Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни - гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни

Глава 1
ГРАНУЛЕМАТОЗНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ И ГРАНУЛЕМАТОЗНЫЕ БОЛЕЗНИ (ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ, ПАТО- И МОРФОГЕНЕЗ)
Согласно концепции G. Т. Williams и W. J. Williams гранулематозное воспаление является вариантом хронического воспаления, при котором в воспалительном клеточном инфильтрате преобладают производные моноцитов крови: макрофаги, эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки, формирующие ограниченные, компактные скопления — гранулемы. Таким образом, гранулема — это основной морфологический признак гранулематозного воспаления. В Энциклопедическом словаре медицинских терминов (т. I, с. 311) указано, что «Гр анулема — очаг продуктивного воспаления, имеющий вид плотного узелка». Эта характеристика неполная и не совсем точная. Более удачное определение дает D. О. Adams (1983). Он считает, что гранулема представляет собой компактное скопление макрофагов и (или) эпителиоидных клеток, обладающих рядом дополнительных признаков: 1) инфильтрацией другими лейкоцитами (лимфоцитами, плазматическими клетками, нейтрофильными или эозинофильными гранулоцитами)- 2) наличием фибробластов и развитием склероза- 3) развитием деструктивных изменений и некроза. С учетом этих представлений, а также данных об этиологических факторах, вызывающих гранулемы [Boros D. L., 1980- Adams D. О., 1983], гранулематозное воспаление можно также определить как локальное хроническое воспаление, вызванное нерастворимыми или медленно разрушающимися (персистирующими) раздражителями и сопровождающееся очаговыми скоплениями макрофагов или макрофагов и эпителиоидных клеток с наличием гигантских многоядерных клеток, лимфоцитов и гранулоцитов или без них.

Считалось, что гранулематозное воспаление и образование гранулем обусловлено нерастворимыми или плохо растворимыми соединениями, однако в последние годы показана возможность формирования гранулем в ответ на коллоидные растворы: антигены, сорбированные на гранулах-носителях, иммунные комплексы, гаптены, образовавшие комплексы с белками организма. Гранулематозное воспаление в печени и легких может быть вызвано персистирующей циркуляцией в крови НЬ5-антигена вируса гепатита В (Серов В. В., 1984- Лопаткина Т. Н. и др., 1985]. Важным механизмом при воспроизведении гранулематозного воспаления наряду с инертностью и инородностью вещества является его способность вызывать в организме гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ), т. е. влиять на состояние клеточного иммунитета.
Обобщая материалы литературы по этиологии гранулематозного воспаления, следует выделить эндогенные и экзогенные факторы. К числу эндогенных относятся трудно растворимые продукты повреждения тканей, в первую очередь жировой (например, мыла), а также продукты нарушенного обмена, например, ураты, вызывающие подагру. К числу экзогенных — биологические (бактерии, грибы, простейшие, гельминты и т. д.), органические и неорганические вещества (пыль, аэрозоль, дым и т. д.), в том числе лекарственные средства. Особую группу составляют гранулемы неустановленной этиологии.
По данным G. Williams и W. Williams (1983), существует несколько классификаций, основанных на определенных принципах пато- и морфогенеза.

1. Классификация, основанная на морфологическом принципе. По структуре гранулем выделяют гранулемы инородных тел и эпителиоидные гранулемы, учитывая наличие или отсутствие эпителиоидных клеток. Однако некоторые гранулемы инородных тел, по-видимому, могут иметь небольшое количество эпителиоидных клеток [Epstein W. L, 1980]. Согласно точке зрения D. О. Adams (1983), в эксперименте можно выделить три типа хронической воспалительной макрофагальной реакции на персистирующий раздражитель:
2. хроническое воспаление с диффузной инфильтрацией мононуклеарными фагоцитами- 2) с формированием зрелых макрофагальных гранулем- 3) с формированием эпителиоидно-клеточных гранулем.

