Тризивир
Тризивир (Trizivir)
Основные физико-химические характеристики: таблетки капсулоподобной формы, покрытые оболочкой, голубо-зеленого цвета с надписью "GX LL1" с одной стороны;
Состав. 1 таблетка содержит 300 мг абакавира в виде абакавира сульфата, 150 мг ламивудина и 300 мг зидовудина;
другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, Opadry Зеленый 03B11434.
Форма выпуска лекарства. Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения.
Код АТС J05A F30.
Действие лекарства.
Фармакодинамика. Ламивудин, зидовудин и абакавир является сильными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Ламивудин является высокосинергическим относительно зидовудина в торможении репликации ВИЧ в культуре клеток. Абакавир является синергическим in vitro в объединении с зидовудином и имеет адитивное действие в объединении с ламивудином. Все три препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5-трифосфатов (ТФ). Ламивудин-ТФ, абакавир-ТФ и зидовудин-ТФ является конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Но главным механизмом антивирусной активности является включение ингредиентов в виде монофосфата до цепочки вирусной ДНК, результатом чего будет приостановка её репликации. Трифосфаты ламивудина, абакавира и зидовудина проявляют значительно меньшее родство к ДНК-полимеразе клетки-хозяина.
Перекрестная резистентность между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна. Пониженная чувствительность к абакавиру продемонстрирована в групп пациентов с неконтролированной репликациею вируса, которые раньше получали лечения и является резистентными к остальным нуклеозидным ингибиторам.
Фармакокинетика.
Абсорбция: ламивудин, абакавир и зидовудин хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых при приёме внутрь составляет 80 – 85%, абакавира – 83 %, зидовудина – 60 – 70 %.
В фармакокинетическом исследовании ВИЧ-инфицированных фармакокинетические параметры абакавира, ламивудина и зидовудина в фазе плато были подобными при назначении одного Тризивира и комбинации Комбивира (комбинированного препарата ламивудина и зидовудина) с Зиагеном (абакавиром). Параметры фазы плато также были аналогические значением, полученным в исследовании биоэквивалентности Тризивира у здоровых добровольцев.
В исследовании биоэквивалентности сравнивали Тризивир с комбинированным применением ламивудина 150 мг, зидовудина 300 мг и абакавира 300 мг. Изучали также влияние еды на скорость и степень абсорбции. Була показана биоэквивалентность Тризивира и комбинации ламивудина 150 мг, зидовудина 300 мг и абакавира 300 мг. При приёме еды снижалась скорость абсорбции Тризивира, однако степень абсорбции не изменяться. Выявлены смены не считаются клинически значимыми, Тризивир можно применять независимо от приема еды.
Распределение: в исследованиях касающиеся внутривенного введения ламивудина, абакавира и зидовудина было показано, что средний объем распределения составляет 1,30, 0,89 и 1,60 л/кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин дает линейную фармакокинетическую кривую и в небольшом количестве связывается с главными белками плазмы (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro).
Связывание зидовудина с белками плазмы составляет от 34 % до 38 %. Степень связывания с белками абакавира в терапевтических концентрациях низкий или умеренный (около 49%).
Ламивудин, абакавир и зидовудин проникают до центральной нервной системы (ЦНС) и достигают спинномозговой жидкости (СМР). Среднее сравнения количества СМР/сыворотка для ламивудина и зидовудина через 2 – 4 часа после перорального приема составляет приблизительно 0,12 и 0,50 соответственно. Действительная степень проникновение ламивудина в центральную нервную систему и его связь с клинической эффективностью остаются неизвестными.
Исследования ВИЧ-инфицированных пациентов показали высокая степень проникновение абакавира в спинномозговую жидкость, при этом AUC (площадь под кривой концентрация/час) в спинномозговой жидкости составляла от 30 до 44 % уровня в плазме.
Метаболизм: метаболизм ламивудина – вторичный путь его выведение. Ламивудин выводится, в основном, путём почечной экскреции в неизмененном состоянии. Вероятность метаболический взаимодействий с другими препаратами низкая вследствие невысокого ступени метаболизма в печени (5 – 10 %) и низкого уровня связывание с белками в плазме.
50–80 % зидовудина выводится путём почечной экскреции в виде головного метаболита 5-глюкуронидзидовудина, который присутствует как в моче, так и в плазме. После внутривенного введения определяется 3’-амино-3’-деокситимидин как метаболит зидовудина.
