногда присоединяются упорный сухой кашель и боли в горле. Могут появиться головные боли, боли в спине и в области грудной клетки, связанные с реакцией плевры.
На 1-й или 2-й день появляется генерализованная эритематозная или уртикарная сыпь. Она может быстро исчезнуть и остается лишь в паховых областях. Весьма характерны изменения типа узловатой эритемы, сочетающиеся с полиморфной эритемой или без нее. Наибольшего расцвета кожные изменения достигают в период с 3—21-го дня после начала заболевания, что совпадает по времени с максимальной сенсибилизацией организма к кокцидиоидину. Однако кожные проявления могут появляться при отсутствии других симптомов заболевания. Наряду с высыпаниями могут развиваться явления фликтенулезного конъюнктивита, артрита и другие признаки аллергии.
При физикальном обследовании редко находят патологические изменения. На рентгенограммах грудной клетки обычно видны обширные поля затемнения. В некоторых случаях укорачивается перкуторный звук, появляются шум трения плевры и мелкопузырчатые хрипы. Плевральный выпот может быть столь значительным, что нарушается дыхание. Как и при туберкулезном плеврите, эти изменения могут предшествовать признакам заболевания легких.
Остаточный легочный кокцидиоидомикоз. Первичный легочный коксидиоидомикоз редко осложняется деструкцией ткани и образованием каверны, которая в последующем закрывается. Чаще же всего полости образуются спустя разные промежутки времени. В большинстве случаев они остаются бессимптомными и выявляются только на рентгенограммах грудной клетки. Иногда они могут проявляться кровохарканьем, иногда повторным, обильным, нарушающим самочувствие больного, которые могут даже привести к летальному исходу. Бронхогенное обсеменение здоровых участков легкого наблюдается крайне редко. Могут оставаться и длительно персистировать очаговые изменения (так называемые гранулемы), не представляющие собой опасности для больного, но создающие трудности при дифференциальной диагностике с туберкулезом и новообразованиями в легких. У некоторых больных заболевание принимает форму хронического прогрессирующего фиброзно-кавернозного процесса.
Диссеминированный, или прогрессирующий кокцидиоидомикоз (кокцидиоидозная гранулема) . У некоторых больных первичная инфекция не отграничивается и не стабилизируется. В течение первых 6 мес. после развития выраженных признаков инфекции процесс диссеминирует и процесс прогрессирует. По течению она напоминает прогрессирование первичной туберкулезной инфекции. Чаще всего это происходит у лиц мужского пола и преимущественно филиппинского и африканского происхождения. Появляются, кроме этого, специфические изменения в коже, в костной ткани, образуются холодные абсцессы. К наиболее серьезным осложнениям относится грибковый менингит, не отличимый по клиническим признакам от туберкулезного. У американцев европейской расы кокцидиоидозный менингит не представляет собой большой редкости, в то время как другие внелегочные проявления этого микоза у них обычно отсутствуют. Милиарные очаги и перитонит грибковой этиологии можно отличить от туберкулезных только на основании выделения соответствующих возбудителей. Грибковый перитонит протекает обычно сравнительно легко. Кокцидиоидозный менингит при отсутствии соответствующего лечения заканчивается летально в 100% случаев. Исходы при других формах диссеминированного микоза зависят от характера и локализации процесса.
Диагноз. Диссеминированный коксидиоидомикоз можно диагностировать на основании данных биопсии или аутопсии. Выявленные при гистологическом исследовании сферулы с двойными контурами и эндоспорами без признаков почкования позволяют с полной уверенностью поставить диагноз кокцидиоидомикоза. Идентификация гриба методом посева или при заражении животного служит подтверждением диагноза. Мокрота при первичной инфекции обычно отсутствует, поэтому у детей рекомендуют проводить исследование промывных вод желудка. Грибы разрушаются при обработке по методу, используемому для выявления микобактерий туберкулеза, полому клинические образцы обрабатывают пенициллином и стрептомицином или левомицетином или 0,05% раствором медного купороса для удаления сопутствующей бактериальной флоры. После этого можно проводить посевы на питательную среду или вводить взвесь внутрибрюшинно мышам или в яички морским свинкам. В любом случае при подозрении на грибковую инфекцию необходимо провести биологическую пробу для выявления характерных сферул. Чистые культуры также могут быть идентифицированы с помощью серологических методов (экзоантигенная проба), но их можно проводить только в специально оборудованных лабораториях в связи с их опасностью для окружающих.
