Пралидоксим

Пралидоксим — реактиватор холинэстераз. Он используется только в комплексе с атропином для лечения отравлений фосфорорганическими и карбаматными инсектицидами. Так как связь между фосфорорганическими соединениями и АХЭ через некоторое время становится необратимой, начинать введение пралидоксима необходимо как можно раньше. В то же время пралидоксим мо­жет быть эффективным даже через несколько суток после отравления. При тяжелом отравлении предпочтительнее постоянная инфузия пралидоксима, причем может потребоваться длительный курс.

Фармакодинамика

Положительно заряженный четвертичный атом азота пралидоксима взаимодействует с отрицательно заряженным анионным участком фосфорилированного фермента. В результате нуклеофильная группа сближается с фосфатной группой и замещает ее, освобождая тем са­мым активный центр фермента. Фосфорорганические соединения с небольшими боковыми цепями легче замещаются оксимами, так как их строение обеспечивает более легкий доступ оксима к ферменту.

Ранее в опытах in vitro было показано, что успех применения реакти­ваторов холинэстераз зависит от времени введения — с момента попа­дания отравляющего вещества в организм должно пройти не более 24— 28 ч. Однако, согласно современным данным, абсолютных временных ограничений для действия оксимов нет.

Пралидоксим особенно эффективно устраняет последствия чрез­мерной активации N-холинорецепторов, снимая мышечную слабость уже через 10—40 мин после введения. В области М-холинорецепторов пралидоксим действует синергично с атропином: первый способствует инактивации ацетилхолина, второй препятствует его действию.

Другие оксимы

Для повышения центрального действия пралидоксима было синтези­ровано его дигидропиридиновое производное. Оно является неактив­ным предшественником, проникающим через гематоэнцефалический барьер и затем высвобождающим пралидоксим. За пределами США используется еще один оксим — обидоксим. Считается, что он более эффективен при отравлениях некоторыми фосфорорганическими ве­ществами, так как его молекула содержит два активных участка связы­вания. Так называемые Н-оксимы были разработаны для борьбы с боевыми нервно-паралитическими ядами.

Эти вещества обладают высокой эффективностью в отношении зари­на, ви-газа (УХ) и некоторых новых инсектицидов, например метил-фторофосфонилхолинов. К сожалению, Н-оксимы менее эффективны при отравлении обычными фосфорорганическими инсектицидами. Кроме того, токсичность самих Н-оксимов изучена не до конца.

Фармакокинетика

Оптимальная эффективная концентрация пралидоксима еще не уста­новлена, однако минимальной эффективной концентрацией принято считать 4 мкг/мл. В исследованиях на добровольцах при использова­нии дозы 10 мг/кг (в/м или в/в) максимальная сывороточная концен­трация составила 6 мкг/мл и достигалась в течение 5—15 мин после в/м введения. Т|/2 составил около 75 мин. При введении добровольцам пралидоксима в дозе 4 мг/кг в/в в течение 15 мин с последующей инфузией со скоростью 3,2 мг/кг/ч в течение 4 ч сывороточная концентрация бо­лее 4 мкг/мл поддерживалась в течение 257 мин. При той же общей дозе в 16 мг/кг, но введенной в течение 30 мин, такая концентрация сохра­нялась в течение лишь 118 мин. Таким образом, если есть возмож­ность, следует предпочесть непрерывную инфузию препарата.

При введении взрослым мужчинам 600 мг (9 мг/кг) пралидоксима с помощью автоинъектора сывороточная концентрация пралидоксима превысила 4 мкг/мл через 7—16 мин и достигла максимума в 6,5 мкг/мл за 28 мин. Т1/2 при этом составил 2 ч.

Показания

Пралидоксим назначают при доказанном или возможном контакте с фосфорорганическими или карбаматными инсектицидами, если у по­страдавшего имеются какие-либо признаки блокады нервно-мышеч­ною проведения и мышечной слабости или необходимы значительные дозы атропина (превышающие рекомендованные для данного веса и возраста).

Способ применения, дозы пралидоксима

Оптимальные дозы и схема введения пралидоксима не установлены. Обычно рекомендуют повторять введение пралидоксима с промежут­ками через 1 ч. пока мышечная слабость и фасцикуляции не будут уст­ранены, в дозе 1—2 г (растворяют в 100 мл 0,9% №С1 и вводят в/в в те­чение 15—30 мин) взрослым и 20—40 мг/кг (но не более 2 г) в/в в тече­ние 30 мин детям. В то же время в небольших исследованиях с участием как взрослых, так и детей показано, что введение насыщающей дозы с последующей постоянной инфузией достаточно безопасно и эффек­тивно. В соответствии с одной из таких схем взрослым и детям сначала вводят насыщающую дозу пралидоксима из расчета 25—50 мг/кг (но не более 2 г), затем переходят на постоянную инфузию со скоростью 10—20 мг/кг/ч (но не более 500 мг/ч).

Если используется автоинъектор, вводят по 1—3 дозы атропина и пралидоксима в зависимости от тяжести отравления. У детей количест­во доз зависит от возраста и веса ребенка: 3—7 лет (13—25 кг) — по од­ной дозе, 8—14 лет — по 2 дозы каждого препарата. Доза пралидоксима должна составить в обоих случаях 24—46 мг/кг. Детям старше 14 лет на­значают по 3 дозы. Детям младше 3 лет в экстренных случаях можно ввести про одной дозе атропина и пралидоксима, если риск последст­вий отравления выше, чем риск применения данных препаратов.

Длительность лечения

В большинстве случаев лечение пралидоксимом продолжают минимум после исчезновения симптомов. Если сеть воз­можность часто измерять активность АХЭ в эритроцитах, то лечение можно прекратить при нормализации этого показателя. После прекра­щения лечения пралидоксимом больные должны находиться под на­блюдением, так как есть опасность рецидива (промежуточного син­дрома). Если симптомы рецидивируют, лечение продлевают еще по крайней мере на 24 ч.

Побочные эффекты

При использовании терапевтических доз пралидоксима побочные эф­фекты минимальны и регистрируются только при крайне высоких сы­вороточных концентрациях. При высокой скорости инфузии могут временно возникнуть дурнота, нарушения зрения, повышение диасто­лического АД. Описаны случаи внезапной остановки дыхания и крово­обращения при быстром в/в введении в результате ларингоспазма и мышечной ригидности.

Употребление при беременности

По классификации лекарственных средств, применяемых во время бе­ременности (ФДА), пралидоксим относится к категории С.

Лекарственные формы

Пралидоксима хлорид выпускается во флаконах объемом 20 мл, содер­жащих I г порошка, который растворяют в стерильной воде для инъек­ций. Имеется также пралидоксим в автоинъекторах для в/м введения (600 мг пралидоксима в 2 мл стерильной воды с 20 мг бензилового спирта и 11,26 мг глицина). Кроме того, в США выпускается набор, в который входят два автоинъектора — с пралидоксимом для в/м введения (состав описан выше) и атропином для в/в введения (2 мг атропина, 0,7 мл сте­рильной воды, 12,47 мг глицерина и не более 2,8 мг фенола). Этот набор под названием «Mark 1 Nerve Agent Antidote Kit (NAAK)» был разработан для оказания первой помощи при отравлении боевыми отравляющими веществами нервно-паралитического действия.

Внимание, только СЕГОДНЯ!