Диагностика, клиническое течение, подходы к лечению - диабетическая нефропатия
| Оглавление |
|---|
| Диабетическая нефропатия |
| Эпидемиология |
| Патогенез и клиническая патофизиология |
| Диагностика, клиническое течение, подходы к лечению |
Диагностика, клиническое течение, подходы к лечению
ДН диагностируется на основании данных о появлении у больного сахарным диабетом на фоне диабетической ретинопатии и артериальной гипертонии, стойкой протеинурии (более 0,5 г/сут.) при условии, что при этом отсутствуют признаки какого-либо другого заболевания почек или мочевой системы, и также сердечная недостаточность.
Однако в последние годы это представление о диагностике диабетической нефропатии, общепринятое до недавнего времени, подвергается пересмотру. Все шире распространяется точка зрения, согласно которой диабетическая нефропатия следует констатировать на более ранней стадии, когда она проявляется не очевидной, патологической протеинурией, именуемой макроальбуминурией (МКА), а лишь микроальбуминурией (МА).
Начало ДН может быть констатировано только при появлении стойкой МА, то есть микроальбуминурия, которая выявляется трижды за 6- месячный период наблюдения.
Принято считать, что стойкая микроальбуминурия исключительно редко возникает в первые 5 лет болезни. Однако специальные исследования Европейской Диабетической Ассоциации (1994) показали, что у 19% диабетиков она появляется довольно рано, еще до истечения 5-летнего срока болезни.
Представление о том, что стойкая микроальбуминурия может рассматриваться как маркер начальной стадии диабетической нефропатии, подтверждается рядом клинико-морфологических исследований. Особенно демонстративны в этом отношении исследования Walker et al. (1992). Bangstad et al, (1993). Применив гистоморфометрические методы в оценке состояния клубочков, эти авторы проанализировали изменения так называемого индекса гломерулопатии на разных стадиях сахарного диабета. Под индексом гломерулопатии они понимали интегративный показатель, представляющий собой сумму толщины базальной мембраны клубочка и объемной фракции клубочкового матрикса. Последняя вычислялась как отношение объема клубочкового матрикса к общему объему клубочка. Очевидно, что величина объемной фракции матрикса прямо зависит от объема мезангия и тем больше, чем дальше зашел процесс. В свою очередь, индекс гломерулопатии характеризует патологию клубочка еще полнее, так как оценивает не только расширение мезангия, но и толщину базальной мембраны клубочка. Авторам удалось установить положительную корреляцию между состоянием проницаемости клубочкового фильтра для белка и вычисленным ими индексом гломерулопатии. Оказалось, что при нормоальбуминурии (НА) этот показатель практически не отличается от наблюдаемого у здоровых, при стойкой микроальбуминурии он существенно возрастает, а с появлением МКА - увеличивается еще значительнее. Эти данные означают, что стойкая микроальбуминурия может рассматриваться как проявление начальной диабетической гломерулопатии. с прогрессированием которой экскреции альбумина нарастает.
Многочисленными исследованиями было установлено, что стойкая микроальбуминурия позволяет с большой долей вероятности прогнозировать последующую клинически очевидную ДН. В табл. 1 приведены данные, полученные по этому поводу, разными группами авторов. Течение диабета было прослежено ими на протяжении 4-14 лет после выявления МА. Как следует из приведенных данных, при сахарном диабете 1 типа микроальбуминурия практически неизбежно (в 75 -100% случаев) прогрессирует в МКА, что означает манифестацию диабетической нефропатии. При отсутствии же МА ДН развивается скорее как исключение.
Интересно, что пороговый уровень микроальбуминурии, который можно рассматривать как предиктор диабетической нефропатии, в исследованиях разных авторов значительно варьирует -от 15 до 70 мкг/мин. При диабете 2 типа эволюция МА имеет примерно такую же тенденцию, хотя результаты наблюдений и не столь разительны (22 и 5%, 34 и 4%).
Таблица 1. Микроальбуминурия как прогностический фактор диабетической нефропатии
Авторы | Чисто больных | Длительность | Экскреция альбумина (мкг/мин) | Пациенты с нефропатией |
Parving eta 1.1982 | 23 диабет 1 типа | 6 | >28 | 75 |
<28 | 13 | |||
Vibeitietai, 1982 | 63 диабет 1 типа | 14 | >30 | 87 |
<30 | 4 | |||
Mogensen and | 43 диабет 1 типа | 10 | >15 | 86 |
<15 | 0 | |||
Mathiesen et al, 1984 | 71 диабет 1 типа | 6 | >70 | 100 |
<70 | 5 | |||
Mogensen, 1984 | 180 диабет 11 типа | 9 | >30 | 22 |
<30 | 5 | |||
Nelson et al, 1991 | 439 диабет II типа | 4 | >30 | 34 |
<30 | 4 |
Таким образом, в настоящее время имеются все основания рассматривать микроальбуминурию как признак ранней, субклинической стадии диабетической нефропатии. Поэтому очевидно, что профилактика последней должна быть направлена на предупреждение или отдаление сроков возникновения микроальбуминурии. В связи с этим особую актуальность приобретают сведения о факторах риска микроальбуминурии, а также о возможности их устранения или минимизации.
Таблица 2. Факторы риска микроальбуминурии при сахарном диабете (Microalbimiinuria Collaborative Study Group, UK. 1995. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. 1995)
1. | Плохой гликемический контроль (HbA1c>8,1%) |
2. | Начальный уровень альбуминурии |
3. | Артериальная гипертония |
4. | Курение |
В табл. 2 перечислены условия и воздействия, которые, по мнению большинства исследователей, способствуют прогрессированию НА в МА.
