Отдых и регенерация бета-клеток - возможности метаболического контроля

Часть 3.

Будущее метаболического контроля: «отдых» и регенерация бета-клеток

Вступление
Malcolm Nattrass (Birmingham, UK)
Директор отделения диабета и Эндокринологии в Университетском Госпитале г. Бирмингем.
Диабет 2 типа характеризуется сложными и взаимодействующими патофизиологическими изменениями, влияющими на секрецию, действие инсулина и метаболизм глюкозы- неуклонным снижением функции бета-клеток, прогрессированием клинических симптомов заболевания и тесной связью с другими патологическими состояниями, такими как атеросклероз, ожирение, являясь одной из основных причин заболеваемости и смертности в мире.
Хотя в настоящее время появилось большое число новых инсулинов и систем для введения инсулина, новых пероральных препаратов, и это дает невиданные преимущества в сравнении с тем, что мы имели несколько лет назад, тем не менее, перед нами впереди длинный путь в борьбе с этим заболеванием. Борьбу с диабетом можно сравнить с битвой Геракла с гидрой, когда вместо отсеченной головы сразу вырастала новая, сводя на нет его старания. В будущем терапия диабета 2 типа должна включать воздействие на все аспекты патофизиологии этого заболевания. В предстоящей сессии мы заглянем в возможное будущее терапии диабета 2 типа, уделив особое внимание двум различным, но многообещающим направлениям фармакологических исследований. В частности, долгое время инсулинорезистентность была целью большого числа исследований, что привело к созданию новейших препаратов, обещающих более глобальное решение этой проблемы, а не только контроль гликемии. Новые препараты, открывающие калиевые каналы, могут замедлить истощение бета-клеток, модулируя профиль секреции инсулина, и, как результат, компенсировать ухудшение функции бета-клеток. Кроме того, у нас появилась большая надежда на аналоги GLP-1, которые может быть, смогут даже повернуть вспять прогрессирующее истощение бета-клеток путем стимуляции регенерации островков поджелудочной железы.

Восстановление секреции инсулина посредством обеспечения «отдыха» бета-клеток.

Richard Сагг (Bagsvaerd, Denmark)
Директор исследовательской группы в штаб-квартире компании Ново Нордиск.
При сахарном диабете 2 типа дефект функции поджелудочной железы характеризуется потерей первой фазы инсулиновой секреции в ответ на секреторные стимулы, и это, по-видимому, является наиболее значимой характеристикой секреторной дисфункции поджелудочной железы, к которой также относится нарушение пульсовой секреции инсулина. Нарушение первой фазы инсулиновой секреции приводит к недостаточному подавлению продукции глюкозы печенью, что влечет за собой повышение уровня гликемии в целом, что в свою очередь увеличивает секреторную нагрузку на бета-клетки, вызывая впоследствии гиперинсулинемию. Роль гиперинсулинемии в патогенезе заболевания остается спорной. Является ли она следствием повышенной периферической инсулинорезистентности или первичной причиной, вызывающей нарушение регуляции периферической чувствительности к инсулину, либо верны оба механизма. В обоих случаях, постепенное усиление периферической инсулинорезистентности происходит одновременно с первичными изменениями в поджелудочной железе, которые по принципу обратной связи усиливают рабочую нагрузку бета-клеток, что приводит к дальнейшему усилению гиперинсулинемии. В результате формируется «порочный круг» изменений, кульминацией которых через некоторое время становится истощение функции бета-клеток и манифестация диабета. Применение препаратов, которые снижают рабочую нагрузку бета-клеток и, таким образом, снижают уровень гиперинсулинемии, может оказать хороший терапевтический эффект в результате прерывания «порочного круга» развития и прогрессирования диабета 2 типа. Уже в течение более чем 20 лет хорошо известно, что препараты, открывающие калиевые каналы (ОКК), могут улучшить профиль секреции инсулина у пациентов с диабетом 2 типа. Предполагается, что этот эффект опосредуется через открытие АТФ-чувствительных калиевых каналов и последующей гиперполяризацией мембраны бета-клеток, что обеспечивает бета-клетке «отдых» в результате снижения секреции инсулина. Применение неселективных препаратов, открывающих калиевые каналы (напр., диазоксида), для лечения или профилактики диабета 2 типа до сих пор ограничено в клинической практике, из-за присущих им побочных эффектов, не связанных с подавлением инсулиновой секреции. Исходя из этого, нашей компанией был синтезирован новый препарат, NN414, который предназначается для селективного воздействия только на калиевые каналы бета-клеток поджелудочной железы. На очереди проведение более специфичных исследований по влиянию этого препарата на «отдых» бета-клеток и, соответственно, на патогенез и прогрессирование диабета 2 типа.

LP-1 и его роль в регенерации.

Michael Nauck (Bad Lauterberg, Germany)
Директор специализированного госпиталя для больных диабетом и другими эндокринными заболеваниями
Глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) - гормон, вырабатываемый слизистой кишечника (инкретин) с многосторонним и значительным антидиабетическим действием. К его эффектам относятся: а) глюко-зависимый инсулинотропный эффект, б) глюкагоностатическое действие, в) снижение аппетита/возникновение чувства насыщения, что приводит к снижению объема потребляемой пищи и уменьшению массы тела, г) замедление процесса опустошения желудка и д) стимуляция роста островков поджелудочной железы, их дифференциации и регенерации. Таким образом, этот гормон может оказать положительное влияние на огромное многообразие факторов, обуславливающих фенотип диабета 2 типа, а также потенциально способен предупреждать и обращать вспять такие долгосрочные последствия СД 2 типа как прогрессирующее снижение функции бета-клеток. При терапии пациентов с диабетом 2 типа препаратом GLP-1 также был продемонстрирован широкий профиль безопасности препарата, в отличие от часто применяемых производных сульфонилмочевины, применение GLP-1 не сопровождается значительным риском развития гипогликемии. При введении нативного кишечного гормона в организм человека, внутривенно или подкожно, происходит его протеолитический распад с довольно быстрым выведением из циркуляции, препятствуя его использованию в терапии диабета. Поэтому велись разработки по синтезу устойчивых к деградации аналогов этого гормона. NN2211 является длительно действующим производным ацилированного GLP-1 с фармакокинетическими параметрами, обеспечивающими возможность введения этого препарата один раз в день. Exendin-4 является пептидом с 50% гомологичностью к GLP-1, в настоящее время также находится в разработке. Другие препараты, в меньшей мере изученные, тоже находятся на стадии разработок. Учитывая сегодняшний этап развития, можно считать, что через 3- 5 лет новые препараты на основе инкретинов уже будут внедрены в клиническую практику. Лидирующий в этом направлении препарат NN2211 вероятно даже сможет приостановить прогрессирование сахарного диабета 2 типа, обеспечивая не только нормализацию уровня гликемии, но и контролируя массу тела и восстанавливая запасы инсулина и массу бета-клеток без риска развития гипогликемических состояний.