Патогенез и клиническая патофизиология - диабетическая нефропатия
| Оглавление |
|---|
| Диабетическая нефропатия |
| Эпидемиология |
| Патогенез и клиническая патофизиология |
| Диагностика, клиническое течение, подходы к лечению |
Патогенез и клиническая патофизиология диабетической нефропатии
В настоящее время ни у кого не вызывает сомнения, что первичным, или пусковым фактором в развитии ДН является именно сахарный диабет и специально повышение содержания глюкозы во внутренней среде организма.
Видео: ДИАБЕТИЧЕСКАЯ СТОПА - ПРИЧИНЫ.
Бесспорным доказательством этого являются эксперименты и клинические наблюдения, связанные с трансплантацией почки. Продемонстрировано, что изменения, присущие диабетической нефропатии, регрессируют, если почку животного с экспериментальным сахарным диабетом пересадить в организм животного с нормальным углеводным обменом. С другой стороны, в почке здорового донора, трансплантированной диабетику, возникает диабетическая нефропатия. Однако сроки ее развития у разных больных значительно варьируют и не зависят от контроля гликемии. Таким образом, следовательно, гипергликемия является необходимым, но недостаточным условием возникновения ДН. Несомненно, что ее развитие предполагает действие и других факторов.
В настоящее время рассматриваются 2 основных патофизиологических механизма, посредством которых гипергликемия приводит к повреждению тканей и органов.
В основе одного из них лежит повышение внутриклеточного содержания глюкозы и обусловленное этим нарушение нормального внутриклеточного метаболизма со стойкими сдвигами внутриклеточного уровня важнейших метаболитов. В результате изменяются нормальные функции клеток, что, в свою очередь, отрицательно сказывается на функциях ряда органов и тканей.
Полагают, что этот механизм играет роль в формировании генерализованной дисфункции эндотелия.
Он же лежит в основе усиленного синтеза мезангиальными клетками таких компонентов мезангия, как коллаген 4 типа, ламинин, фибронектин. Их накопление в клубочке является важным механизмом формирования гломерулопатии. Кроме того, нарушение функции клеток клубочка приводит к количественным и качественным изменениям гликопротеинов и протеогликанов базальной мембраны клубочков, что также играет важную роль в патогенезе диабетической нефропатии.
Повышенное внутриклеточное содержание глюкозы приводит к изменениям в составе миелина периферических нервов, что имеет непосредственное отношение к развитию периферической полинейропатии.
Нарушаются секреция простаноидов тромбоцитами, а также секреция гормона роста.
Следствием высокого внутриклеточного содержания глюкозы является и острая диабетическая катаракта.
В основе второго механизма повреждения тканей при сахарном диабете лежит связанное с гипергликемией избыточное неферментативное гликозилирование циркулирующих и структурных белков организма. Между глюкозой, в избытке циркулирующей в крови, и концевыми аминогруппами различных белков возникает неферментативная реакция, в результате которой образуется химически обратимое белково-углеводное соединение, называемое Шифовым основанием.
Далее Шифово основание подвергается внутримолекулярной перестройке и превращается в стабильный, но химически обратимый кетоамин. Если в реакцию неферментативного гликозилирования вступают концевые аминогруппы относительно коротко живущих белков, то дальнейших превращений образовавшегося кетоамина не происходит. В соответствии с длительностью жизни белка он, хотя и медленно, но распадается, и между образованием таких кетоаминов и прекращением их жизни устанавливается относительное равновесие. Таким образом, образуются гликозилированный гемоглобин, гликозилированный альбумин. Их роль, как и вообще значение неферментативного гликозилирования белков в патогенезе патологии, присущей сахарному диабету, в настоящее время интенсивно изучается.
Так, несомненно, что гликозилированный гемоглобин, обладая повышенным сродством к кислороду, способствует снижению парциального давления кислорода в крови, а тем самым и ишемии органов и тканей. Полагают, что этот механизм, в свою очередь, играет определенную роль в патогенезе микроангиопатии.