Абакавир метаболизируется, в основном, в печени, менее 2 % назначенной дозы выводится почками в неизмененном состоянии. Основные пути метаболизма – алкогольдегидрогеназный путь и глюкуронизация с образованием 5’-карбоксильной кислоты и 5’-глюкуронида- 66 % введенной дозы выводится с мочой.
Выведение: период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/час/кг, выводится препарат, в основном, почками (более 70 %) с помощью системы транспорта органических катионов. Изучение показало, что при почечной недостаточности выведение ламивудина тормозится, поэтому при клиренсе креатинина, что равна или менее 50 мл/минут, необходимо снижение дозы ламивудина (см. "Способ использования и дозы").
При внутривенном введении зидовудина средний конечный период полувыведения из плазмы составляет 1,1 часа, а средний системный клиренс составляет 1,6 л/час/кг. Предвиденный почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/час/кг, выведение препарата проистекает путём гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции. При почечной недостаточности концентрация зидовудина повышается.
Средний период полувыведения абакавира – приблизительно 1,5 часа. После длительного использования абакавира в дозе 300 мг два раза в сутки не проистекает значительной кумуляции. Препарат биотрансформируется в печени с дальнейшим выведением метаболитов с мочой. Метаболиты и неизмененный абакавир обнаруживаются в моче в количестве приблизительно 83 % от назначенной дозы- остальное выводится с калом.
Показания для использования.
Лечение ВИЧ-инфицированных взрослых и подростков возрастом от 12 лет.
Способ использования и дозы.
Рекомендованная доза Тризивира у взрослых и подростков, старших 12 лет, – по 1 таблетке 2 раза в сутки.
Тризивир не следует применять в подростков и взрослых с массой тела менее 40 кг, поскольку в фиксированных комбинациях невозможно скорректировать дозу. Тризивир можно применять независимо от приема еды.
Лечение должно назначаться доктором, который имеет опыт терапии ВИЧ-инфекции.
В случаях, когда нужно прекратить лечение одним с составляющих Тризивира или уменьшить дозу, можно воспользоваться формами выпуска абакавира, ламивудина и зидовудина.
Нарушения функции почек.
У пациентов с нарушенной функцией почек может возникнуть необходимость снизить дозу ламивудина или зидовудина. Поэтому рекомендуется назначать отдельные препараты абакавира, ламивудина и зидовудина пациентам с пониженной функцией почек (клиренс креатинина <50 мл/минут).
Нарушения функции печени.
Тризивир противопоказан пациентам с нарушениями функции печени.
Дозировка у больных пожилого возраста.
Специальных данных с фармакокинетики у пациентов, старших 65 лет, нет. Рекомендуется обращать особенное внимание на эту группу больных в связи с возможностью возрастного снижения почечной функции или смены гематологических показателей.
Коррекция дозы у пациентов с гематологическими побочными эффектами
Коррекция дозы зидовудина может быть необходимою в случае падения уровня гемоглобина ниже 9 г/дл или 5,59 ммоль/л или ж падения количества нейтрофилов ниже 1,0 х 109/л. В этом случае нужно использовать абакавир, ламивудин и зидовудин в изолированных формах.
Побочное действие.
Тризивир включает абакавир, ламивудин и зидовудин. Таким образом, при лечении Тризивиром можно ожидать побочных явлений, связанных с этими активными компонентами (см. таблицу ниже). Для многих из этих эффектов остается невыясненным, или связанные они с активными ингредиентами, широким спектром остальных лекарств, которые используются при лечении ВИЧ, или является результатом самой болезни. Оценки профилю безопасности Тризивира в клинических исследованиях все еще не существует.
Гиперчувствительность к абакавиру (см. также "Специальные предостережения").
В клинических исследованиях приблизительно в 5 % исследованных, что получали абакавир, развивалась реакция гиперчувствительности, что в отдельных случаях закончилась летально. Она характеризируется симптомами, что указывают на привлечение многих органов и систем организма. Почти во всех пациентов с реакциями гиперчувствительности развиваются лихорадка и/или высыпание (обыкновенно пятнисто-папулезный или крапивница) как составляющая часть синдрома, однако иногда наблюдаются реакции без высыпаний и лихорадки.