Основным пусковым механизмом микроваскулярной патологии при сахарном диабете, а следовательно и диабетическая нефропатия, является гипергликемия. Поэтому очевидно, что оптимальный контроль состояния углеводного обмена со стабилизацией глюкозы крови на уровне, близко к нормогликемии, является важнейшим условием профилактики диабетической нефропатии вообще и микроальбуминурии как ее самого раннего проявления, в частности.
Одним из наиболее точных показателей состояния углеводного обмена в настоящее время признается уровень в крови гликозилированного гемоглобина и специально HbA1c. Благодаря физико-химической природе этого соединения, его концентрация в крови, в отличие от быстро изменяющихся показателей гликемии, относительно стабильна и остается устойчиво повышенной в течение примерно 3 месяцев даже при лишь транзиторных эпизодах гипергликемии. Именно поэтому концентрация в крови HbA1c характеризует состояние углеводного обмена пациента существенно надежнее, чем эпизодический контроль гликемии. Таким образом, определению именно этого показателя придается первостепенное значение при мониторинге сахарного диабета, тем более когда имеется в виду оптимальная коррекция расстройств углеводного метаболизма. При этом следует иметь в виду, что связь между возникновением микроальбуминурии и степенью гликемии носит нелинейный характер и риск МА растет экспоненциально при повышении концентрации в крови HbA1c с до 8,1% и более.
Среди факторов риска микроальбуминурии особое место занимает артериальная гипертония (АГ). Она признается одним из важных предикторов диабетической нефропатии при сахарном диабете II типа, при котором ее частота еще до выявления почечного поражения значимо выше, чем в общей популяции (Barnes. Pinto and Viberti 1998).
Что касается значения этого фактора при сахарном диабете 1 типа, то литературные данные по этому вопросу неоднозначны. В то время как одни авторы считают, что и при этом типе болезни артериальная гипертония предшествует микроальбуминурии, другие полагают, что при инсулинозависимом диабете АД повышается уже на фоне развившейся МА.
Видео: V- system краткий обзор
Тем не менее, в последние годы первая точка зрения находит все более убедительную аргументацию. В этой связи представляют особый интерес специальные исследования Межлабораторной Группы по изучению микроальбуминурии в Великобритании (1993), а также работы Mathiesenet al. (1995), Mogensen et al. (1986 -1997) и ряда др. авторов. Особенностью этих исследований явилось, в частности, круглосуточное мониторирование АД. Именно благодаря такому методическому подходу и при инсулинзависимом сахарном диабете удалось установить высоко значимую связь между артериальной гипертонией и альбуминурией.
Относительно недавно было показано, что нарушение циркадного ритма АД с ослаблением его физиологического снижения в ночные часы является патофизиологической особенностью больных сахарным диабетом, имеющих альбуминурию и/или автономную нейропатию (см. ниже).
Оказалось, что по мере роста экскреции альбумина - от НА до МА и далее до МКА - наблюдается ступенеобразное повышение отношения ночного диастолического АД к дневному (Poulsen et al. 1997). Таким образом, возникла мысль о роли автономной нейропатии в патогенезе диабетической нефропатии. Предполагается, что нейропатия лежит в основе нарушения нормального циркадного ритма АД, а в условиях свойственной сахарному диабету внутрипочечной вазодилатации трансмиссия повышенного в ночное время суток АД способствует усилению альбуминурии. Это предположение было подтверждено специальными клиническими исследованиями Poulson, Hansen. Mogensen и соавт. в 1994 - 1997 гг. Проследив динамику экскреции альбумина в зависимости от изменений суточного ритма АД, эти авторы показали, что прогрессирование НА в МА находится в прямой зависимости от ослабления нормального физиологического снижения АД в ночное время суток. Далее они изучили связь между содержанием альбумина в моче и отношением ночного диастолического АД к дневному у 189 больных с инсулинзависимым сахарным диабетом и нормальной экскрецией альбумина. Выяснилось, что даже в пределах НА экскреция альбумина значимо коррелирует с показателями ночного АД: чем более нарушен циркадный ритм, то есть чем слабее снижение АД в ночные часы, тем значительнее альбуминурия, даже если она остается в пределах нормального диапазона.
Взаимосвязь между микроальбуминурией и уровнем АД была продемонстрирована также и в других исследованиях Mogensen и соавт. (1994,1995). Они показали, что темп повышения АД при сахарном диабете 1 типа тесно коррелирует с уровнем экскреции альбумина: если при нормоальбуминурии со временем АД возрастало с такой же скоростью, как у здоровых лиц - на 1 мм рт. ст. в год, то уже на самой ранней стадии МА ежегодный прирост АД составлял 3-4 мм.рт.ст. С другой стороны, выяснилось, что усиление микроальбуминурии находится в прямой зависимости от величины АД. Оказалось, что микроальбуминурия не нарастала, если показатели АД не превышали 125/80 мм рт. ст., но она неуклонно увеличивалась по мере появления и усиления АГ, причем эта зависимость носила линейный характер.
Авторам удалось установить, что уровень АД 125/80 мм рт.ст. является пороговым, только при превышении которого микроальбуминурия начинает увеличиваться.
