Гранулематозное воспаление, вызванное частицами пыли, аэрозолями, дымами, суспензиями, лекарственными средствами - гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни
Глава 5
ГРАНУЛЕМАТОЗНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ,
ВЫЗВАННОЕ НЕОРГАНИЧЕСКИМИ И ОРГАНИЧЕСКИМИ ЧАСТИЦАМИ ПЫЛИ, АЭРОЗОЛЯМИ, ДЫМАМИ, СУСПЕНЗИЯМИ, ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИМИ ЭНДОГЕННЫМИ И ЭКЗОГЕННЫМИ ИНОРОДНЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ
Гранулемы, вызываемые неорганическими частицами (прежде всего пылевыми), могут быть как неиммунными (чаще), так и иммунными (реже). Среди неиммунных гранулем, вызванных неорганическими пылевыми частицами, встречаются доброкачественные, длительно существующие, возникающие в результате татуировок, и цитотоксические, которые чаще образуются под воздействием соединений кремния [Epstein W. L., 1980], широко распространенных в природе. Такие гранулемы могут возникать у шахтеров, рабочих стекольной и цементной промышленности. Иммунные гранулемы в первую очередь вызывают соединения бериллия (окись бериллия).
По структуре очага хронического воспаления, которое возникает при попадании неорганических пылевых частиц в организм, можно выделить: 1) диффузный макрофагальный инфильтрат (например, при внутритрахеальном введении сульфида кадмия, воздействии аэрозоля окиси кадмия) [Ворьбьева Р. С. 1957]- 2) зрелую макрофагальную гранулему без гигантских многоядерных клеток и с гигантскими многоядерными клетками (гранулема инородных тел)- 3) эпителиоидно-клеточные гранулемы, обычно саркоидного типа.
Формирование того или другого типа тканевой реакции зависит не только от химического состава соединения, образующего пыль, но и от формы и размеров частиц, а также от способа получения соединений. Так, по данным Н. Н. Литвинова и В. Ф. Казеньшева (1982), при воздействии ацетатной окиси бериллия образуются эпителиоидно-клеточные гранулемы, а под влиянием окиси бериллия, полученной в результате его обжига при температуре: 1200° С, а также металлической бериллиевой пыли образования таких клеток не наблюдается. Металлическая бериллиевая пыль способствует образованию клеточно-пылевых (макрофагальных) узелков, которые постепенно рассасываются.
По материалам И. А. Ковалевича (1957), естественные разновидности двуокиси кремния — диатомиты и трепеллы — вызывают образование милиарных узелков, состоящих из пылевых клеток (макрофагов) с наличием гигантской многоядерной клетки в центре, тогда как мелкая кварцевая пыль способствует развитию тяжелого поражения легких — силикоза. При силикозе, поражающем в первую очередь легкие, различают узелковую и диффузно-склеротическую формы процессов [Движков П. П., 1962] Собственно гранулемой является силикотический узелок, имеющий различные размеры — от субмилиарного и милиарного до более крупного, стимулирующего опухоль.
Зрелые узелки образованы концентрически или вихреобразно расположенными пучками гиалинизированной коллагеновой ткани. Иногда в таких узелках возникает некроз вследствие нарушения кровоснабжения
[Движков П. П., 1962]. Такие фиброзные структуры представляют собой далеко зашедший процесс. При изучении динамики формирования узелков, как отметил П. П. Движков, в результате попадания кварцевой пыли в просвет альвеол наблюдается внутриальвеолярный выход макрофагов и фагоцитов пылевых частиц. Образовавшиеся пылевые клетки формируют компактные клеточные скопления, причем на 10—20-е сутки в таких скоплениях начинается склероз, т. е. зрелые макрофагальные гранулемы превращаются вначале в клеточно-фиброзные гранулемы, а затем в фиброзные узелки.
Диффузно-склеротическая форма силикотического поражения легких характеризуется диффузным разрастанием фиброзной ткани, нарушением структуры легочной паренхимы и формированием в конечном итоге микрокистозного легкого.
При других пневмокониозах, например талькозе, наряду с диффузным фиброзом в легких могут выявляться милиарные гранулемы из макрофагов и гигантских многоядерных клеток инородных тел, особенно в эксперименте. П. ГТ Движков и Н. Н. Покровская (1962) наблюдали в легких при талькозе наряду с фиброзом макрофагальные гранулемы.