Симптомы могут наблюдаться в любой момент лечения абакавиром, однако обыкновенно они проявляются в течение первых 6 недель лечения (средний час до начала симптомов – 11 дней).
Явления и симптомы реакции гиперчувствительности рассматриваются ниже.
Явления, которая наблюдается не менее чем у 10 % пациентов с реакцией гиперчувствительности, выделены в тексте жирным шрифтом.
Кожа: высыпание (обыкновенно пятнисто-папулезный или крапивница).
Желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, язвы в ротовой полости.
Дыхательная система: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистрес-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность.
Разное: лихорадка, утомляемость, общее недомогание, отеки, лимфоаденопатия, гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.
Неврология/психиатрия: головная боль, парестезии.
Гематология: лимфопения.
Печенка/поджелудочная железа: повышение показателей функции печени, печеночная недостаточность.
Скелетно-мышечная система: миалгии, редко миолиз, артралгий, повышение уровня креатинфосфокиназы.
Урология: повышение уровня креатинина, почечная недостаточность.
Некоторым пациентам с гиперчувствительностью раньше ставили диагноз заболеваний дыхательной системы (пневмония, бронхит, фарингит), грипоподобных заболеваний, гастроэнтериту или реакций на другие препараты. Задержка выяснения диагноза гиперчувствительности приводила к тому, что пациенты продолжали применять абакавир или восстановители его приема- это вызвало возникновение более тяжёлой реакции гиперчувствительности или смерть.
Таким образом, следует всегда иметь ввиду возможность реакции гиперчувствительности, если у пациентов наблюдаются вышеуказанные симптомы. Если реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, использования Тризивира или какого угодно другого препарата, который включает абакавир (Зиаген, Кивекса), не следует начинать снова.
При продолжении терапии симптомы реакции гиперчувствительности ухудшаются, а после отмены абакавира обычно проходят.
Повторное назначение абакавира после реакции гиперчувствительности приводит до быстрого обновления симптомов в пределах несколько часов. Такой рецидив реакции гиперчувствительности может быть более выраженным, чем первый проявление, и привести к небезопасных для жизни гипотензии и смерти. Пациенты, у которых развилась реакция гиперчувствительности, должны прекратить использования Тризивира и более никогда не принимать его или любой другой препарат, который включает абакавир (Зиаген, Кивекса).
Появляются единичные сообщения про реакции гиперчувствительности после повторного назначение абакавира в случаях, когда остановке использования предшествовал один ключевой симптом (например, высыпание, лихорадка, утомляемость/общее недомогание, желудочно-кишечные или респираторные симптомы).
У очень редких случаях были описаны реакции гиперчувствительности при возобновлении терапии у пациентов, у которых не было раньше симптомов гиперчувствительности.
Побочные явления, описаны в связи с применением отдельных компонентов Тризивира
(Побочные явления, которые наблюдаются не менее чем у 5 % пациентов, выделены в тексте.)
Важно: гиперчувствительность к абакавиру описана выше.
Абакавир | Ламивудин | Зидовудин | |
Сердечно-сосудистая система | Кардиомиопатия | ||
Желудочно-кишечный тракт |
Тошнота, рвота, диарея | Тошнота, рвота, диарея, боль в верхней половине живота | Тошнота, рвота, анорексия, диарея, боль в животе, пигментация слизистой оболочки рта, диспепсия и метеоризм |
Кровь | Анемия, истинна эритроцитарная аплазия, нейтропения, тромбоцитопения | Анемия, нейтропения и лейкопения и апластическая анемия (докладно см. ниже), тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазиею костного мозга, истинна эритроцитарная аплазия | |
Печенка/поджелудочная железа | Панкреатит | Транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), повышение амилазы сыворотки, панкреатит | Заболевания печени (например, тяжёлая гепатомегалия с стеатозом), повышение уровня печеночных ферментов и билирубина в крови, панкреатит |
Метаболическая/ эндокринная системы | Лактоацидоз1, гиперлактатемия, перераспределение/ аккумуляция жировых отложений на теле2 | Лактоацидоз1, гиперлактатемия, перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле2 | Лактоацидоз1, гиперлактатемия, перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле2 |
Скелетно-мышечная система | Мышечные нарушения, редко рабдомиолиз, артралгия | Миалгия, миопатия | |
Неврология/ психиатрия | Головная боль | Головная боль, периферическая нейропатия, парестезии | Головная боль, бессонница, парестезии, головокружение, сонливость, потеря остроты ума, судороги, раздражительность, депрессия |
Дыхательная система | Кашель, одышка | ||
Кожа | Сыпь без системных проявлений. Очень редко полиморфная еритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз | Сыпь, алопеция | Сыпь, пигментация ногтей и кожи, крапивница, зуд, потливость |
Разное | Лихорадка, летаргия, утомляемость, анорексия | Лихорадка, недомогание, утомляемость | Недомогание, лихорадка, частое мочеиспускания, смены вкуса, генерализованный боль, озноб, боль в грудях, грипоподобный синдром, гинекомастия, астения |
1 Лактоацидоз – см. "Специальные предостережения"
2Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле (см. "Специальные предостережения"). Частота возникновения этого явления зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.