Из приведенных данных следует, что стабилизация АД в пределах нормального уровня имеет чрезвычайно важное значение для профилактики прогрессирования микроальбуминурии, а следовательно и ДН. При этом необходимо подчеркнуть, что эффективность такой профилактики в большей степени зависит от своевременности и надежности диагностики АГ, а это, в свою очередь, требует частого, регулярного и повторного в течение суток контроля АД. По мнению Poulsen et al. (1997) именно недооценка значения круглосуточного мониторинга АД и является, главным образом, причиной разногласий по поводу взаимосвязи АГ и микроальбуминурии при сахарном диабете 1 типа.
К другим механизмам, а следовательно, и факторам риска микроальбуминурии, должны быть отнесены все воздействия, усугубляющие гиперфильтрацию, в том числе и белковые нагрузки.
Курение рассматривается как независимый фактор риска МА и последующей клинически очевидной диабетической нефропатии.
Наконец, уровень начальной экскреции альбумина позволяет прогнозировать последующую микроальбуминурию и таким образом также относится к факторам ряска и одновременно предикторам стойкой МА.
Значение контроля и предупреждения прогрессирования микроальбуминурии определяется не только тем, что она является признаком начальной диабетической гломерулопатии. В последнее время микроальбуминурия рассматривается также и как маркер генерализованной дисфункции эндотелия, а следовательно любой микроваскулярной патологии, причем не только при сахарном диабете, но и при других сосудистых заболеваниях, в частности при эссенциальной гипертонии. В табл. 3 приведены результаты исследований, в которых была прослежена судьба больных диабетической нефропатией при сахарном диабете II типа в зависимости от уровня экскреции альбумина в ранней стадии болезни.
Как показано в таблице, среди больных, имевших микроальбуминурию, летальность, обусловленная, главным образом, сердечно-сосудистой патологией была в 1,5-2,5 и даже 7 раз выше, чем среди пациентов, у которых альбуминурия находилась в нормальных пределах. Примерно такая же тенденция, хотя и несколько менее очевидная, была обнаружена Parving et al. при сахарном диабете I типа. На основании анализа материала 7-летних наблюдений 768 больных эти авторы установили, что отдаленная летальность в группе пациентов с экскрецией альбумина > 20 мкг/мин. составляет 16%, тогда как среди больных с НА (альбуминурия < 20 мкг/мин.) -10%.
Причины повышенной летальности среди пациентов, имеющих микроальбуминурию, окончательно не выяснены. С одной стороны, повышенная кардиоваскулярная летальность может быть следствием более тяжелой, генерализованной, предрасполагающей к атеросклерозу дисфункции эндотелия, признаком которой является микроальбуминурия. С другой стороны, нельзя исключить также простое совпадение последней и общепризнанных факторов риска сердечно-сосудистой патологии таких как АГ, дислипидемия, повышенная агрегация тромбоцитов. Кроме того, как уже отмечалось выше, микроальбуминурия нередко сочетается с автономной нейропатией, которая сама по себе может быть причиной смерти, чаще всего внезапной.
По мере прогрессирования болезни МА сменяется очевидной протеинурией, или МКА. Понятно, что МКА возникает тем позднее, чем лучше в предшествующем периоде контролировались гликемия, а также другие факторы риска прогрессирования микроальбуминурии, и, в первую очередь, АГ.
В основе МКА лежит уже более тяжелое повреждение югу бочкового фильтра - на этой стадии болезни речь идет не только об утрате его отрицательного заряда, но и об увеличении размеров пор. Морфологически этому соответствует картина диабетического гломерулосклероза.
Таблица 3. Микроальбинурия как прогностический фактор летальности при сахарном диабете 2 типа
Авторы | Число | Длительность | Экскреция | Летальность |
Mogensen. 1984 | 204 | 9 | >30 | 78 |
Jarret | 44 | 14 | >10 | 91 |
Mattock et al., 1992 | 141 | 3,4 | >20 | 28 |
MacLeod et al., 1992 | 400 | 8 | >11 | 52 |
С появлением МКА нередко возникают периферические отеки. Они являются одним из ранних клинических симптомов ДН. Задержка жидкости вообще довольно характерна для сахарного диабета. Она возникает еще при относительно сохранной функции почек и лишь ничтожной гипоальбуминемии. По общему признанию отеки при диабетической нефропатии обусловлены повышением капиллярной проницаемости.
Другими характерными чертами клинической стадии ДН являются АГ и быстрое снижение функции почек.
До 1980 г. признавалось, что примерно у 50% больных терминальная ХПН развивается уже через 7 лет после выявления диабетической нефропатии. Однако более позднее подробное изучение естественного течения этого заболевания показало, что скорость снижения КФ у разных больных значительно варьирует - от 2 до 20 мл/мин. в год.
В стадии клинически развернутой диабетической нефропатии патогенетическое значение описанных выше факторов несколько изменяется. Если на раннем, субклиническом этапе болезни проірессирование диабетической нефропатии и его маркер - усиление микроальбуминурии зависят, в первую очередь, от уровня гликемии, то с появлением МКА, означающей необратимую и далеко зашедшую патологию, этот фактор уже не играет столь существенной роли. Разумеется, состояние углеводного обмена не может не отражаться на общем клиническом статусе больного, но оно практически не влияет на скорость прогрессирования нефропатии.
В то же время важнейшим фактором последнего становится АГ. По данным Mogensen (1994) в этой стадии болезни темп снижения КФ находится в прямолинейной зависимости от уровня АД. Соответственно ежемесячное падение КФ тем значительнее, чем выше АГ. В то же время авторы установили, что функция почек практически не изменяется, если АД стабилизировано в пределах, не превышающих 135/90 ммрт.ст.