Тальковый гранулематоз иногда развивается в брюшине в результате попадания частиц талька с перчаток хирурга во время операции. В последнее время описаны прогрессивные диссеминированные гранулематозные и фиброзирующие поражения легких при попадании талька в венозные сосуды большого круга кровообращения. Обычно это наблюдается у наркоманов, применяющих для инъекции таблетки, предназначенные для приема через рот, в которых тальк является наполнителем. Так, Е. Croucha и A. Churg (1983) описали случай тяжелого массивного фиброза легких у больного 59 лет, который 19 лет страдал наркоманией и вводил внутривенно различные наркотики. Фиброз легких был диагностирован за 9 лет до смерти. При вскрытии выявлен распространенный гранулематоз легких в сочетании с облитерацией сосудов. В гранулемах при электронной микроскопии и спектрографическом анализё выявлены микрокристаллы целлюлозы, а также частицы кварца и талька. Последние преобладали и, по мнению авторов, были основной причиной гранулематозного поражения. В гранулемах были видны макрофаги, многоядерные гигантские клетки, лимфоциты. В наблюдении F. N Chadially и соавт. у больного 42 лет с 20-летним «стажем» наркомании за б лет до взятия биоптата легкого респираторная недостаточность развилась на фоне выраженного пневмосклероза. В биоптате обнаружены гранулемы, содержащие наряду с макрофагами и гигантскими многоядерными клетками типа инородных тел внутриклеточные кристаллические включения, которые с помощью рентгеноструктурного анализа удалось идентифицировать как кристаллы талька. В наблюдении J. Н. Lewis и соавт. (1985) имелся диссеминированный тальковый гранулематоз с поражением плевры, легких, печени, лимфатических узлов, костного мозга, селезенки. Больной 30 лет был гомосексуалистом, наркоманом, наряду с гранулематозным воспалением за 2 мес до смерти у него был выявлен синдром приобретенной иммунной недостаточности.
Для асбестоза гранулемообразование не характерно. В случаях сидероза П. П. Движков и Н. 3. Сличенко (1962) выявляли макрофагальные гранулемы, причем в цитоплазме зрелых макрофагов содержались пылевые включения, дающие положительную реакцию на железо.
Пары металлов и металлические частицы цинка, кадмия, кобальта, а также некоторые соединения этих металлов (например, кадмия) вызывают диффузные поражения легких: плевмониты, диффузный фиброз, иногда (при действии паров цинка) морфологические изменения легких напоминают болезнь Хаммена-Рича [Движков П. П., 1962]
При вдыхании пыли, содержащей частицы кобальта, по наблюдениям П. П. Движкова, на фоне пневмосклероза в легких обнаруживаются скопления слоистых телец с положительной реакцией на железо, а также гигантские -млогоядерные клетки типа инородных тел с мелкими частицами в цитоплазме. Таким образом, и при силикозе, и при других перечисленных выше поражениях легких, вызванных неорганическими пылевыми частицами, возникали гранулемы типа зрелых макрофагальных гранулем, что свидетельствовало об отсутствии или недостаточном участии клеточно-опосредованных иммунных мег ханизмов в их формировании.
При вдыхании пыли и паров металлического алюминия и его соединений возникают диффузные фиброзные изменения в легких, локализующиеся перибронхиально и периваскулярно. В то же время, по данным автора, внутритрахеальное введение крысам по 50 мг чистого металлического алюминия приводит к образованию в легких милиарных эпителиоидных узелков с последующим их склерозом.
Из литературы известна также возможность развития фиброзирующих интерстициальных поражений легких с гранулематозом при производственном контакте с тяжелыми металлами, особенно с кобальтом. Пр и этом выявлены два типа гигантских многоядерных клеток, один из которых формируется макрофагами, другой — эпителиоидными клетками [Davison A. G. et al., 1983].
Появились сообщения о том, что при использовании соединений металла (например, алюминия), в качестве сорбентов для вакцин против столбняка, коклюша, дифтерии может возникать гранулематозное воспаление в местах введения вакцины [Fawcett Н. A., Smith N. Р., В наблюдениях L. Levi и соавт. (1985) у двух близнецов 29 лет и у больной 48 лет применялись десенсибилизирующие вакцины, сорбированные на окиси алюминия, наблюдалась папулезно-узелковая реакция, имеющая лимфоидный характер с эозинофилами и скоплением окиси алюминия в центре узлов. Авторы указывают на возможность развития гранулематозной реакции с макрофагами и гигантскими многоядерными клетками. В литературе также имеются сведения, что при введении в кожу соединений, содержащих металлы — бериллий, цинк, хром, кобальт, ртуть — могут образовываться гиперчувствительные, т. е. эпителиоидные гранулемы [Fawcett Н. A., Smith N. Р., 1984].