Побочные действия, связанные с абакавиром
Много с указанных выше симптомов (тошнота, рвота, диарея, понос, ощущение усталости, высыпание) возникают как составляющая часть реакции гиперчувствительности. Поэтому больные с любым из этих симптомов должны быть тщательно обследованы на наличие в них реакций гиперчувствительности. В случае приостановки лечения Тризивиром через наличие хотя бы одного из этих симптомов возобновление лечения Тризивиром возможно только под непосредственным контролем врача.
Гематологические побочные явления, связанные с зидовудином.
Анемия (что может потребовать трансфузий), нейтропения, лейкопения и апластическая анемия чаще наблюдаются при применении высоких доз (1 200 – 1 500 мг/сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-болезни (особенно с низким резервом костного мозга до начала лечения), а особенно у пациентов с количеством CD4 клеток менее 100/мм3, может возникнуть необходимость в снижении дозы или отмене лечения (см. "Специальные предостережения").
Нейтропения чаще наблюдается в тех пациентов, у которых количество нейтрофилов, уровень гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке были низкими на начала лечения зидовудином.
Противопоказания.
Использование Тризивира противопоказано пациентам с известною гиперчувствительностью к препарату или какого угодно из его компонентов (абакавира, ламивудина или зидовудина), а также к любому вспомогательного составляющего препарата.
Тризивир противопоказан пациентам с нарушениями функции печени.
Учитывая наличие в составе препарата зидовудина, Тризивир противопоказан пациентам с уровнем нейтрофилов ниже 0,75 х 109/л или уровнем гемоглобина ниже 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л.
Передозировка.
Передозировка Тризивира не описано. После острой передозировки зидовудина или ламивудина не наблюдалось специфических симптомов или явлений, кроме тех, которые описаны в разделе побочных эффектов. Смертельных случаев не было, все пациенты выздоровели. Одноразовые дозы до 1200 мг и суточные дозы до 1800 мг абакавира применялись у пациентов в ходе клинических исследований. Никаких неожиданных побочных реакций не было описано. Влияние более высоких доз не известен.
В случае передозировки пациент должен быть под надзором с целью определения токсичности, при необходимости проводиться стандартна поддерживающая терапия. Ламивудин поддается диализу, поэтому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ, хотя этот метод достаточно не изучен. Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют ограничен влияние на выведение зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита. Неизвестно, или выводится абакавир за помощью перитонеального диализа и гемодиализа.
За более детальною информацией врач может обратиться до инструкции для медицинского использования ламивудина, абакавира и зидовудина.
Особенности использования.
Гиперчувствительность к абакавиру (см. "Побочное действие").
В клинических исследованиях приблизительно в 5 % больных, что получали абакавир, развивались реакции гиперчувствительности, что в единичных случаях завершились летально.
Проявления
Реакция гиперчувствительности характеризируется проявлением симптомов полиорганного поражения. В большинстве пациентов частью синдрома является лихорадка и/или высыпание. Некоторые другие симптомы гиперчувствительности могут включать утомляемость, недомогание, желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также симптомы со стороны дыхательной системы, такие как одышка, боль в горле или кашель и появление изменений при рентгенологическом обследовании (главным образом, локализованых инфильтратов). Симптомы реакции гиперчувствительности могут проявиться в любой момент лечения абакавиром, однако обыкновенно они наблюдаются в течение первых шести недель терапии. При продолжении лечения симптомы ухудшаются и могут быть небезопасными для жизни. После отмены абакавира явления обычно проходят.