Хроническое воспаление с диффузной инфильтрацией мононуклеарными фагоцитами вызывают: растворимые антигены при наличии гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) к ним, частицы угля и кармина, фибрин, тифозные бактерии, частицы сульфата бария в низкой концентрации.

Хроническое (гранулематозное) воспаление с формированием зрелых макрофагальных гранулем, по данным D. О. Adams (1983), вызывают сульфат бария в высокой концентрации, пластиковые шарики, пластиковые шарики, покрытые антигеном в несенсибилизирующей дозе, полимеры большой молекулярной массы, палочки бруцеллы, каррагинан, оболочки стрептококка.
Хроническое (гранулематозное) воспаление с формированием эпителиоидно-клеточных гранулем вызывают микробактерии туберкулеза, БЦЖ, пластиковые шарики, покрытые антигеном в сенсибилизирующей дозе, полный адъювант Фрейнда шистосомы в сенсибилизирующей дозе.
В последние годы было показано, что ряд антигенов (органические пыли, термофильные актиномицеты, птичий сывороточный антиген в виде сывороточного альбумина или частиц и экстрактов помета) могут вызывать поражение легких — экзогенный аллергический альвеол ит с формированием эпителиоидно-клеточных гранулем [Fink J. N., 1984- Ерохин В. В. и др., 1986]. Типичные эпителиоидно-клеточные гранулемы вызывает окись бериллия. Кроме того, могут возникать эпителиоидно-клеточные гранулемы неизвестной этиологии, например, при саркоидозе.
Рабочая группа экспертов ВОЗ [Котье А., Тюрк Ж. и др., 1974] предлагает выделять инфильтраты с указанием клеточного состава (например, макрофагальные, эпителиоидно-клеточные и т. д.) и гранулемы. Гранулемы подразделяют на: а) гистиоцитарные- б) эпителиоидные малые- в) эпителиоидные большие (туберкулы)- г) фибробластические- д) гранулемы с центральным некрозом- е) гранулемы с центральным абсцессом.
Такая классификация напоминает классификацию D. О. Adams (1983), однако к ней имеются уточнения: термины «гистиоцитарные гранулемы» и «гистиоцит» рекомендуется употреблять для характеристики макрофагов определенной локализации (рыхлая соединительная ткань)- поэтому термин «зрелая макрофагальная гранулема» более точен.

1. Классификация, основанная на принципе быстроты обмена клеток внутри гранулемы, т. е. на показателях клеточной кинетики. Поскольку персистирующий раздражитель оказывает повреждающее действие на клетки гранулемы, то последние гибнут, а на их место приходят новые. Интенсивность такого обмена отражает токсичность повреждающего фактора.
   В связи с быстротой клеточного обмена выделяют быстро и медленно обновляющиеся гранулемы.
   Быстро обновляющиеся гранулемы с заменой основной массы клеток в течение 1—2 нед продуцируют очень токсичные вещества, в первую очередь инфекционные агенты. При этом клетки гранулемы быстро погибают и заменяются новыми, так что патогенный продукт, или агент, присутствует в цитоплазме лишь части из них. Нередко такие гранулемы являются эпителиоидноклеточными, однако к их числу относятся и силикотические гранулемы, которые не имеют эпителиоидных клеток. При этом приходящие в очаг воспаления моноциты в процессе дифференцировки могут один раз делиться, что позволяет оценить интенсивность притока клеток в гранулему по интенсивности клеточного деления. Отмечены две закономерности: 1) приток клеток соответствует гибели, т. е. отражает кругооборот клеток в гранулеме- 2) при медленном обновлении клеток в гранулеме большинство макрофагов содержит в цитоплазме чужеродный материал- при быстром обновлении клеток только часть макрофагов содержит указанный материал. Приведенная классификация применима к гранулемам вокруг инородных тел.
   Так, при введении каррагинана формируются медленно обновляющиеся гранулемы. При импульсной метке такой гранулемы тимидином-3Н индекс мечения составляет 0,1—0,4 %. В то же время, по данным W. L. Epstein (1980), гранулемы, вызванные парафиновым маслом или полным адъювантом Фрейнда, относятся к быстро обновляющимся: при импульсной метке тимидином-3Н индекс мечения составляет 3—4 %. Промежуточное положение по скорости обновления клеток занимают гранулемы, вызванные металлами, не вызывающими аллергии.
   Следует отметить, что для определения этиологии гранулем вокруг инородных тел можно использовать специальные методы исследования: фазовоконтрастную микроскопию, поляризационный анализ, электронную микроскопию (рентгеноструктурный анализ материала, содержащегося в фаголизосомах макрофагов). W. L. Epstein и соавт. (1960), вызывавшие образование гранулем вокруг инородных тел коллоидными растворами, установили, что они могут иметь две формы: коллоидную и корпускулярную. Обе формы гранулем различаются по структуре. При коллоидной форме макрофаги лежат более плотно, могут иметь вид эпителиальных клеток с пенистой или нечеткой структурой цитоплазмы- такие гранулемы имеют сходство с гранулемами, возникшими в результате ГЗТ к антигенам.