Окись бериллия является соединением, вызывающим иммунные гранулемы саркоидного типа. Чаще всего поражаются легкие, при этом иногда достаточно небольших количеств вещества, чтобы вызвать тяжелый прогрессирующий фиброзирующий альвеолит [Однолеткова Е. Ф., 1961]. Как показали исследования ультраструктуры очагов поражения [п отапова И. Н., Селезнев Н. И., 1966, 1967- Потапов И. Н., 1967], при попадании окиси бериллия в легкие в виде мелкодисперсной пыли вначале происходит токсическое действие этого соединения. При этом образуются бериллиево-белковые комплексы. Белковая часть таких комплексов формируется из продуктов повреждения клеток и белков плазмы, пропотевающий через сосудистую стенку в связи с повышением ее проницаемости. Эти комплексы, по-видимому, являются соединениями, сенсибилизирующими организм животного или человека и создающими состояние ГЗТ.
В 1951 г. I. Sterner и М. Eisenbud предположили, что бериллий, попадая в организм, связывается с белками последнего, образуя комплексный антиген. По данным авторов, в последующем иммунном воспалении играют роль иммунопатологические реакции по типу как ГНТ (цитотоксические), так и ГЗТ. В дальнейшем было установлено, что бериллию присущи свойства гаптена. Как растворимые, так и нерастворимые соединения бериллия, комплексуясь с белками организма, способны индуцировать ГЗТ [Алексеева О. Г.., 1965- Nishimura М., 1966- Chiappino G. et aly 1968- Reeves A. L. et al., 1970]. Кроме того, установлено* [Васильева Е. В., Орлова А. А., 1976], что бериллий влияет на структуру и спектр белков, синтезируемых клетками, что способствует включению аутоиммунных механизмов, и появлению антител как к антигенам, свойственным здоровым, неповрежденным тканям, так и к патологически, измененным структурам.
По заключению Е. В. Васильевой и А. А. Орловой, для бериллиоза, как формы воспалительной реакции, характерны проявления ГЗТ, ГНТ и аутоиммунных патологических механизмов.
Детально изучила клеточные иммунные механизмы в развитии поражений тканей, характерных для бериллиоза, Н. Г. Ермакова (1978). Установлено, что у больных гранулематозной формой бериллиоза развивается сенсибилизация лимфоцитов к соединениям бериллия. При этом наиболее характерным признаком такой сенсибилизации является синтез лимфокина, тормозящего миграцию макрофагов, а также бласттрансформация лимфоцитов под влиянием взвеси сульфата бария. В то же время Н. Г. Ермакова обнаружила нарушение соотношений в содержании Ти В-лимфоцитов, а также субпопуляций Т-лимфоцитов, что свидетельствует о функциональном Т-дефиците при бериллиозе. Автор обнаружила также кооперативные взаимодействия при иммунных реакциях у больных бериллиозом не только между лимфоцитами и моноцитами (макрофагами), но и между другими лейкоцитами: нейтрофильными, эозинофильными и базофильными гранулоцитами, которые также могут быть эффективными клетками при иммунопатологических реакциях. Подводя итог исследованиям, Н. Г. Ермакова (1978) отметила преобладающую роль клеточных иммунных механизмов при бериллиозе.
Морфогенез бериллиозных поражений, особенно в легких, тщательно изучен в экспериментах на животных, а также в клинической практике. Воспроизведение гранулематозных форм поражения у животных зависит от дозы вводимых соединений бериллия. Так, I. Storner и М. Eisenbud (1951) при введении больших доз бериллия вызвали пневмонит. В то же время отечественные исследователи при введении крысам небольших доз окиси бериллия интратрахеально (2—2,5 мг) получили гранулематозное поражение органа [Движков П. П., Федорова В. И., 1962- Потапова Н. И., 1968- Васильева Е. В., 1969].
А. Поликар (1950) наблюдал гранулематозный процесс в легких крыс при введении животным окиси бериллия и адсорбцию белков на попавших в организм частицах соединений бериллия.