Кожная проба. Проба с кокцидиоидином или более новым препаратом сферулином высокоспецифична, за исключением случаев перекрестных реакций при гистоплазмозе и бластомикозе. Положительная кожная проба позволяет отличить «свежую» инфекцию от «старой» только в том случае, если незадолго до этого она была отрицательной. В то же время отрицательная кожная проба не исключает кокцидиоидозной инфекции. Кокцидиоидин вводят внутрикожно по 0,1 мл в разведении 1:1000, 1 : 100 и даже 1:10. Реакция максимально выражена через 36 ч, читают ее через 24 и 48 ч. Реакция считается положительной при появлении на месте инъекции уплотнения размером не менее 5 мм. Больным с подозрением на кокцидиоидозную узловатую эритему необходимо вводить слабые концентрации аллергена (1: 1000) из-за опасности развития у них гиперергических реакций. Больные с диссеминированной формой заболевания менее чувствительны к нему, поэтому им можно вводить растворы в разведении 1:10, но даже в этом случае не всегда появляется реакция на кокцидиоидин. Кожная чувствительность к нему менее продолжительна по сравнению с реакцией на туберкулин. Аллерген не способствует прогрессированию или активации основной инфекции даже при весьма значительной общей и очаговой реакции. Под влиянием его не стимулируется синтез
спецфических антител, поэтому кожная аллергическая проба не влияет на результаты проводимых в дальнейшем серологических проб. Ее можно проводить перед началом развернутого иммунологического исследования.
Исследование крови и спинномозговой жидкости. Специфические реакции связывания комплемента и прециптации появляются у больных вслед за развитием чувствительности к кокцидиоидину. Они остаются положительными даже в период анергии, связанной с диссеминацией процесса. Титр реакции связывания комплемента тем выше, чем в более тяжелой форме протекает заболевание. При бессимптомно текущих острых инфекциях специфические антитела в крови обычно отсутствуют. Как при первичной, так и при диссеминированной инфекции увеличивается СОЭ, что помогает в оценке клинического статуса больных. Эозинофилия встречается часто. При грибковом менингите изменения в спинномозговой жидкости аналогичны таковым при туберкулезном менингите. Реакция связывания комплемента при этом положительна у 95% больных и обычно используется в качестве диагностической пробы. В некоторых случаях подобные реакции наблюдают и у больных с эпидуральными кокцидиоидозными процессами. Комплементсвязывающие антитела можно обнаружить в цистернальной и люмбальной порциях спинномозговой жидкости, но в жидкости из желудочков они могут отсутствовать. Антитела не проникают через гематоэнцефалический барьер, но в крови новорожденного присутствуют в той же концентрации, что и в крови матери. Пассивно приобретенный иммунитет сохраняется у новорожденных до 6 мес. жизни.
Рентгенографическое исследование. При первичной инфекции изменения в легких могут не получать отображения на рентгенограммах. Чаще всего отмечают прикорневую аденопатию, в легочной ткани обнаруживают единичные или множественные очаговые и инфильтративные изменения разной протяженности, с четкими или размытыми контурами, плотные и мягкие. Иногда они распространяются на целую долю легкого. Полости, если образуются, тонкостенные. Плевральный выпот может накапливаться в значительном количестве. В губчатом веществе кости выявляют преимущественно множественные очаги продуктивного характера, трудно отличимые от туберкулезных.
Профилактика. Единственный метод профилактики — сведение к минимуму возможности попадания в организм спор гриба. Доступная вакцина неэффективна в отношении предупреждения заболевания у человека.