Лечение
Пациенты, у которых развились явления или симптомы гиперчувствительности, должны немедленно обратиться к врачу. Если диагностирована реакция гиперчувствительности, Тризивир необходимо немедленно отменить. Тризивир или любой другой препарат, который включает абакавир (Зиаген, Кивекса), ни в котором случае нельзя назначать снова после реакции гиперчувствительности, поскольку в течение несколько часов могут развиться более тяжелые симптомы, что приведут к опасным для жизни гипотензии и смерти.
Чтобы избежать задержки в постановке диагноза и свести к минимуму риск небезопасных для жизни реакции гиперчувствительности, Тризивир всегда следует отменять в случаях, когда не можно исключить гиперчувствительность, даже если возможный другой диагноз (заболевания дыхательной системы, гриппоподобные болезни, гастроэнтерит или реакция на другие препараты). Тризивир или любой другой препарат, который включает абакавир (Зиаген, Кивекса), нельзя назначать снова, даже если после повторного назначение альтернативных препаратов наблюдается рецидив симптомов.
Упаковка Тризивира включает предупредительную карту с информацией для пациентов про реакцию гиперчувствительности.
Отдельные рассуждения касающиеся приостановка терапии Тризивиром
Если лечение Тризивиром было отменено и рассматривается вопрос про возобновление лечения, следует оценить причину отмены для того, чтобы убедиться, что у пациента не было симптомов реакции гиперчувствительности. Если нельзя исключить реакцию гиперчувствительности к Тризивира или какого угодно другого препарата, который включает абакавир (Зиаген, Кивекса), лечения регенерировать нельзя.
Получены отдельные сообщения про реакцию гиперчувствительности после повторного назначение абакавира в случаях, когда отмене предшествовал отдельный ключевой симптом (например, высыпание, лихорадка, утомляемость/недомогание, желудочно-кишечные или респираторные симптомы). Если принимается решение про возобновление использования Тризивира у этих пациентов, это можно делать только под непосредственным контролем врача.
В единичных случаях реакции гиперчувствительности возникали у больных, которые возобновляли лечения Зиагеном, но этому не передували симптомы гиперчувствительности. Возобновления лечения Тризивиром этих пациентов возможно только при условии, что медицинская помощь будет предоставлена своевременно.
Факторы риска
Анализ клинических факторов риска развития реакций гиперчувствительности к абакавиру показал, что этот риск у пациентов негроидной расы наполовину меньший, чем у представителей остальных расовых групп вместе. Дополнительно, за данными ретроспективного фармакодинамического исследования методом случай-контроль были идентифицированы генетические риск-факторы, связанные с возникновениям гиперчувствительности к абакавиру. У больных с подозрением на реакции гиперчувствительности к абакавиру чаще обнаруживался аллельный ген HLA-B5701 сравнительно с теми, кто такой реакции не имел.
Распределение пациентов за наличием в них алельного гена HLA-B5701.
Раса или этническая группа пациента | Случаи с подозрением на реакции гиперчувствительности | Контрольная группа без реакций гиперчувствительности |
Европейская | 222/444 (50 %) | 11/486 (2 %) |
Африканская | 4/50 (8 %) | 1/67 (2 %) |
Латиноамериканская | 14/63 (22 %) | 0/70 (0 %) |
Эта генетическая ассоциация не изучалась в проспективных клинических исследованиях. Клинический диагноз ожидаемой гиперчувствительности к абакавиру остается основою для приема клинического вывода. Поэтому очень важным является постоянная отмена использования абакавира и не возобновление его использования в случае, если невозможно исключить развитие гиперчувствительности, независимо от наличия или отсутствии алельного гена HLA-B5701.