Не менее демонстративны в этом отношении результаты исследований Parving и соавт. (1989, 1993). В группе больных инсулинзависимым сахарным диабетом на протяжении длительного периода они проследили динамику КФ в зависимости от изменений АД. В течение первых 2 лет наблюдения у всех больных имела место выраженная АГ, и скорость снижения КФ у них составляла около 1 мл/мин, в месяц. Далее, благодаря эффективной гипотензивной терапии, была достигнута практически нормализация АД, после чего темп падения КФ ощутимо замедлился - до 0,3 и затем даже до 0,1 мл/мин, в месяц.
Интересно, что и в клинически развернутой стадии диабетической нефропатии, нарушения циркадного ритма АД, по-видимому, сохраняют свое патогенетическое значение. В публикации 1998 г. Farmer и соавт. приводят данные ретроспективного анализа скорости падения клиренса креатннина у 26 больных, 19 из которых страдали инсулинзависимым сахарным диабетом, а 7 - диабетом 1 типа. В зависимости от суточного ритма АД больные были разделены на 2 равные группы, не различавшиеся по возрасту, состоянию гликемического контроля, длительности и интенсивности протеинурии, а также по уровню АД в дневные часы. Различия состояли лишь в степени снижения АД в ночное время суток. Оказалось, что в группе пациентов, у которых во время сна АД было на 10% ниже, чем при пробуждении, КФ снижалась в среднем на 2,9 мл/мин, в год. В тех же случаях, когда АД во сне и при пробуждении было практически одинаковым, падение КФ заметно ускорялось и составляло 7,9 мл/мин./год. Не делая окончательных выводов, авторы, тем не менее, обращают внимание на различия в частоте автономной нейропатии у прослеженных больных: она имела место у 8 из 13 больных с нарушенным суточным ритмом АД и только у 3 из 13, у которых он был сохранен.
Из изложенного следует, что и сроки наступления уремии при диабетической нефропатии, как и связанная с ней летальность, не могут не зависеть от выраженности АГ. Особенно очевидным это стало на протяжении двух последних десятилетий, с появлением эффективной гипотензивной терапии. Если в 1971 г. около 75% диабетиков 1 типа умирало при явлениях терминальной уремии в пределах 10 лет после начала диабетической нефропатии, и к 1983 г. этот показатель практически не изменился, оставаясь на уровне 70%, то уже спустя 2 г., в 1985 г. - он снизился до 50 % (Barnes, Pinto a. Viberti, 1998 ). Но самые разительные данные были получены по этому поводу Parvinig a Hommel (1989). Применив у 45 больных эффективную гипотензивную терапию с практической нормализацией АД, эти авторы добились снижения 10-летней летальности до 10%.
АГ играет важную роль в механизме прогрессирования не только нефропатии, но и присущей сахарному диабету пролиферативной ретинопатии. По данным Janka (1989) при стабилизации диастолического АД ниже 70 мм рт.ст. пролиферативная ретинопатия у больных инсулинзависимым сахарным диабетом прогрессирует исключительно редко (в 3% случаев), но это происходит примерно в 1/3 случаев (32-35%), если диастолическое АД превышает этот уровень.
Другим, хотя и несколько менее значимым фактором прогрессирования диабетической нефропатии, является протеинурия. В случаях, протекающих с нефротическом синдромом, ХПН развивается существенно быстрее (по данным ряда авторов через 3 года после выявления нефротического синдрома), чем при течении с умеренной протеинурией.
Эти данные могут быть легко интерпретированы в свете современных представлений о роли протеинурии в механизме прогрессирования нефропатии. Полагают, что повышенное прохождение белка через клубочковый фильтр усугубляет гломерулосклероз, с одной стороны, и инициирует процессы, лежащие в основе тубуло-интерстипиального фиброза, с другой стороны (El Nahas, 1997). Показано, что усиленная транссудация белков плазмы в эндотелиальное и субэндотелиальное пространство приводит к гиалинозу клубочков, а повышенное накопление макромолекул и мезангии сопровождается дисфункцией мезангиальных клеток и его дальнейшим расширением. Конечным результатом этих процессов и является усугубление гломерулосклероза.
Тубулоинтерстициальный склероз, развивающийся в связи с выраженной протеинурией, объясняют, главным образом, повреждением проксимальных канальцев в связи с их повышенной загрузкой сывороточными белками и усиленной реабсорбцией последних. Это сопровождается высвобождением цитокинов, стимулирующих тубуло-интерстициальное воспаление и последующее склерозирование. Возникающий таким образом фиброз интерстиция неизбежно усугубляет прогрессирующий гломерулосклероз (ЕINahas, 1997).
Предполагается, что по механизму действия на почечные структуры к протеинурии приближается повышенная экскреция липидов, характерная для нефротического синдрома и хронической почечной недостаточности (ХПН) (El Nahas, 1997). Этот вопрос находится еще в стадии изучения, но тем не менее гипердислипидемия рассматривается в настоящее время как один из факторов прогрессирования диабетической нефропатии.