Патогенетически более значимыми представляются реакции неферментативного гликозилирования структурных, долго живущих белков, таких как коллаген, эластин, миелин. В этих случаях кетоамины, образовавшиеся после внутримолекулярной перестройки Шифова основания, накапливаются в структурных белках и являются источником образования необратимых конечных продуктов гликозилирования. Аккумуляция же этих продуктов в структурных белках играет очень важную роль в развитии патологии, присущей сахарному диабету.
Одним из последствий этой аккумуляции является фиксация на структурных белках циркулирующих белков крови. В частности, в почке конечные продукты гликозилирования, образовавшиеся в базальной мембране клубочков, фиксируют на ней такие белки, как альбумин, Ig G, что приводит к утолщению базальной мембраны, отложению в ней иммунных комплексов.
Следствием накопления конечных продуктов неферментативного гликозилирования является также изменение самой структуры, внутренней архитектоники и, соответственно, функции тканевых белков. В результате меняются структура и свойства коллагена клубочков почек, возникают серьезные изменения в структуре базальной мембраны клубочков и в других компонентах клубочкового матрикса.
Такой же процесс происходит в сосудистой стенке и нарушает ее функцию, в частности, приводит к повышению проницаемости.
Наконец, рецепторы к конечным продуктам неферментативного гликозилирования белков найдены на мембранах разных клеток, в том числе моноцитов, макрофагов, эндотелия, мезангиальных клеток. Активация этих рецепторов стимулирует повышенную продукцию различных цитокинов, факторов роста, играющих важную роль в формировании патологии при сахарном диабете.
Наряду с тяжелыми органическими изменениями в органах и системах, гипергликемия вызывает и ряд функциональных сдвигов. Одним из них является изменение функции почек. Оно возникает уже в первые дни сахарного диабета, задолго до развития диабетической нефропатии и проявляется повышением клубочковой фильтрации (КФ) и появлением микроальбуминурии (МАУ). Эти функциональные сдвиги быстро устраняются коррекцией гликемии. Важно подчеркнуть при этом, что КФ снижается до нормального уровня только при так называемом оптимальном контроле уровня глюкозы крови, когда он приближается к эугликемии. В условиях субоптимального контроля и сохраняющейся умеренной гипергликемии КФ остается несколько повышенной.
Механизм усиления функции почек при сахарном диабете лучше всего изучен на экспериментальных моделях, а в клинических условиях - при инсулинзависимом диабете, начало которого клинически очевиднее, что позволяет проследить именно первоначальные функциональные сдвиги. Установлено, что уже в первые дни болезни, когда диагноз еще только выясняется, КФ возрастает в среднем примерно на 20-40%.
При диабете I типа увеличение КФ не вызывает сомнений и констатировано в любом возрасте. Что касается диабета 2 типа, то данные о величине КФ в его ранней стадии неоднозначны. По заключению одних авторов, ее показатели повышены, по мнению других - находятся в диапазоне нормальных величин. Однако даже если это и так, все же у больных сахарным диабетом величина КФ оказывается выше, чем у здоровых лиц того же возраста.
Усиление КФ, называемое гиперфильтрацией, обусловлено возникающей одновременно гиперперфузией, то есть увеличением скорости внутриклубочкового кровотока, в основе которого, в свою очередь, лежит дилатация артериол (рис.4).
Рис.4 Схема изменения функционального состояния почек в ранней стадии сахарного диабета
Расширения внутрипочечных артериол в ранней стадии сахарного диабета связаны с действием целого ряда факторов.
Полагают, что одним из них является непосредственный внутрипочечный сосудорасширяющий эффект гипергликемии. Это предположение основывается на наблюдениях, которые показали, что при внутривенной инфузии глюкозы и повышении гликемии примерно до 16 ммоль/л. с одной стороны, увеличивается КФ, а с другой стороны, наблюдается дилатация сосудов сетчатки.