В зависимости от физической и химической структуры вводимых соединений бериллия могут преобладать гранулематозные и диффузные (типа пневмонитов) повреждения легких. Согласно данным И. Н. Потаповой (1967, 1972), при бериллиозном гранулематозном поражении легких можно выделить два периода. Первый наблюдается в течение первого месяца после введения соединения бериллия, когда преобладает общетоксическое и иммунопатологическое действие. Самая ранняя реакция на поступление соединения бериллия в легкое — токсическая- повреждаются клетки легочной альвеолы и микроциркуляторного русла альвеолярных септ, в котором нарушается проницаемость [Потапова И. Н., Селезнева Н. И., 1967]. При этом форсируются бериллиево-белковые комплексы. Вокруг таких комплексов происходит скопление мононуклеаров. По мнению И. Н. Потаповой (1967), в таких формирующихся узелках — гранулемах макрофаги (гистиоциты) могут размножаться. Для формирующейся таким образом бериллиевой гранулемы характерен полиморфизм клеточного состава: наличие наряду с макрофагами и их производными — эпителиоидными клетками — эозинофилов и лимфоцитов [Потапова И. Н., 1972] Кроме гранулемообразования, в ранние сроки (1-я неделя) развивается пневмонит с отеком и лейкоцитарной инфильтрацией альвеолярных септ, а также элементами деструкции последних, вплоть до некроза. Среди клеток лейкоцитарного инфильтрата видны нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты.
Хотелось бы обратить внимание на очень раннее обнаружение эпителиоидных клеток в бериллиевой гранулеме. По последним данным, в очаге гранулематозного воспаления такие клетки выявляются позже 1-й недели.
Эта неточность может быть связана с тем, что в начале 70-х годов еще не были четко разработаны ультраструктурные критерии эпителиоидных клеток, так что за них могли быть приняты зрелые макрофаги.
К концу 7-х суток, по данным И. Н. Потаповой (1967), начинается склероз гранулемы, а на 2-й неделе — выраженный фагоцитоз бериллиевых частиц гигантскими многоядерными клетками. В последующие 2—3 нед гигантские многоядерные клетки гибнут, освобождая продукты распада с бериллиевыми частицами. С этого процесса начинается второй период с выраженными склеротическими изменениями в легких, формированием вторичных милиарных и субмилиарных гранулем, которые склеротизуются и превращаются в клеточно-пылевые узелки. Весьма характерным для бериллиозного поражения легких является формирование конхоидальных (улитковых) телец. Эти тельца располагаются в центре склерозированного узелка, состоят из чешуйчатообразных скоплений, дающих положительную реакцию на железо и кальций [Каневская А. И., 1962]. В патологоанатомической картине бериллиоза, который чаще протекает в виде легочной формы, по данным Т. А. Кочетковой (1972), можно выделить две формы: 1) острую интоксикацию- 2) хроническую интоксикацию.
При острой интоксикации наблюдаются экссудация и пневмонит, протекающий как диффузный продуктивный процесс. При хронической интоксикации на первое место выступает гранулематозное поражение легких: на фоне диффузного пневмосклероза видны узелки диаметром до 22 мм, иногда сливающиеся между собой и образующие конгломераты до 1,5 см. При исследовании, по данным Т. А. Кочетковой, видно, что гранулемы образованы тесно лежащими «гистиоцитарными» элементами с примесью редких лимфоцитов, в том числе плазматических клеток, и гигантскими многоядерными клетками типа Пирогова — Лангханса или клетками инородных тел. Вокруг гранулем может быть скопление фибробластов. Кроме таких типичных гранулем, встречаются гранулемы с гиперплазией аргирофильных и коллагеновых волокон, а также склеротические узелки. Т. А. Кочеткова отметила также наличие слоистых (конхоидальных, или улитковых) телец диаметром 6—10 мкм, характерных для бериллиоза. Аналогичные данные представлены А. И. Каневской (1962), которая считала эпителиоидно-клеточные гранулемы проявлением более ранней стадии процесса, а склеротические изменения — поздней.
Мы изучали патологоанатомические микропрепараты легких при бериллиозе. Микроскопически в легочной паренхиме выявлялись поля очагового фиброза, а также пневмонит с утолщением межальвеолярных септ за счет резкого полнокровия венулярных сосудов и инфильтрации лимфоцитами и макрофагами. В полях фиброза обнаружены следующие типы изменений. Первый тип характеризовался скоплением конхоидальных телец, окруженных гиалинизированной коллагеновой соединительной тканью или лимфоцитарными инфильтратами. Второй тип изменений в очагах фиброза заключался в наличии особых гранулем, имеющих эпителиоидноклеточную структуру. Гранулемы были саркоидоподобными неказеофицирующимися с наличием гигантских многоядерных клеток (рис. 28, а, б, в). Особенностью организации центральной части таких гранулем было рыхлое сетчатое расположение эпителиоидных клеток (рис. 28, а). Среди этих клеток выявлялись редкие лимфоциты, а также гигантские многоядерные клетки как типа Пирогова —Лангханса (рис. 29, а), так и типа инородных тел. Вокруг скопления эпителиоидных клеток располагалось кольцо из фибробластов и тонкостенных микрососудов (рис. 28, а). Иногда гранулемы выглядели как бы сморщенными, атрофичными- обычно они располагались рядом с группой конхоидальных телец. Кроме конхоидальных телец, в участках фиброза встречались вытянутые кристаллические структуры, напоминающие друзы горного хрусталя (рис. 28, б). Такие кристаллы окрашивались гематоксилином лишь по поверхности. Вокруг кристаллов обнаруживались скопления дистрофически измененных гигантских клеток инородных тел: они были уменьшены в размерах, иногда имели вытянутую форму (рис. 28, в),
Отмечалась резкая перестройка в системе малого круга кровообращения: гипертрофия средней оболочки артерий всех калибров, появление многоствольных сосудов с гипертрофией их стенки, полнокровие венозных и венулярных сосудов.