1. Классификация, основанная на принципе наличия или отсутствия иммунных комплексов при формировании гранулемы. По этому признаку К- Warren (1976) все виды гранулематозного воспаления подразделяют на иммунное и неиммунное. К иммунному гранулематозному воспалению относятся клеточно-опосредованные иммунные гранулемы, в частности вызванные яйцами Schistosoma mansoni, и антительно-опосредованные, обусловленные Schistosoma japonice.

К числу неиммунных гранулем относится большинство гранулем, образующихся вокруг инородных тел, которые К. Warren подразделяет на неактивные и активные. Первые вызываются пластмассовыми гранулами, бетонитом, вторые —частицами двуокиси кремния, оболочкой стрептококка. W. L. Epstein (1980) обозначает активные неиммунные гранулемы как цитотоксические, а неактивные — как доброкачественные. В то же время следует подчеркнуть, что антительно-опосредованные механизмы формирования гранулем до конца не расшифрованы. По-видимому, они включают поглощение макрофагами иммунных комплексов с последующей активацией указанных клеток, а также лимфоцитопосредованных регулярных механизмов.

1. Классификация, основанная на диагностической ценности (специфичности) клеточного состава гранулем. По этому признаку ряд авторов предлагают выделять специфическое и неспецифическое гранулематозное воспаление. Мы отрицательно относимся к такому предложению. Считаем нужным отметить, что каждая отдельно взятая гранулема при любой гранулематозной болезни приобретает некоторые структурно-клеточные особенности, выраженные, однако, не в такой степени, чтобы ими руководствоваться при морфологической диагностике, т.е. признавать их специфическими. Во всех работах последних лет о гранулемах при гранулематозных болезнях и в первую очередь инфекционных гранулемах подчеркивается, что для установления этиологии указанных болезней, что крайне важно для клиники, помимо морфологических методов при изучении биоптата, например лимфатических узлов, необходимы иммуноцитохимические и бактериоскопические (окраска бактерий в срезах), а также бактериологические (посевы) и серологические исследования. При неинфекционных гранулемах необходимы спектрографические, минералогические и другие специальные методы исследования для установления этиологии гранулематозной болезни. Формирование гранулемы и ее клеточный состав можно определить по биологическим особенностям возбудителя. Так, на модели экспериментального бруцеллеза показано, что переход основной видовой S-формы бруцелл в R-форму дает при заражении развитие редуцированных гранулем, не достигающих стадии эпителиоидной гранулемы [Кононов А. В., Зиновьев А. С., 1984]. Аналогичные наблюдения получены при экспериментальном заражении L-формами туберкулезных микобактерий [Земскова 3. С., Дорожкова К. Р., 1984]. Имеются данные о генетическом контроле гранулематозного иммунного ответа. Можно полагать, что проблема реактивности при гранулематозных болезнях выходит за пределы изучения только клеточных реакций и тесно смыкается с генетикой.
   Кроме представленной выше классификации гранулем, предложены и другие. Так, в настоящее время сделана попытка выделить смешанные гранулемы [Hirsh В. С., Johnson W., 1984]. Под такими гранулемами понимают очаговые скопления клеток, производных моноцитов, сочетающиеся со скоплениями нейтрофильных, эозинофильных гранулоцитов, с развитием нагноения.
   Смешанные воспалительные гранулемы: 1) североамериканский бластомикоз- 2) южноамериканский бластомикоз (паракокцидиоидоз)- 3) хромомикоз- 4) криптококкоз- 5) кокцидиоидомикоз- 6) споротрихоз- 7) гранулема купающихся в бассейне (Swimming pool гранулема)- 8) первичный инокуляционный туберкулез- 9) гранулема языка- 10) прототекоз.
   Такого рода гранулематозные поражения характерны для микозов: для таких поражений характерно сочетание реакции типа «гранулемы инородных тел» с гиперчувствительными эпителиоидными гранулемами. В этом плане термин «смешанные» гранулемы оправдан.

