Хронический панкреатит

Хронический панкреатит - это гетерогенное, преимущественно воспалительное, заболевание поджелудочной железы, характеризующееся структурными изменениями ткани железы (которые сохраняются и, в ряде случаев, прогрессируют даже после прекращения действия этиологического фактора), проявляющееся постепенным развитием экзо- и эндогенной недостаточности.
Морфологически панкреатит представлен очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными или деструктивными изменениями экзокринной ткани поджелудочной железы, атрофией ее железистых элементов и замещением их соединительной тканью- изменениями в протоковой системе с нередким образованием псевдокист и кальцификатов.
Следует указать, что до настоящего времени среди интернистов нет общепринятого подхода к дефинициям и к трактовке патогенетической взаимосвязи острого и обострений хронического панкреатитов. Большинством исследователей принимается, что отличительной особенностью хронического панкреатита является именно сохранение и даже прогрессирование морфологических и функциональных изменений поджелудочной железы при устранении действия этиологического фактора.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ
Частота встречаемости хронического панкреатита, по данным многочисленных исследований, варьирует в широких пределах. Это зависит от разных факторов: национальных особенностей, включая диетические- возрастного спектра популяции (с увеличением возраста увеличивается частота заболеваемости хроническим панкреатитом), и т.д.
В среднем, частота выявления хронического панкреатита составляет 0,2-0,6% (на аутопсии от 0,04 до 5%). В США и Дании хронический панкреатит регистрируется в 3,5-10 случаях на 100000 всех госпита­лизированных. Среди гастроэнтерологических заболеваний доля панкреатита составляет 5-9%.

ЭТИОЛОГИЯ И ЭЛЕМЕНТЫ ПАТОГЕНЕЗА
• Алкоголь является лидирующим этиологическим фактором хронического панкреатита в развитых странах, являясь причиной от 38 до 95% всех панкреатитов (в том числе хронических 25-50%). Считается, что алкоголь и его метаболиты могут непосредственно повреждать ткань поджелудочной железы- кроме того, этанол вызывает выделение панкреатического сока, перенасыщенного белком-литостатином, с последующим осаждением последнего в протоках в виде мелких белковых конкрементов (пробок), нарушающих отток секрета. У интенсивно пьющих на вскрытии панкреатит выявляется в 45-50%. При длительном (6-18 лет) приеме алкоголя в дозе более 150 мг/сут, хронический панкреатит развивается в 60-70% случаев. При ежедневном употреблении алкоголя в дозе более 20 граммов чистого спирта/сутки, алкогольный панкреатит возникает у мужчин через 18, у женщин - через 11 лет.
• Желчнокаменная болезнь является причиной 25-40% панкреатитов (так называемых холепанкреатитов, или билиарнозависимых хронических панкреатитов). Для понимания патогенеза этого варианта хронического панкреатита с определенными допущениями принимается теория «общего протока», согласно которой мелкие камни могут нарушать отток панкреатического секрета и приводить к аутовоспалению под­желудочной железы. В иностранной литературе ЖКБ в основном рассматривается как этиологический фактор острых панкреатитов.
• Идиопатический, неизвестной природы, панкреатит составляет не менее 10-40% всех хронических панкреатитов. Обычно данный вид выделяется методом исключения других возможных причин панкреатита. Выделяют ювенильный вариант, развивающийся в 15-20 лет, протекающий с выраженным болевым синдромом, экзокринной недостаточностью и сахарным диабетом, и старческий - после 60 лет. При последнем часто наблюдается кальцификация, сахарный диабет, стеаторея, тогда как болевой синдром нехарактерен. В данную группу при несвоевременной диагностике автоматически «зачисляются» все нижеописанные этиологические варианты хронических панкреатитов.
Более редкие причины хронического панкреатита.
• Тропический панкреатит. Это Относительно нередкий вариант хронического панкреатита в странах тропического пояса. Считается, что возникает из-за недостатка белков, микроэлементов-антиоксидантов (медь, цинк, селен) и приеме некоторых токсических веществ. В последнее время обсуждается генетическая природа заболевания.
• Патология сфинктера Одди (стриктуры, оддит и т.д.). Патогенез идентичен таковому при ЖКБ.
• Лекарства (среди «агрессивных» препаратов выделяют азатиоприн, гипотиазид, фурасемид, тетрациклин, сульфасалазин, эстрогены, парацетамол, цисплатин, сульфаниламиды, кортикостероиды, метронидазол, НПВП)
• Гиперлипидемия (в основном - гипертриглицеридемия 1 и 5, редко - 3 и 4 типы дислипидемии по классификации Фредриксена). Считается, что при высоком уровне триглицеридов (более 500 мг/дл, или 5,6 ммоль/л) их взаимодействие с липазой поджелудочной железы приводит к образованию большого количества свободных жирных кислот, поражающих поджелудочную железу. Это проявляется приступами острого панкреатита с возможной хронизацией.
• Наследственность. Этот редкий вид хронического панкреатита (обычно кальцифицирующего), проявляется приступами острого панкреатита с последующей хронизацией, наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрацией. Нередко сочетается с гипераминоацидурией. Патогенез не изучен.
• Наследственные заболевания (муковисцидоз, гемохроматоз, недостаточность альфа1-антитрипсина, синдром Швахмана и т д.)
• Врожденные аномалии поджелудочной железы: кистозный фиброз поджелудочной железы, удвоенная поджелудочная железа (она наблюдается у 5-7% населения).
• Ишемия. Может наблюдаться у лиц с резко выраженным атеросклеротическим поражением аорты и ее ветвей.
• Панкреатит, вторично развивающийся после (на фоне) других заболеваний и состояний - при язвенной болезни (пенетрация язвы в железу), при вирусных гепатитах В и С, после инфекционного паротита (в связи с родством амилазпродуцирующих клеток поджелудочной и околоушных желез), после операций, травм поджелудочной железы, после ЭРПХГ, на фоне диффузных заболеваний соединительной ткани (во многом патогенез схож с ишемическим панкреатитом) и т.д.
• Гиперкальциемия (у 1-2% с кальцифицирующим панкреатитом обнаруживают гиперпаратиреоз). Патогенез связан со способностью кальция косвенно стимулировать секрецию панкреатических ферментов.
• Курение (в последнее время предлагаемый возможный этиологический фактор хронического панкреатита).