Соединения циркония. В настоящее время показано, что некоторые соединения циркония (например, лактат циркония) также способны вызывать формирование эпителиоидно-клеточных гранулем [Epstein W. L., 1980]. 
Рис. 28. Гранулематозное поражение легких при бериллиозе.
Окраска гематоксилином и эозином (препарат А. И. Тюкова). а— эпителиоидно-клеточная гранулема с гигантской клеткой Пирогова—Лангханса 8 центре. Х900-
б — кристаллические структуры в очаге гранулематозного воспаления. Х900-
в — дистрофия гигантской многоядерной клетки, фагоцитировавшей кристаллический материал. Х900.
Таблица 6. Формы экзогенного аллергического альвеолита и антигены, их вызывающие
Название болезни | Антиген | Источник антигена |
«Легкое фермера» «Легкое молотильщика» | Термофильные актиномицеты (антиген сена) | Заплесневелое сено, силос, зерно |
«Легкое пользующихся увлажнителями» («вентиляционный»пневмонит) | Micropolyspora faeni | Кондиционные установки, вентиляционныеустановки, системы охлаждения машин |
«Легкое работающих с грибами» | Micripolyspora faeni, Thermoa ktinomyces vulgarisи другие термофильные актиномицеты | Компост из пшеничной соломы и конскогонавоза |
Багассоз | Thermoaktinomyces | Заплесневелая бакасса при получении сахараиз сахарного тростника |
«Легкое работающих с моющими средствами» | Ферменты, полученные из Bacillus subtilis | Стиральные порошки |
Болезнь сыроваров | Pinicillium casei | Различные сыры |
Болезнь работающих с солодом | Aspergillus clavatus fumigatus | Заплесневелый ячмень |
Болезнь работающих с кленовой корой | Cryptostroma corticale | Кленовая кора |
Болезнь работающих с древесной массой | Alternuria, Rhisopus, Aspergillis ; | Древесная масса |
Болезнь обрабатывающих секвойю | Aureibasidium pullulans | Опилки американского красного дерева |
Субероз | Penicillium frequenttans | Опилки дуба и дубовой коры, заплесневелаяпробковая пыль |
«Легкое работников сауны» | Разновидность амебы | Сауна |
«Легкое выращивающих грибы» (вешенки) | Споры Pleurotus florida | Споры |
«Легкое нюхающих порошок гипофиза» | Белок свиней и крупного рогатого скота | Порошок гипофиза свиней и крупного рогатогоскота |
«Легкое занимающихся птицеводством», в томчисле любителей голубей и попугайчиков | Белок птиц |
Название болезни | Антиген | Источник антигена |
«Легкое работающих с рыбной мукой» | Белок рыбной муки | Рыбная мука |
«Легкое работающих с тушканчиками» | Экскременты тушканчика | Экскременты тушканчика |
Болезнь, вызываемая пшеничным долгоносиком | Частицы пшеничного долгоносика | Мучная пыль |
«Легкое контактирующих с кокосовыми орехами»-«легкое перерабатывающих кофе» | Экстракты из частей растений | Экстракты из частей растений |
«Легкое работающих с экзотической древесиной» | Антиген из экзотической древесины | Мамонтовое дерево, кедр, красное дерево |
«Легкое скорняка» | Шерсть животных | Меха |
«Легкое обдирающих кору осины» | Термофильные актиномицеты | Кора осины |
«Легкое вылущивающих красный перец» | Антиген различных грибков | Заплесневелые стручки |
«Легкое жителей Новой Гвинеи» | Антиген Streptomycesolivaceus | Соломенные крыши |
Болезнь, вызываемая дождевиком | Споры дождевика | Инстилляция по поводу носовых кровотечений |
«Легкое виноградарей» | Сульфат меди, плесневые грибы | Сульфат меди, плесень |
Довольно детально этот вопрос изучен М. Isoda и соавт. (1983). Авторы вводили внутрикожно мышам лактат и сульфат циркония. Первое из этих соединений вызывало образование зрелых гранулем на 3-й неделе после введения, второе — на 6-й. Гистохимической меткой созревания гранулемы и образования эпителиоидных клеток было нарастание активности галактозидазы. Г ранулематозные болезни, вызванные органическими частицами пыли и аэрозолями, в настоящее время встречаются чаще других форм гранулематозного воспаления. Это связано с резким увеличением частоты аллергических гранулематозных диссеминированных поражений легких, выделенных в Международной классификации болезней (1979) в группу 470 (Экзогенный аллергический альвеолит — ЭАА). Выше приводится таблица К. Бергмана (1984), в которой представлены антигены, вызывающие ЭАА, и нозологические формы, входящие в эту группу болезней (табл. 6). Перечень указанных болезней в основном соответствует Международной классификации болезней (1979).