Падение КФ, определяемое при диабетической нефропатии в клинических условиях, является следствием диабетического гломерулосклероза и отражает уменьшение массы функционирующей почечной паренхимы. Общепризнанно, что снижение массы действующих нефронон (МДН), независимо от его природы, неизбежно приводит к адаптивным изменениям структуры и функции оставшихся, функционирующих нефронов. Однако возникающий в этих условиях адаптационный ответ отнюдь не является положительным фактором, ибо он приводит к дальнейшему повреждению почечных структур и прогрессированию нефросклероза. Исследования Brenner, Hostetter и соавт. в начале 80-х годов показали, что в основе этого ответа лежит гемодинамическая адаптация к уменьшению МДН. Она состоит в снижении сопротивления в почечных артериолах с преимущественным падением тонуса афферентной артериолы. Это приводит к увеличению скорости внутриклубочкового кровотока (гиперперфузии клубочков) и к повышению гидравлического давления в капиллярах клубочка. Таким образом, изменения внутриклубочковой гемодинамики приводят к увеличению КФ в каждом из оставшихся нефронов, причем степень этого увеличения прямо зависит от убыли МДН, так что интенсивность гиперфильтрации тем выше, чем меньше МДН. Изменения внутриклубочковой гемодинамики, как полагают, инициируют цепь последующих взаимосвязанных событий: напряжение, натяжение стенки капилляров с нарушением ее целостности и проницаемости, локальным образованием белковых экстравазатов, формированием микро-тромбов и микроаневризм, повреждением висцерального эпителия и оголением базальной мембраны. Механические повреждения неизбежно сопровождаются нарушениями функций клубочковых клеток с высвобождением цитокинов и факторов роста, действие которых стимулирует пролиферацию мезангия, синтез и расширение мезангиального матрикса и, в конечном счете, дальнейший гломерулосклероз Важнейшую роль в этих процессах играют тромбоцитарный (фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста бета (TGF бета), фактор роста фибробластов (FGV) (ЕI.Nahas,1997,Schenaetal.) 1997, Wolf, 1998).
Из всего сказанного понятно, что терапевтические подходы на разных стадиях диабетической нефропатии имеют свои особенности. В ранней субклинической стадии болезни, когда ее основным проявлением является МА и возможно воздействие на морфологический субстрат болезни, первостепенная роль среди лечебных мероприятий принадлежит контролю гликемии и стабилизации ее в пределах оптимального уровня. Именно этот подход является ключевым, так как имеет решающее значение для устранения нарушений впутрипочечной гемодинамики, присущих сахарному диабету и инициирующих диабетический гломерулосклероз. Вместе с тем, в стадии развернутой клинической картины диабетической нефропатии, тем более при снижении функции почек, когда имеют место необратимые далеко зашедшие морфологические изменения, гликемический контроль, как упоминалось выше, по своей значимости для торможения прогрессирования болезни отходит на задний план.
Однако в этом периоде, как и на раннем этапе диабетической нефропатии, могут быть весьма эффективными ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ATI к ангпотензииу II (ANG II) (лозартан). Среди внутрипочечных эффектов этих препаратов наиболее изучен гемодинамический. Установлено, что в любой стадии сахарного диабета они способствуют снижению тонуса эфферентной артериолы и тем самым ведут к снижению внутриклубочкового гидравлического давления, к уменьшению или даже устранению гиперфильтрации. Конечным результатом этих эффектов является предупреждение или ослабление гемодинамически обусловленных повреждений клубочков.
Важно подчеркнуть, что назначение этих препаратов диктуется не их гипотензивным действием, а способностью ингибировать продукцию ANG II, который, как показано в последние годы, обладает не только гемодинамическим, но и другими разнообразными внутрипочечными эффектами.
На культурах тканей почечных клеток и в различных экспериментальных моделях было установлено, что ANG II выступает также как иммуномодулятор, действует на проксимальный канальцевый транспорт натрия и воды, имеет непосредственное отношение к процессам компенсаторной гипертрофии клубочков и канальцев, инициирует моноцитарно-макрофагальную инфильтрацию почечной ткани, стимулирует фиброгенез (Wolf. 1998). Многие из этих эффектов индуцируются не непосредственно ANG II, а стимулируемой им продукцией разнообразных цитокинов и факторов роста. В процессах фиброгенеза, в частности, первостепенную роль играет TGF р, продуцируемый клетками мезангия и проксимальных канальцев. Известную роль в механизме гломерулосклероза играет также взаимодействие ANG II с системой металлопротеиназ, регулирующих синтез и деградацию мезаигиального матрикса.
На специальных экспериментальных моделях было показано, что действие ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов к ANG II (валзартана) сопровождается угнетением продукции TGF р и торможением нефросклероза, и этот эффект не зависит от изменений внутрипочечной гемодинамики (Wolf. 1998).
Снижая синтез или блокируя действие ANG II, ингибиторы АПФ и бдокаторы рецепторов к ANG II тормозят различные его биологические эффекты, что имеет принципиальное значение для профилактики и торможения прогрессирования диабетической нефропатии как в субклинической, так и в клинической стадиях.
Гипотензивная терапия представляет собой другой, весьма значимый аспект терапии ДН. Ее целью является стабилизация в течение суток нормального уровня АД. В связи с этим особую актуальность приобретает применение современных гипотензивных препаратов пролонгированного действия.
Принимая во внимание, что в механизме АГ при сахарном диабете, как и при других паренхиматозных поражениях почек, несомненную роль играет ретенция натрия, при рефрактерности к гипотензивным препаратам специальное внимание должно быть уделено ограничению потребления поваренной соли (до 3,0 г/сут.) и применению натриуретиков.
Наконец, имея в виду отрицательное влияние белковых нагрузок на внутрипочечную гемодинамику в клинической стадии ДН целесообразно ограничение содержания белка в пище.
При выраженном снижении функции почек и повышении креатанина плазмы крови до 0,15 ммоль/л и более оно должно составлять около 0.5 г/кг массы тела/сут.
Клиническая картина диабетической нефропатии в стадии ХПН имеет существенные особенности, специально обусловленные сахарным диабетом. Наряду с ретинопатией особая роль среди них принадлежит полинейропатии и сердечно-сосудистой патологии (табл. 4).