Обязательная информация для пациентов
Особа, что назначает препарат, должна убедиться, что пациент обладает последующей информацией относительно реакции гиперчувствительности:
пациенты должны знать про возможную реакцию гиперчувствительности к абакавиру, которая может привести к небезопасных для жизни последствий или смерти;
пациенты, у которых развились признаки или симптомы, что могут быть связанные с реакцией гиперчувствительности, должны немедленно обратиться к врачу;
пациенты, которые страдают на гиперчувствительность к абакавиру, должны знать, что они ни в котором случае не должны принимать Тризивир или любой другой препарат, который включает абакавир (Зиаген, Кивекса), снова;
чтобы избежать повторного приема Тризивира, пациентов, у которых наблюдалась реакция гиперчувствительности, следует попросить повернуть остаток таблеток в аптеку;
пациенты, которые приостановили приема Тризивира с любой причины, особенно через возможны побочные реакции или заболевания, должны проконсультироваться с доктором перед обновлением лечения;
каждом пациенту следует напомнить прочитать инструкцию, вложенную в упаковку Тризивира. Пациентов следует попросить извлечь предупредительную карту, что содержится в упаковке, и всегда иметь её при себе.
Лактатоацидоз/ тяжёлая гепатомегалия с стеатозом.
Лактат-ацидоз и тяжёлая гепатомегалия с стеатозом вплоть до летальных случаев описаны в связи с применением антиретровирусных нуклеозидных аналогов в виде монотерапии или комбинации, в том числе абакавира, ламивудина и зидовудина, для лечения ВИЧ-инфекции. Большинство из этих случаев наблюдалась у женщин.
Клиническими признаками, что могут свидетельствовать про развитие лактоацидоза, является генерализованая слабость, анорексия, внезапное немотивированное снижение массы тела, гастроэнтерологические и респираторные симптомы (одышка и тахипное).
Тризивир следует с осторожностью применять для лечения всех больных, особенно больных с повышенным риском заболевания печени. Лечение Тризивиром следует прекратить при возникновении у пациента клинических или лабораторных признаков, которые даже вероятно могут быть связанные с развитием лактоацидоза или гепатотоксичности (что может включать гепатомегалию и стеатоз даже за отсутствии повышение уровня трансаминаз).
Перераспределение жировых отложений: перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирения центрального генеза, дорсоцервикальное жировое отложение (горб бизона), снижение жировых отложений на конечностях и лице и увеличение молочных желёз, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и глюкозы крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию.
Хотя при применении всех препаратов группы ингибиторов протеаз и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы возможно возникновение одного или более специфических побочных симптомов, которые в целом могут быть отнесены до явлений липодистрофии, существуют сведения, что риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы – ризный.
Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, длительность антиретровирусной терапии, что играют важную роль и могут иметь синергический эффект.
Долговременные последствия вышеуказанных побочных действий на сегодня не известные.
При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определить уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушение в распределении липидов следует проводить согласно с соответствующими клиническими рекомендациями.
Гематологические побочные реакции
Анемия, нейтропения и лейкопения (обыкновенно вторичная относительно нейтропении) могут развиваться у пациентов, что получают зидовудин. Это чаще наблюдается при применении высоких доз зидовудина (1 200 – 1 500 мг/сутки) и у пациентов с поганим резервом костного мозга до начала заболевания, особенно при поздних стадиях ВИЧ-болезни. Поэтому необходимо тщательно следить за гематологическими показателями (см. "Противопоказания") пациентов, что получают Тризивир.
Гематологические явления обыкновенно наблюдаются не раньше четвертого – шестой недели лечения. У пациентов с поздними симптоматическими стадиями ВИЧ-болезни обыкновенно рекомендуют проводить анализы крови не реже одного разу на два недели в первые три месяца лечения и не реже одного разу на месяц позже. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни гематологические побочные явления наблюдаются редко. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови можно проводить реже, например, раз на один – три месяца.
Если в период лечения Тризивиром развиваются тяжёлая анемия или миелосупрессия, или в случае истощения резервов костного мозга (например, гемоглобин <9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов <1,0 х 109/л), может быть необходима дополнительная коррекция дозы зидовудина (см. "Способ использования и дозы"). Поскольку коррекция дозы Тризивира невозможна, следует применять отдельные препараты зидовудина, абакавира и ламивудина.
Панкреатит
У пациентов, что применяли абакавир, ламивудин и зидовудин, изредка регистрировались случаи панкреатита. Однако остается неизвестным, или были эти случаи связанные с применением препаратов, или с самим ВИЧ-заболеваниям. Лечение Тризивиром следует немедленно прекратить, если клинические явления, симптомы или лабораторные показатели указывают на возможность панкреатита.
Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В
Клинические исследования и опыт использования ламивудина показывают, что у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В могут наблюдаться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после отмены ламивудина- это может иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным заболеваниям печени. Если Тризивир отменяют у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, следует рассмотреть вопрос про периодическое мониторинг показателей функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.
Синдром иммунного возобновление: в ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию и повлечь к тяжелому клиническому состоянию или обострению симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими прикладами этого является ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Каких-либо воспалительные явления нужно без задержки проверить и начинать их лечения при необходимости.
Оппортунистические инфекции
У пациентов, невзирая на использование Тризивира или любой другой антиретровирусной терапии, могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находится под клиночным надзором опытных врачей.
Передача инфекции
Пациентам необходимо пояснить, что современная антиретровирусная терапия, включая Зиаген, не обеспечивает предупреждения передачи ВИЧ другим лицам половым путём или при контакте с кровью. Поэтому нужно продолжать использования адекватных мероприятий безопасности.
Сопутствующие препараты
Пациентов следует предостеречь от одновременного самостоятельного использования остальных препаратов (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Коррекция дозы
В случае необходимости коррекции дозы следует назначить отдельные препараты абакавира, ламивудина и зидовудина. В этом случае врач должен обратиться к отдельной информации про эти препараты.
Беременность
Безопасность использования Тризивира в период беременности не установлена. За данными репродуктивных исследований на животных использования ламивудина, абакавира и зидовудина ассоциировалось с рядом изменений. Поэтому использования Тризивира в период беременности возможно только тогда, когда ожидаемая польза для матери будет превышать возможный риск для плода.
Сообщалось про легкие исчезающие повышение уровня лактата в сыворотке крови, что могут быть следствием нарушение функции митохондрий, у новорожденных и младенцев, на которых имели влияние нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в период беременности или родов. Клиническое значение этого повышение уровня лактата в сыворотке крови неизвестна. Существуют также единичные сообщения про задержку развития, судороги и другие неврологические заболевания. Однако причинных взаимосвязей этих события с влиянием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в период беременности или родов не установлена. Эти сведения не имеют отношения до рекомендаций касающихся использования антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.
Лактация
ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуют за возможности не кормить грудью своих младенцев за каких-либо условий, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции. Ламивудин и зидовудин экскретируются в грудное молоко человека в концентрациях, подобных тем, которые обнаруживаются в сыворотке. Считают, что абакавир также секретируется в грудное молоко, однако этот факт не подтвержденный. Матерям, которые лечатся Тризивиром, не рекомендуется кормить детей грудным молоком.
Фертильность
Нет данных про влияние абакавира, ламивудина и зидовудина на женскую фертильность. Было установлен, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.
Влияние на способность управлять автомобилем и управлять другими механизмами
Специальные исследования с этого приводу не проводились. Исходя из фармакологических характеристик препарата, нет оснований допускать любой вредное влияние. Но для выяснения способности выполнять эти функции необходимо брать во внимание клиническое состояние пациента и профиль побочных эффектов Тризивира.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Клинические исследования свидетельствуют, что не существует клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином. Поскольку Тризивир включает абакавир, ламивудин и зидовудин, любые взаимодействий, выявлены для каждого из этих препаратов, могут наблюдаться и для Тризивира.
Взаимодействия, пересчитанные ниже, не могут считаться исчерпывающими, однако представляют классы медицинских препаратов, при назначении которых следует быть осторожными.
Взаимодействия относительно абакавира.
Судя с результатов эксперимента in vitro и известных путей метаболизма абакавира, возможность взаимодействий абакавира с другими препаратами, связанных с Р450, незначительная. Абакавир не проявляет способности угнетать метаболизм, что осуществляется ферментом цитохрома Р450 3А4. In vitro было также установлен, что абакавир не подавляет ферменты CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6. Индукция печеночного метаболизма в клинических исследованиях не наблюдалась. Таким образом, существует незначительная возможность взаимодействий с антиретровирусными ингибиторами протеаз и другими препаратами, которые метаболизируются большинством ферментов Р450.
Этанол. Метаболизм абакавира нарушается при одновременном применении этанола, что приводит к увеличению AUC абакавира приблизительно на 41%. Эти сведения не считаются клинически значимыми. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.