Как видно из табл. 6, основная группа антигенов, вызывающих ЭАА, относится к различным грибам: термофильным актиномицетам, плесневым грибам, а также частицам пыли и аэрозолям, содержащим белки птиц, рыб, шерсть животных.
Нельзя исключить и совместного действия антигенов грибов и органических частиц пыли. Это было показано S. N. Zaidi и соавт. (1983) на примере экспериментального багассоза (болезни, вызываемой заплесневелой пылью сахарного тростника). Авторы интратрахеально вводили животным пыль отжатого сахарного тростника отдельно или в комбинации с термофильными актиномицетами. В качестве контроля вводили также только актиномицеты. Оказалось, что типичная картина поражения легких при багассозе наблюдалась лишь при комбинированном введении пыли и грибов. Клинически наиболее важная для наших широт формы ЭАА — болезнь любителей птиц и работников птицефабрик и «легкое фермера» [Ерохин В. В. и др., 1986]. «Легкое фермера» — это ЭАА, вызываемый пылью заплесневелого сена или соломы, в которой содержатся Aspergillus fumigatus и Aspergillus umbrosus, Thermoactinomyces vulgaris, Microspora faeni [Kari R., 1985]. Заболевание встречается во всех странах мира, в том числе в Ирландии [O’Brien I., Dean G., 1982], Швейцарии [Frank К. А., 1985], Финляндии [Kari R., 1985].
Согласно данным К. Бепмана (1984), Ch. Е. Redd и R. de Shazo (1982), иммунологические механизмы при ЭАА заключаются в появлении преципитирующих антител с включением иммунопатологических иммунокомплексных механизмов типа Артюса. Однако клинические исследования показали возможность участия при ЭАА и клеточно-опосредованных иммунных реакций [Read Ch. Е., de Shazo R., 1982]. При экспериментальных ЭАА участие клеточно-опосредованных механизмов задается самой формой моделирования — путем использования предварительной иммунизации антигеном в полном адъюванте Фрейнда. О. О. Орехов и соавт. (1985) также показали при экспериментальных формах ЭАА наличие как иммунокомплексных, так и клеточно опосредованных механизмов.
Гистологическая картина поражения легких при ЭАА, по данным О. Kawahami и соавт. (1983), К. Бергмана (1984), включает несколько стадий. В острой стадии преобладает картина интерстициальной пневмонии. В подострой стадии образуются эпителиоидноклеточные гранулемы, что сочетается с воспалительными инфильтратами из лимфатических и плазматических клеток. В хронической стадии на первый план выступают фиброзные изменения органа. Авторы выявили в гигантских клетках двояко преломляющие кристаллические инородные тела и тельца Шаумана, располагавшиеся как внутри-, так и внеклеточно.
Согласно данным В. В. Ерохина и соавт. (1986), при ЭАА можно выделить три группы больных: 1) с острой начальной стадией заболевания, 2) с подострым течением и 3) с хронической стадией процесса. В острой стадии ЭАА авторы выявили альвеолит, при этом в септальном инфильтрате преобладали лимфоциты и плазматические клетки (65 % всех клеток). При электронномикроскопическом исследовании в острой стадии авторы отметили отек альвеолярных септ, повреждение пневмоцитов, особенно первого типа. В подострой стадии ЭАА В. В. Ерохин и соавт. (1986) обнаружили начало формирования гранулем, которые состояли из «гистиоцитов», эпителиоидных клеток, гигантских клеток типа инородных тел. Основное отличие от саркоидных гранулем заключалось в нечетком отграничении их от окружающих тканей. Авторы также выявили кристаллические структуры и конхоидальные тельца в ранулеме. В этом периоде увеличивается относительное число макрофагов (с 31 до 49 %). В хронической стадии, по данным В. Вирохина и соавт., преобладал фиброз с формированием сотового легкого.