Другой механизм гиперперфузии может быть назван сорбитоловым: повышение содержания в почечных клетках глюкозы неизбежно сопровождается увеличением синтеза и содержания в них сорбитола и снижением уровня миоинозитола. Эти внутриклеточные метаболические сдвиги способствуют вазодилатации и усилению КФ, возможно, через простагландиновый механизм.
Дилатация артериол может быть также следствием стимулированного гипергликемией увеличения экспрессии в почке рецепторов инсулиноподобных факторов роста, в частности IGF-1, и повышения его внутрипочечного содержания. Действие этого фактора, опосредуемое, как полагают, через калликреин-кининовую систему, вызывает увеличение почечного кровотока и КФ.
Видео: Аксональноя симметричной сенсомоторной нейропатии - Лечение и востановление - By Premilife
Следующий механизм гиперперфузии - увеличение уровня глюкагона в плазме крови. В последние годы получены данные, которые позволяют считать, что эффект глюкагона опосредуется через внутрипочечную простагландиновую систему. Роль простагландинов была продемонстрирована в разнообразных клинических и экспериментальных исследованиях. Особенно убедительны в этом отношении опыты на изолированных клубочках. Так, при исследовании изолированных клубочков крыс с экспериментальным сахарным диабетом был установлен повышенный синтез в них ПГ. Кроме того, при перфузии изолированной почки таких животных выяснилось, что усиление почечного кровотока и КФ в ответ на гипергликемию блокируется инфузией ингибитора синтеза ПГ индометацина. В настоящее время полагают, что при гипергликемии возникает дисбаланс между внутрипочечными сосудорасширяющей ПГ-системой и вазопрессорной ренинангиотензинной системой в сторону преобладания вазодилатации. Простагландины вызывают снижение тонуса приносящей артериолы, тем самым увеличивая внутриклубочковый кровоток и КФ. В последние годы установлено также, что на ран ней стадии сахарного диабета повышается синтез эндотелием такого вазодилататора, как number.
Наконец гиперперфузия может также поддерживаться назначаемой при диабете диетой с высоким содержанием белка.
Снижение тонуса касается в наибольшей степени афферентной артериолы, так что тонус эфферентной артериолы относительно преобладает. Это приводит к повышению внутриклубочкового гидростатического давления, что является вторым гемодинамическим фактором усиления КФ.
Таким образом, в основе гиперфильтрации при сахарном диабете лежат прежде всего внутрипочечные гемодинамические сдвиги с усилением внутриклубочкового плазмотока (гиперперфузией) и повышением внутриклубочкового гидростатического давления.
Помимо гиперперфузии, на величину КФ могут влиять и непосредственно внутрипочечные механизмы.
Одним из них является снижение активности механизма канальцево-клубочковой обратной связи. Оно обусловлено гипергликемией с одной стороны и гилерглюкозурией с другой, действие которых при этом представляется независимым и взаимодополняющим. Следствием снижения активности указанного внутрипочечного механизма ауторегуляции является ослабленная реакция почки на неизбежное в ранней стадии сахарного диабета изменение доставки канальцевой жидкости и натрия к плотному пятну (macula densa). Очевидно, что в условиях осмотического диуреза, обусловленного гипергликемией и глюкозурией, дистальная доставка канальцевой жидкости возрастает, а дистальная доставка натрия снижается. В норме такие сдвиги активируют механизм канальцево-клубочковой обратной связи, что обеспечивает снижение КФ и устранение упомянутых сдвигов. Однако при сахарном диабете этот механизм как бы не срабатывает, КФ не снижается, возникает относительная гиперфильтрация.
Инсулинопения также влияет на величину КФ. Вопрос о роли этого фактора в литературе оспаривался. Однако относительно недавно было показано экспериментально, что инфузия инсулина сама по себе, даже если у животного при этом поддерживается стабильная гипергликемия, приводит к снижению внутриклубочкового давления и, таким образом, к внутринефронному снижению КФ. В настоящее время представляется, что инсулин может действовать на почку непосредственно, независимо от его действия на гликемию.