Однако D. О. Adams (1983) подчеркнул возможность инфильтрации гранулоцитами как дополнительный признак, несущественный для выделения гранулемы как процесса sui generis.
В докладе комиссии экспертов ВОЗ [Котье А., Тюрк Ж- и др., 1974] при характеристике гранулематозного воспаления указывается на возможность формирования некроза и абсцесса, что позволяет охарактеризовать достаточно полно особенности гранулемы, не прибегая к новому термину.
В работе J. Michalany и N. S. Michalany (1984) изложены концепция «полярных гранулем». В основу классификации «полярных гранулем» наряду с клеточной структурой положен принцип активности и завершенности фагоцитоза, с одной стороны, и этиологического агента, с другой. Выделяют два типа «полярных» гранулем, которые существуют при проказе. Первый тип — туберкулоидная. Для нее характерно небольшое количество или отсутствие инфекта в гранулеме, что связано с эффективным фагоцитозом. Второй тип — нетуберкулоидная, характеризующаяся большим количеством бактерий вследствие неполного фагоцитоза. В последнем случае могут быть гигантоклеточные гранулемы и гранулемы с «персистирующими макрофагами», которые не способны убить возбудитель и накапливают его в цитоплазме, т. е. могут быть «средой» для развития этиологического фактора. Авторы выделяют также биополярные или интерполярные гранулемы, когда имеются оба типа полярных гранулем в процессе развития одного и того же заболевания.
Приведенные материалы показывают, что гранулематозное воспаление — сложный и многоплановый общепатологический процесс, при классификации которого вряд ли можно ограничиться лишь каким-то одним принципом. Именно поэтому были попытки дать комбинированную классификацию гранулематозного воспаления. В качестве примера приведем классификацию гранулематозных воспалительных процессов в желудочно-кишечном тракте, предложенную К. Warren (1976). Автор выделил три группы таких поражений: 1) инфекционные гранулемы- 2) гранулемы инородных тел- 3) гранулемы неизвестной этиологии. К инфекционным гранулемам желудочно-кишечного тракта К. Warren отнес туберкулез, сифилис, актиномикоз, южноамериканский бластомикоз, гистоплазмоз, амебиаз, шистосомоз и др.