Поданным О. Kawanami и соавт. (1983), основанным на анализе открытых биопсий легкого у 18 больных с ЭАА, обнаружены следующие морфологические признаки: 1) альвеолит- 2) гранулемы- 3) внутриальвеолярные выросты (buds)- 4) интерстициальный фиброз- 5) сопутствующие изменения. Альвеолит был обнаружен у всех пациентов: муральный — у 18, люминарный — у 17. При этом в инфильтрате преобладали лимфоциты, составляющие большую часть септального инфильтрата, плазматические клетки, моноциты и макрофаги.
Гранулемы выявляли у 2/3 пациентов с ЭАА, они были небольшими и рыхло организованными, что подтверждают и исследования О. О. Орехова (1986). В гранулеме, по данным О. Kawanami и соавт. (1983), преобладали гигантские многоядерные клетки, в основном типа Пирогова—Лангханса, но с присутствием клеток типа инородных тел, а также эпителиоидных клеток, макрофагов и лимфоцитов. В гранулемах не было казеозного некроза и перифокального фиброза- гранулемы располагались внутриальвеолярно, рядом с бронхами или артериями.
Внутриальвеолярные выросты были образованы массой рыхлой соединительной ткани, которые выбухали в просвет альвеол и содержали макрофаги, фибробласты, миофибробласты. При электронно-микроскопическом изучении структуры гранулем и внутриальвеолярных выростов подтверждено преимущественное участие гигантских многоядерных, эпителиоидных клеток и макрофагов в организации гранулем, причем по структуре эпителиоидные клетки напоминали саркоидную гранулему.
Внутриклеточные выросты,11 как описывают О. Kawanami и соавт. (1983), образованы макрофагами, лимфоцитами, миофибробластами. На поверхности выростов могут обнаруживаться пневмоциты, а в строме коллагеновые волокна и аморфный материал, который из-за плотности авторы отнесли к протеогликанам.
О. О. Орехов (1986) считает, что наиболее характерные признаки ЭАА — небольшие рыхло организованные
гранулемы из эпителиоидных клеток с 1—2 гигантскими клетками Пирогова—Лангханса и внутриклеточные выросты, которые, по-видимому, представляют собой организованный фибринозный экссудат.
При электронно-микроскопическом исследовании
О. О. Орехов обнаружил, что гранулемы формируются внутриальвеолярно и представлены в основном макрофагами разной стадии зрелости и эпителиоидными клетками (см. рис. 5). О. О. Орехов считает, что аллергический альвеолит с формированием гранулем возникает как при внутритрахеальном, так и при внутривенном (гематогенном) поступлении антигена- в последнем случае выражены иммунопатологические процессы.
Наряду с органическими частицами пыли аллергические поражения легких могут вызывать и многие лекарственные препараты. При этом некоторые из них (например, блеомидин) обладают прямым токсическим действием и способны быть аллергенами- поэтому во многих случаях повреждений легких или других органов, вызванных
лекарствами и сопровождающихся гранулематозными воспалительными изменениями, употребляется термин «токсико-аллергическое поражение».
Вместе с гранулематозным воспалением при аллергическом альвеолите, связанном с приемом лекарств, могут выявляться очаговые эозинофильные инфильтраты и эозинофилия в периферической крови [Bedrossian
С. W. М., 1982]. По данным С. W. М. Bedrossian, причиной гиперчувствительных пневмонитов могут быть следующие лекарственные средства: 1) сульфаниламиды- 2) пенициллин- 3) пронтозил- 4) нитрофуран- 5) сульфосалазин- 6) метотрексат- 7) имипрамин- 8) салицилаты и др. О. О. Орехов (1986) наблюдал случаи гиперчувствительного гранулематозного пневмонита у лиц, которые в течение длительного времени бесконтрольно принимали антибиотики и сульфаниламиды. Тем не менее возможность возникновения гранулематозных поражений в результате применения лекарственных средств, а также механизмы такого повреждения нуждаются в дальнейшем изучении. По-в.идимому, подобные гранулематозные поражения могут происходить в печени, почках: токсико-аллергические гранулематозные гепатиты, нефриты.