Влияние диабетической полинейропатии на течение уремии при сахарном диабете весьма значительно. В табл. 5 перечислены ее основные клинические проявления и последствия.
Таблица 4. Особенность клинической картины уремии при сахарном диабете
1. | Тяжесть состояния не соответствует степени ХПН |
2 . | Сочетание диабетической нефропатии с другой, чаще всего кардиоваскулярной патологией (ИБС, кардиомиопатия, атеросклероз периферических артерий) |
3. | Более выраженные, чем при ХПН другой природы, диспептические явления (комбинация диабетической и уремической нейропатий) |
4. | Склонность к гиперволемии: |
5. | Склонность к гиперкалиемии |
6. | Эпизоды гипогликемии: |
Таблица 5. Клинические последствия диабетической полинейропатии
I | Сексорно-моторная нейропятия |
1. | Потеря болевой и температурной чувствительности |
2 | Острые (ночные) боли |
3. | Потеря чувствительности по типу «носков и перчаток» |
4. | Мышечная слабость и парезы (нижних конечностей) |
II | Автономная нейропатия |
1 . | Фиксация частоты сердечных сокращений (потеря вариабельности в ответ на изменения положения тела ) |
2. | Ортостатическая гипотония (при артериальной гипертонии в положении лежа) |
3. | Парез желудка |
4. | Запоры (диарея по ночам) |
5 . | Нейрогенный мочевой пузырь |
б. | Импотенция |
7 | Усиление периферического кровотока («горячие конечности») |
8. | Ослабление потоотделения |
9. | Нейропатические отеки |
10. | Нейропатическая язва стопы |
11. | Нейропатический сустав (Шарко) |
При периферической, сенсорно-моторной нейропатии - это потеря температурной и болевой чувствительности, что имеет немалое значение в развитии так называемой "диабетической стопы". Другим проявлением периферической полинейропатии являются боли и мышечная слабость, вплоть до парезов.
Однако еще более серьезное клиническое значение имеет автономная диабетическая нейропатия.
Она может быть диагностирована по снижению или исчезновению вариабельности частоты сердечных сокращений в связи с дыханием или в ответ на изменение положения тела, что следует регистрировать электрокардиографически (Ritz, Mogensen a Cordonnier, 1998. Poxuson et at, 1997). Автономная нейропатия лежит в основе свойственной диабетикам ортостатической гипотонии, которая в положении лежа сменяется ДГ. Лечение последней чрезвычайно затруднено именно в связи с ортостатической гипотонией.
Другим проявлением автономной нейропатии является парез желудка, который сопровождается анорексией, мучительной тошнотой и рвотой. Именно с этим связывают мучительные диспептические явления, которые довольно часто возникают у диабетиков при лишь небольшой азотемии. Однако, при этом следует также иметь в виду возможное сочетание уремической и диабетической автономной нейропатии. Парез желудка затрудняет также всасывание медикаментов. А это уже усложняет медикаментозную, в частности гипотензивную терапию.
Для борьбы с парезом желудка рекомендуются антагонист допамина метоклопрамид или новейший селективный холинергаческий агонист цизаприд. Иногда также назначают эритромицин, который стимулирует моторику кишечника. Однако в случаях, когда рвота не купируется медикаментозно, она относительно быстро исчезает после начала диализа, даже если он проводится при лишь умеренных показателях азотемии: при уровне креатинина в плазме крови около 0,35-0,4 ммоль/л и мочевины -16-20 ммоль/л (Rite, Mogensen a Cordonnier, 1998).
Известную проблему при диабетической автономной нейропатии представляют запоры, прерывающиеся ночной диареей. Желудочно-кишечная дисфункция, связанная с автономной полинейропатией, имеет и другие серьезные клинические последствия. Она лежит в основе нарушения нормального всасывания пищи, следствием чего является увеличение интервала между приемом пищи и фактическим ее всасыванием. Это резко затрудняет гликемический контроль и усугубляет уже и так имеющуюся склонность к гипогликемии.
Серьезным осложнением автономной нолниейропатии является нейрогенный мочевой пузырь и связанные с этим нарушения его опорожнения, резко повышающие риск инфекции мочевых путей.
Наконец, следует иметь в виду и отеки невропатической природы, не говоря уже о нейропатических язвах кожи и поражении суставов.
Автономная нейропатия является одной из причин остановки сердца у диабетика. Наряду с этим она влияет на течение и других сердечно-сосудистых осложнений, которые, как уже отмечалось, возникают при диабетической нефропатии чаще, чем в общей популяции. Среди них надо специально выделить атеросклероз коронарных и периферических артерий. Особенностью ИБС при диабетической нефропатии является его частое бессимптомное течение, что также, как полагают, обусловлено автономной полинейропатией, для этих больных характерна высокая частота так называемых "немых инфарктов миокарда". Специальные ангиографические исследования показали, что среди диабетиков старше 45 лет, даже при отсутствии каких-либо жалоб, в 80% случаев ангиографически выявляется гемодинамически значимый стеноз коронарных артерий. Именно в связи с бессимптомностью ИБС при появлении у таких больных каких-либо "кардиальных" проблем при обсуждении вопроса о трансплантации почки рекомендуется коронарография.