Патогенез  панкреатита

Основная функция ацинарных клеток поджелудочной железы:   
1) синтез предшественников пищеварительных ферментов или зимогенов в эндоплазматическом ретикулуме (трипсиногена, химотрипсиногена, проэластазы, прокарбоксипептидазы А и В, фосфолипазы А2)-
2) сохранение их в неактивном виде (проферментов) в секреторных гранулах и высвобождение посредством экзоцитоза в межклеточное пространство-
3) пассаж проферментов в составе сока поджелудочной железы в просвет двенадцатиперстной кишки (ДПК).
Основной механизм защиты от протеолиза состоит в синтезе и перемещении неактивных форм ферментов внутриклеточно и ингибировании протеаз a1-антитрипсинами и a2-макроглобулинами, которые содержатся в межклеточном пространстве и в системном кровотоке.

Основные ферменты поджелудочной железы
Трипсиноген, основной пищеварительный профермент, содержится в составе сока поджелудочной железы в двух изоформах - трипсиноген-1 и трипсиноген-2, соотношение которых у здоровых людей составляет 4:1 соответственно. В просвете ДПК происходит конверсия трипсиногена в трипсин под действием энтерокиназы, в ходе которой трипсиноген теряет концевой пептид - трипсин активный пептид (ТАП). Трипсин - ключевой фермент, под действием которого быстро активируются все остальные проферменты, включая и трипсиноген.

Первая фаза воспаления поджелудочной железы

Состоит в действии этиологических факторов, причем, механизмы, объясняющие их связь с непосредственным развитием повреждения поджелудочной железы, до сих пор неизвестны. В клинической практике установлена коррелятивная связь между временем обструкции (например конкрементами) общего желчного протока и тяжестью хронического панкреатита.  При экспериментальном панкреатите (П) - перевязка общего желчного протока уже в первые часы по данным гистологического исследования  обнаружены очаги некроза в железе. Кроме того, установлен факт активации в ацинарной клетке трипсиногена лизосомальными гидролазами (катепсином В), что является основной из причин внутриклеточного поражения при П. В результате взаимодействия пищеварительных и лизосомальных ферментов происходит разрушение клеток поджелудочной железы. В дальнейшем ферменты поступают в межклеточное пространство поджелудочной железы, забрюшинное и в брюшную полость или системный кровоток, где они  разрушают ткани в результате липолиза, протеолиза и локального самопереваривания ткани.

Вторая фаза

В прогнозе П наибольшее значение имеет индивидуальный характер общей иммуннореактивности при воспалительном ответе в поджелудочной железе, а именно, баланс между про- и противовоспалительными цитокинами, что весьма важно для назначения адекватной противовоспалительной терапии.
Фактически, патогенез П и его осложнений идентичен таким состояниям,  как сепсис, политравма, реперфузия ишемических тканей и ожоги, когда в развитие вышеуказанных состояний вовлекаются не пищеварительные ферменты поджелудочной железы, а каскад провоспалительных цитокинов вслед за повреждением ацинарных клеток.
Ограниченное воспаление в поджелудочной железе - это начальный физиологический защитный ответ, потеря контроля над которым приводит к поликлональной активации клеток иммунной системы и  выбросу медиаторов воспаления, что в свою очередь сопровождается развитием полиорганной дисфункции в виде легочной, почечной, печеночной недостаточности, шока.
Таким образом, развитие осложненных форм панкреатита начинается от локального некроза и воспаления поджелудочной железы с последующим формированием псевдокист и абсцессов.