Следует остановиться также на гранулемах эндогенного или экзогенного происхождения, образующихся вокруг инородных тел. Одним из примеров такого гранулематозного заболевания является подагра [Струков А. И., Серов В. В., 1985]. У больных подагрой повышается содержание солей мочевой кислоты в крови, что сопровождается их отложением в хрящах мелких суставов рук и ног, в голеностопных и коленных суставах, а `такке в хрящах и суставных сумках. Вокруг таких отложений, сопровождающихся некрозом окружающих тканей, развивается гранулематозное воспаление. Оно проявляется в виде зрелой макрофагальной гранулемы с наличием гигантских многоядерных клеток. Гранулемы вокруг инородных тел могут возникать в очагах инъекций трудно растворимых лекарственных препаратов, если последние при попадании в подкожную жировую клетчатку вызывают некроз жировой ткани (олеогранулема в месте инъекции). Ранее мы упоминали о гранулемах, вызванных частицами талька, попадающими в кровоток. Из литературы известно, что могут возникать гранулемы вокруг инородных тел, обусловленные попаданием в кровоток микрокристаллической целлюлозы. Так, Т. Zeltner
и соавт. (1982) сообщили о смерти больного 40 лет после внутривенного введения раствора, приготовленного из таблеток пентазоцина. При осмотре трупа авторы нашли множественные следы от инъекций. При патоморфологическом исследовании в легких были обнаружены, гранулемы вокруг инородных тел, занимающие до 75 % полей зрения. Гранулемы располагались в стенке сосудов и в околососудистой межуточной ткани. В большинстве гранулем обнаружена микрокристаллическая целлюлоза. Гранулемы инородных тел могут развиваться и при попадании некоторых веществ, например лака для волос в виде аэрозолей, в дыхательные пути.
A. A. Malizia и соавт. (1984) провели эксперимент, в котором собакам периуретрально вводили пасту, содержащую меченые частицы политефа (тефлона), моделируя один из способов лечения недержания мочи у людей. Было обнаружено, что эти частицы могут в течение длительного срока мигрировать в отдаленные органы и ткани: печень, селезенку, легкие, головной мозг. Вокруг скоплений таких частиц, попавших в органы, развивалась гранулема. Описаны случаи формирования хронической воспалительной реакции вокруг торотраста, использованного для ангиографии, и попавшего за пределы сосудистого русла в окружающие ткани (торотрастовая гранулема) [Webber P. A., Milford С., 1984J. Авторы также указывают на возможность развития опухолевого роста — торотрастомы через 15—20 лет после попадания торотраста в придаточные пазухи носа.
Н. Sievers и D. von Domarus (1984) описали 5 наблюдений реакции на внутриглазные линзы как на инородное тело. Такие линзы были окружены бесклеточной мембраной, на поверхности которой находились фибробласты, эпителиоидные клетки, гигантские клетки инородных тел. Иногда гранулематозное воспаление конъюнктивы развивалось у детей вокруг нитей синтетических волокон, попавших в глаз [Weinberg J. С. et al., 1984]. Особой формой гранулемы вокруг инородных тел являются слизистые гранулемы. Последние, по данным Е. Naneke (1983), развиваются в слизистых железах рта при нарушении оттока слизи. Гранулемы размером 0,5— I см, в центре их скапливается слизь. В процессе инволюции такого очажка часть макрофагов, которые составляют его клеточную основу, превращается в мукофаги.
Слизистые гранулемы возникают также в желудке, где наряду с эозинофилами и макрофагами вокруг
скопления слизи иногда выявляются гигантские многоядерные клетки [Dirschmid К., Kiesler L., 1984].
Гранулематозное воспаление вокруг инородных тел может возникать при разрыве эпидермоидной кисты, которая заполнена кератином [Левер У. Ф., 1958]. При этом содержимое кисты попадает в дерму и развивается воспалительная реакция с большим количеством гигантских многоядерных клеток инородных тел. Несомненно, что трудно представить все частные варианты указанной формы гранулематозного воспаления. Некоторые из них могут быть связаны с хирургическими операциями (реакция вокруг шовного материала или случайно оставленного в операционном поле инородного материала, например тампона). В большинстве таких случаев развивается ограниченное гранулематозное воспаление, но не гранулематозная болезнь.
Таким образом, наблюдения еще раз показывают, что не каждое гранулематозное воспаление является гранулематозной болезнью.
В качестве основной приводим классификацию гранулем вокруг инородных тел в коже [Hirsch В., Johnson W., 1984].
- Гранулемы, вызванные эндогенными веществами — кератином, волосами, жирами, кристаллами солей мочевой кислоты (подагра), (гранулема Майокки, трихофитийная гранулема).
- Гранулемы вокруг минеральных частиц и масел — солей металлов, татуировок, кремния, силикона, талька, гидроокиси алюминия, масла, парафина.
- Гранулемы вокруг растительных и животных продуктов — иголок кактуса, швов (шелковых и кетгутовых), животных и растительных масел, частиц насекомых.
- Гранулемы вокруг синтетических материалов—волокон.