Возвращаясь к другим особенностям клинической картины ХПН при сахарном диабете, следует подчеркнуть, что у этих больных относительно рано выявляется склонность к гиперволемии. Она возникает как в связи с эпизодами гипергликемии, так и вследствие тяжелой патологии сердечно-сосудистой системы и сердечной недостаточности. Важную роль в генезе последней может играть бессимптомно протекающая ИБС, которая наслаивается на уремическую кардиопатию.
Если гиперволемия возникает в начальной стадии ХПН и не связана с сердечной недостаточностью, может развиваться синдром гипоренинемического гипоальдостеронизма. Его проявлением является гиперкалиемия, не соответствующая степени ХПН и обусловленная, главным образом, регуляторным снижением экскреции калия. Следует отметить, что этот же механизм лежит в основе гиперкалиемии осложняющей иногда терапию ингибиторами АПФ. Поэтому назначение последних, особенно в условиях ХПН, требует обязательного регулярного контроля калия крови. При значительной гиперкалиемии лечение необходимо временного прекратить.
В связи с особенностями клинической картины ХПН при сахарном диабете и тяжестью сопутствующей патологии показания к началу диализной терапии у этих больных возникают раньше, чем при других, "недиабетических" поражениях почек. Диализ
рекомендуют начинать до ухудшения состояния больных, при отсутствии выраженных диспептических явлений, нарушений питания, гипергидратации и при уровне КФ около 15-20 мл/мин.
С развитием ХПН при диабетической нефропатии возникают известные трудности в регуляции и контроле углеводного обмена. Они связаны с тем, что потребность в инсулине у них снижается, но в определенных ситуациях, в частности при эффективной диализной терапии, может и возрастать.
Известно, что около 30% инсулина метаболизируется в почке. При нефросклерозе этот процесс нарушен, и, следовательно, потребность в экзогенном введении инсулина снижается. В той или иной мере это касается больных как в преддиализной, так и в диализной стадиях ХПН. По мере нарастания последней усиливается интоксикация, развиваются явления диабетического пареза желудочно-кишечного траста. В результате всасывание пищи и питание больных резко страдают. Это приводит к дальнейшему снижению потребности в инсулине. Если же для лечения АГ у таких больных используются b-блокаторы, то следует иметь в виду их кумуляцию при ХПН. Вследствие этого их концентрация в крови может заметно возрастать, а в высоких концентрациях b-блокаторы утрачивают кардиоселективный эффект, увеличивают частоту и тяжесть гипогликемии. При отсутствии специального внимания к этим обстоятельствам возникает опасность гипогликемии, и ситуация осложняется, особенно, если больной получает инсулины с пролонгированным действием. Проблема усугубляется еще и тем, что вследствие автономной нейропатии больной теряет способность ощущать гипогликемию. Кроме того, изменяются ее клинические проявления: исчезают профузные поты, тахикардия.
С другой стороны, для ХПН характерна резистентность тканей к действию инсулина. И это может вносить свои коррективы в инсулинотерапию при диабетической нефропатии. Поэтому гликемический контроль у каждого больного достаточно сложен и должен быть индивидуализирован.
С началом диализной терапии ситуация изменяется. Удаляя уремические токсины, диализ способствует устранению резистентности тканей к инсулину. Соответственно, потребность в нем снижается, причем по данным ряда авторов - на 22%. С другой стороны, с прекращением дисиептических явлений, улучшением аппетита потребность в инсулине может возрастать. Таким образом, вопрос о дозировке инсулина должен решаться индивидуально. Вместе с тем, на фоне лечения диализом рекомендуется ежедневное однократное введение инсулина (Ritz, Mogensen a Cordonnier, 1998). Принято считать, что сеанс гемодиализа не меняет резко потребность в инсулине, и поэтому в диализные и междиализные дни рекомендуют использовать его одинаковую дозу.
Рекомендуется также использование у диабетиков диализата, содержащего глюкозу, обычно в концентрации 200 мг/% (Ritz, Mogensen a Cordonnier, 1998). Это позволяет вводить инсулин в обычное время и снижает риск как гипер-, так и гипогликемии. В то же время следует иметь в виду, что диализат, содержащий глюкозу, не гарантирует нормогликемию у больных с абсолютным дефицитом инсулина или после массивной углеводной нагрузки. При использовании же безглюкозного диализата возможна потеря 80-100 г глюкозы за сеанс, что как полагают некоторые авторы, может отрицательно сказываться на катаболизме. Этот вопрос, однако, находится лишь в стадии изучения.
Очевидно, что метаболический контроль при диабетической нефропатии в стадии ХПН очень сложен и должен учитывать совокупность факторов. В то же время он имеет крайне важное значение в комплексе лечебных мероприятии. Это определяется прежде всего тем, что гипергликемия, включая механизм жажды, может приводить к резкому увеличению объема внеклеточной жидкости, что, в свою очередь, может явиться причиной отека легких и гиперкалиемии (см выше). Кроме того, неадекватный гликемический контроль чреват склонностью к инфекционным осложнениям.
Другой проблемой ХПН у диабетиков является регуляция АД. Как уже обсуждалось, АГ при диабетической нефропатии обусловлена задержкой Na и связанным с этим расширением внеклеточного и внутрисосудистого объемов. Поэтому принципы гипотензивной терапии недиабетических пациентов и диабетиков в стадии ХПН мало различаются. При диабете II типа следует дополнительно учитывать отрицательное влияние на гликемический контроль диуретиков и b-блокаторов. Значительные трудности, как уже отмечалось, возникают при автономной полинейропатии, когда гипертензия в положении лежа сменяется ортостатической гипотонией. Было предложено много способов воздействия на это состояние, но все они оказались мало эффективными. В последнее время рекомендуют применять в таких случаях высокое положение больного в постели и введение основной массы гипотензивных препаратов на ночь.