Наконец, в механизме повышения КФ играет роль повышение уровня в плазме крови предсердного натриуретического фактора. Очевидно, что гипергликемия сопровождается увеличением объема циркулирующей плазмы. Это, в свою очередь, стимулирует продукцию предсердного натриуретического фактора. Введение антитела к нему при экспериментальном диабете способствует существенному снижению КФ.
Таким образом, на ранней стадии диабета целый рад метаболических и гормональных факторов, действуя локально, на уровне почки или на системном уровне, приводит к гемодинамическим сдвигам, следствием которых является повышение КФ. Следует иметь в виду, что действие каждого из них в отдельности может быть и весьма незначительным, но имеет значение комбинация их эффектов, как и, возможно, индивидуальная чувствительность почки к их действию.
С самого начала диабета, с его первых дней в среднем примерно на 20% увеличиваются размеры почек, что обусловлено быстро развивающейся их гипертрофией. Механизм последней во многом не изучен, В последние годы установлено, что в ее возникновении важную роль играют факторы роста, а именно, трансформирующий фактор бетта (TGF b) и инсулиноподобный фактор роста I (IGF-1), Стимулирует же повышенный синтез и накопление в почке этих факторов гипергликемия, инициирующая различные механизмы, и в частности активацию рецепторов к гликозилированным белкам. Обсуждается также роль активации протеин киназы С.
В процессе гипертрофии сначала увеличивается длина капилляров клубочка, а следовательно, и размеры последнего. Затем гипертрофируется эпителий канальцев.
Увеличение длины капиллярных петель означает увеличение площади фильтрующей поверхности и коэффициента ультрафильтрации, что является дополнительным механизмом повышения КФ. В этом аспекте представляет интерес тот факт, что увеличение размеров почек и усиление КФ тесно коррелируют между собой, а морфологические изменения происходят параллельно с гемодинамическими.
В отличие от КФ, имеющей тенденцию к быстрой нормализации после начала инсулинотерапии и коррекции углеводного обмена, изменения размеров почек даже в условиях адекватной терапии не столь очевидны. Литературные данные по этому поводу противоречивы. По наблюдениям одних авторов, 3-месячная терапия инсулином сопровождается уменьшением размеров почек при обоих типах диабета. В то же время, по данным других - даже после 1 года интенсивной инсулинотерапии размеры почек остаются увеличенными, и даже при том, что КФ становится нормальной. Интересно, что при экспериментальном диабете нефромегалия может быть устранена, только если инсулинотерапия начата вскоре после начала диабета, но она стойко сохраняется, если лечение начато спустя 4 недели.
Клинические наблюдения показывают, что для сахарного диабета характерно увеличение размеров почек. Причина этого феномена неясна. Тем не менее, высказываются соображения, что
оно позволяет прогнозировать развитие в дальнейшем диабетической нефропатии. Интересно, что при ДН даже в стадии ХПН размеры почек остаются несколько увеличенными. Соответственно, это заболевание рассматривается как одна из наиболее частых причин нефромегалии после гидронефроза и удвоения почек.
Гиперпефильтрация, то есть усиление КФ в нефроне, сопровождается повышенным прохождением через клубочковый фильтр альбуминов. Таким образом, возникает микроальбуминурия (МА), под которой понимают экскрецию альбумина более 30 и менее 300 мг/сут., то есть такой ее уровень, когда она еще не улавливается обычными методами, но уже превышает нормальный.
Специальные исследования с использованием нейтральных декстранов различной молекулярной массы показали, что микроальбуминурия (МА) в начальной стадии диабета тесно коррелирует с изменениями КФ. На основании этих исследований был сделан вывод о том, что ранняя, первоначальная МА при сахарном диабете обусловлена именно усилением КФ в нефроне и не означает повреждение проницаемости клубочкового фильтра для белка. Полагают, что в ее основе лежит усиление диффузии альбумина в полость Боуменовой капсулы через неповрежденный клубочковый фильтр, что, в свою очередь, обусловлено повышением внутриклубочкового давления. Именно поэтому эта МА исчезает параллельно с нормализацией КФ после коррекции уровня гликемии.