Лечение. При первичной кокцидиоидозной инфекции ограничивают активность больного и назначают симптоматические средства
до тех пор, пока не нормализуется СОЭ, не исчезнут преципитирующие и не снизится уровень комплементсвязывающих антител в крови, а на рентгенограммах легких не наметится явно положительная динамика. Полости в легких обычно самоизлечиваются. Если же этого не происходит и они находятся на периферии, часто» обусловливают кровотечение или осложняются вторичной инфекцией, показано хирургическое удаление соответствующего участка легкого. Иногда в послеоперационном периоде развиваются осложнения типа остаточных полостей и бронхиальных свищей. Возможна и диссеминация процесса. Во избежание этих осложнений! большие операции на грудной клетке предпочтительнее проводить под прикрытием амфотерицииа В. Его вводят парентерально, он представляет собой препарат выбора при диссеминированном процессе.
Амфотерицин В обладает нефротоксичностью, что проявляется в снижении клиренса креатинина, повышении уровня мочевины в крови и снижении уровня калия. При снижении функции почек по достижении полной дозы его начинают вводить через день или 2— 3 раза в неделю. Тромбофлебиты могут развиваться даже в том случае, если внутривенные вливания проводились очень осторожно. Во время лечения может развиться анемия, корригируемая с помощью гемотрансфузий. Агранулоцитоз встречается редко, функция печени нарушается преимущественно у больных с предшествующей патологией ее. В период первичной инфекции использовать амфотерицин не рекомендуется, за исключением случаев угрожающей диссеминации процесса. Несмотря на частоту и тяжесть течения побочных реакций, лечение амфотерицином, особенно при диссеминированных формах, необходимо продолжать, по возможности в течение нескольких месяцев, пока не снизится титркомплементсвязывающих антител в крови. Повышение кожной чувствительности к кокцидиоидину служит показателем благоприятной иммунологической перестройки. Больным с сохраняющейся анергией к аллергену показано введение иммуностимуляторов типа фактора переноса лейкоцитов (трансфер-фактор). Правда, действенность его еще не подтверждена. Холодные абсцессы необходимо дренировать, вовлеченные в процесс синовиальные оболочки и очаги в костях при их доступности вырезать. В этих случаях наряду с внутривенным введением амфотерицина показано и местное использование его в зависимости от распространенности и тяжести заболевания.
Амфотерицин В в терапевтических концентрациях не проникает через гематоэнцефалический барьер, но может маскировать менингит при внутривенном введении. Лечение больного менингитом необходимо начинать возможно раньше. Рекомендуется интратекальное введение амфотерицина в постепенно увеличивающихся дозах с 0,025 до 0,5 мг 2—3 раза в неделю. К возможным осложнениям при этом относятся арахноидит и поперечный миелит.
Лечение при кокцидиоидозном менингите начинают с одновременного введения амфотерицина внутривенно и интратекально.
Предпочтительно интратекальное введение препарата в большую цистерну, а не внутрижелудочковые инстилляции его. Небольшой опыт свидетельствует о возможности внутрилюмбального введения амфотерицина в 10% растворе глюкозы. Больные при этом лежат в кровати, головной конец которой опущен на 30°. Тяжело протекающий арахноидит при таком методе лечения развивается несколько реже, чем при интратекальном введении препарата. Внутривенное введение амфотерицина можно прекратить после того, как будут исключены другие внеменингеальные и внелегочные локализации кокцидиоидомикоза, когда наметится выраженная тенденция к нормализации клинических и лабораторных показателей. Лечение при менингите должно продолжаться по меньшей мере в течение 3 мес., пока в спинномозговой жидкости не нормализуются уровень белка, глюкозы и цитоз, а реакция связывания комплемента не станет отрицательной. Дальнейшее наблюдение за больным предусматривает систематические контрольные обследования с интервалом в 1—3 мес. в течение не менее 2 лет. При головных болях и других подозрительных жалобах немедленно производят исследование спинномозговой жидкости. Обычное клиническое наблюдение за больными должно продолжаться еще в течение нескольких лет, поскольку менингит может рецидивировать через 3—5 лет после нормализации жидкости.
Небольшое число взрослых и детей с грибковым менингитом успешно лечили путем внутривенного и интратекального введения миконзолона. При диссеминированном кокцидиоидомикозе, не сопровождающемся менингитом, у взрослых оказалось эффективным лечение кетоконазолом внутрь. Опыт применения препарата у детей ограничен. Относительно малая токсичность позволяет использовать его при лечении больных первичным кокцидиоидозом в наиболее тяжелых случаях, когда есть опасность гематогенной диссеминации.