Понятно, что если главным фактором повышения АД при ДН в стадии ХПН является расширение внеклеточного объема, то основным методом "диализного" лечения АГ должно быть устранение избытка жидкости. Однако, последнее весьма утруднено именно у диабетиков, в связи с их очень высокой чувствительностью к уменьшению циркулирующего объема и большой склонностью к интрадиализной гипотонии. Таким образом, эти больные требуют особо тщательного контроля ультрафильтрации, и "сухой вес" у них оказывается трудно достижимым. В последнее время для лечения таких больных помимо применения бикарбонатного диализа с успехом используется гемодиафильтрация.
Главными факторами инградиализной гипотонии у этих больных являются автономная нейропатия, вследствие которой отсутствует адекватная кардиоциркуляторная реакция на даже небольшое уменьшение циркулирующего объема, а также диастолическая дисфункция миокарда.
С прогрессом заместительной терапии ХПН вопрос о выборе ее метода при диабетической нефропатии широко обсуждается в современной литературе. По данным Европейских центров эффективность как гемо-, так и перитонеального диализа при диабетической нефропатии примерно одинакова. Вместе с тем обобщение результатов Канадских многоцентровых исследований выявило более высокую эффективность перитонеального диализа (Prichard 1997). В то же время опыт США противоречит Канадскому и склоняет к предпочтению гемодиализа.
Преимущества и недостатки каждого из этих видов диализной техники при сахарном диабете рассмотрены в табл. 6.
Однако в целом, несмотря на прогресс в области диализной техники, выживаемость больных сахарным диабетом при использовании как гемо-, так и перитонеального диализа остается неудовлетворяющей. Суммарная выживаемость больных диабетической нефропатией в условиях гемо- перитонеального диализа через 2 года после начала диализной терапии составляет около 60%, однако через 4 года она лишь слегка превышает 20%. При этом основными причинами смерти по данным различных центров как США, так и Европы были сердечно-сосудистые осложнения. Как показано в табл.7, по данным разных авторов они составляют от 38 до 51%, в то время как инфекции были причиной смерти лишь в 14-19% случаев.
В связи с приведенными выше данными в последнее время все большую популярность приобретает точка зрения, согласно которой наиболее перспективным методом заместительной терапии при ДН является трансплантация почки. Эта точка зрении убедительно подтверждается данными Opelz (1996), обобщившим результаты многоцентровых исследований. Как следует из опубликованных им кривых выживаемости, при том, что трансплантация трупной почки при диабетической нефропатии не столь эффективна, как при других заболеваниях почек, все же около 50% диабетиков живы через 10 лет после трансплантации, и примерно в 30% случаев к этому сроку сохраняется функция трансплантата. Таким образом складывается впечатление, что трансплантация почки при диабетической нефропатии может быть успешнее диализа и является предпочтительным методом заместительной почечной терапии у этой категории больных.
Таблица 6. Диализная терапия больных сахарным диабетом *
Гемодиализ | •Очень эффективен •Частое медицинское наблюдение в диализном центре •Нет потери белка с диализатом | •Риск для больных с прогрессирующими заболеваниями сердца •Часто возникает необходимость в множественных сосудистых доступах, риск тяжелой ишемии руки |
ПАЛД** | •Хорошая сердечно-сосудистая толерантность | •Перитониты, инфекция выходного отверстия- тоннельная инфекция - чаще, чем у больных без диабета |
ПЦЦД*** | •Те же, что и при ПАДД | •Потеря белка с диализатом |
* А .Н. Tzarmaloukas "Handbook of Dialysis. 2-nd Ed., 1994
** Постоянный Амбулаторный Перитонеальный Диализ
*** Постоянный Циклический Перитонеальный Диализ
Таблица 7. Причины смерти больных диабетической нефропатией, получающих программный гемодиализ
Причины | Миннеаполис | Гейдельберг |
Сердечно-сосудистые осложнения | 81% | 38% |
Инфаркт миокарда | 13% | |
Другие кардиальные осложнения | 18%, | |
Цереброваскулярная патология | 7% | |
Причины неизвестны | 12% | |
Инфекции | 14% | 19%, |
Прекращение лечения | 24% | 10%, |
Впервые опубликовано в журнале "Практическая нефрология" - № 1,2,1998
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:
1.H-H. Parving, R. Osterby, P.W. Anderson, W.A. Hsueh Diabetic Nephropathy, in: The Kidney, ed. B.M. Brenner, 1996, Saunders Company, Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokio-v.2,p. 1864-1892
2.D J. Barnes, J.R.Pinto, G.C. Viberti The Patient with Diabetes Mellitus, in: Oxford Textbook of Clinical Nephrology, ed.: A.M-Devison, J.S. Cameron, J-P Grunfeld e. a., Oxford, NewYork, Токіо, sec. ed. , v.2, 1998, p. 723-775
3.E.Ritz, C. E. Mogensen, D.J. Cordonnier Renal Failure due to Diabetes Mellitus, in: Oxford Textbook of Clinical Nephrology, ed.: A.M.Devison, J.S, Cameron, J-P Grunfeld e. a., Oxford, NewYork, Токіо, sec. ed., v.2, 1998, p. 2273-2293
4.E.A. Friedman, A-M. V. Miles Dialytic Management of Diabetic Uremic Patients, in: Replacement of Renal Function bye Dialysis, ed J.F. Winchester etal, 1996, Dordrecht, Boston. London- 4-thed.,p.935-953