Метадон. В фармакокинетическом исследовании одновременное использование 600 мг абакавира два раза в сутки с метадоном привело к снижению Cmax абакавира на 35% и задержки tmax на один час, однако AUC оставались неизмененной. Изменения фармакокинетики абакавира не считаются клинически значимыми. В этом исследовании абакавир увеличивал средний системный клиренс метадона на 22%. Эта смена не рассматривается как клинически значимое для большинства пациентов, однако в некоторых случаях может быть необходимою коррекция дозы метадона.
Ретиноиды. Ретиноидни части, такие как изотретиноин, выводятся за участием алкогольдегидрогеназы. Взаимодействия с абакавиром возможны, но не изученные.
Взаимодействия относительно ламивудина.
Вирогиднисть метаболический взаимодействий с ламивудином низкая через ограничен метаболизм, низкий степень связывания с белками и почти полную почечную элиминацию ламивудина в неизмененном состоянии. Возможность взаимодействий с другими одновременно примененными препаратами следует иметь ввиду, особенно в случаях, когда основным путём выведения является почечный.
Триметоприм. Применение триметоприма/сульфаметоксазола 160 мг/800 мг (ко-тримоксазола) увеличивает на 40 % уровень ламивудина благодаря триметоприма. Но, если у пациента нет почечной недостаточности, корректирование дозы не необходимо (см. "Способ использования и дозы"). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Влияние одновременного назначения ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, применяемое для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмозу, не изучалось.
Залцитабд. Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилования залцитабина при одновременном назначении этих препаратов. Поэтому Тризивир не рекомендуется применять в объединении с залцитабином.
Взаимодействия относительно зидовудина.
Зидовудин выводится в основном путём конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, которые элиминируются преимущественно путём печеночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, способны угнетать метаболизм зидовудина.
Ламивудин. Одновременное использование зидовудина с ламивудином приводит к увеличению концентрации зидовудина на 13% и Сmax на 28 %. Однако его общий уровень существенно не изменяется. Эти смены не воздействуют на безопасность пациента, поэтому коррекция дозы не необходима. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Фенитоин. При применении зидовудина у некоторых пациентов отмечалось низкий уровень фенитоина в крови, в одного пациента было отмечено повышенный его уровень. Эти наблюдение свидетельствуют про необходимость тщательного контроля уровня фенитоина в крови больных, которые принимают Тризивир и фенитоин.
Пробенецид. Ограничение сведения свидетельствуют, что пробенецид повышает период полувыведения и уровень зидовудина через торможение глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) в присутствии пробенецида уменьшается.
Рибавирин. Нуклеозидной аналог рибавирин in vitro является антагонистом противовирусной активности зидовудина, поэтому следует избегать одновременного использования Тризивира с этим медицинским препаратом.
Рифампицин. Ограничение сведения свидетельствуют, что одновременное назначение зидовудина и рифампицина уменьшает уровень зидовудина на 48 ± 34%. Однако клиническое значение этого явления неизвестна.
Ставудин. Зидовудин может угнетать внутриклеточное фосфорилования ставудина при одновременном применении этих препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется назначать в объединении с Тризивиром.
Другие препараты, включая, но не исключительно, ацетилсалициловую кислоту, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин, могут изменять метаболизм зидовудина путём конкурентного торможения глюкуронизации или прямого торможение микросомального метаболизма в печени. Поэтому необходимо с осторожностью применять эти препараты в комбинации с Тризивиром, особенно для длительного лечения.
Одновременное использование, большей частью в острых случаях, с препаратами, который является потенциально нефротоксическими или имеют миелосупрессивные свойства (например, пентамидин для системного использования, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флюцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин и доксорубицин), также может увеличить риск побочных эффектов зидовудина. При необходимости одновременного использования Тризивира и какого угодно из этих препаратов следует проводить мониторинг функции почек и гематологических параметров и при необходимости снижать дозу одного или несколько составляющих терапии.
Учитывая, что у пациентов, которые получают Тризивир, могут развиваться оппортунистические инфекции, может быть необходимым назначение профилактический антибактериальной терапии, которая может включать ко-тримоксазол, пентамидин, пириметамин и ацикловир. Ограничение сведения клинических исследований свидетельствуют про отсутствие существенного увеличение риска побочных эффектов зидовудина с этими препаратами.
Условия и сроки хранения.
Срок хранения – 2 года. Хранить при температуре не выше 30° С в недоступном для детей месте.