К гранулемам инородных тел К. Warren (1976) отнес крахмальные и тальковые гранулемы, шовные гранулемы, гранулемы, вызванные жирами, барием, ртутью. К гранулемам неизвестной этиологии принадлежат регионарный энтерит, саркоидоз, гранулематозный гастрит, эозинофильная гранулема, аллергические гранулемы, первичный биллиарный цирроз печени.
Мы полагаем, что наиболее рациональна классификация гранулем, наблюдаемых при гранулематозных болезнях, составленная с учетом этиологии и патогенеза, которая нами разработана на основании наблюдений и данных литературы. Классификация, или, вернее, систематика гранулем, состоит из трех частей: А—по этиологии- Б — по морфологии- В — по патогенезу. По этиологии гранулемы подразделяются на четыре группы. Этиология части гранулем не выяснена. Гранулематозные болезни этой группы имеют описательно-морфологическое обозначение (например, саркоидоз) или обозначаются по фамилии автора, описавшего данное заболевание (например, гранулематоз Вегенера). Гранулемы, выделяемые по механизму их возникновения, подразделяются на две группы: 1-я — иммунные (гиперчувствительные) гранулемы с четырьмя подвидами в зависимости от характера иммунопатологического механизма, лежащего в их основе- 2-я — неиммунные гранулемы с двумя подвидами в зависимости от этиологии, характера воздействия на ткань патогенного фактора и неучастия иммунных механизмов. Эту группу составляют гранулемы, наблюдаемые при острых инфекциях (токсико-инфекционные, по нашей классификации) и большинство гранулем вокруг инородных тел как эндогенных, так и экзогенных (неиммунные гранулемы токсические по нашей классификации).
В то же время следует указать, что в условиях практической работы патологоанатома изучение гранулематозного воспаления начинается с макроскопического и микроскопического (гистологического) описания. При макроскопическом описании важно оценить возможность гранулематозного воспаления, а также размеры и топографию очагов поражения, распространенность по органам и внутри органа. При гистологическом исследовании желательно руководствоваться определенной классификацией гранулем по их морфологии.
Мы предлагаем следующую классификацию-схему гистологического описания микропрепаратов при гранулематозном воспалении [Струков А. И., Кауфман О. Я., 1985].

РАБОЧАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ГРАНУЛЕМ

1. Этиология

А.1.          Гранулемы установленной этиологии.
АЛЛ.       Гранулемы инфекционные.
АЛ .2.       Гранулемы неинфекционные.
АЛЛ Л.     Пылевые гранулемы (пыли неорганические).
А.1.2.2.     Пылевые гранулемы (пыли органические).
А Л.2.3.    Гранулемы медикаментозные.
А. 1.2.4.    Гранулемы вокруг инородных тел.
А. 1.2.4.1. Гранулемы вокруг экзогенных инородных тел.
А. 1.2.4.2. Гранулемы вокруг эндогенных инородных тел.

1. 2.          Гранулемы неустановленной этиологии

Б. Гистология
Б.1. Зрелые макрофагальные гранулемы с указанием размеров.
Б. 1.1. Без гигантских многоядерных клеток.
Б. 1.2. Без эпителиоидных клеток.
Б. 1.3. С гигантскими многоядерными клетками (дать тип этих клеток и соотношение различных типов).
Б. 1.4. С небольшим числом эпителиальных клеток.
Б. 1.5. С наличием инородных частиц (дать характеристику расположения частиц: внеклеточно, внутриклеточно, какой процент клеток содержат частицы, охарактеризовать по возможности химический состав частиц: гемосидерин, уголь, кремний и т. д.).
Б.2.1. Эпителиоидно-клеточные гранулемы с указанием размеров (малые и большие, или туберкулы).
Б.2.2. С гигантскими многоядерными клетками (тип клеток, количественная оценка соотношения типов и общего числа).
Б.2.3. С фиброзными изменениями.
Б.2.4. С некрозом в центре.
Б.2.4Л. С казеозным некрозом
Б.2.4.2. С фибриноидным некрозом.
Б.2.5. С нагноением в центре.

1. Патогенез
2. 1.         Иммунные гиперчувствительные гранулемы.

В. 1.1. Иммунные гранулемы, возникающие на основе гранулематозной гиперчувствительности (ГГ) и гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) с преобладанием в структуре гранулем эпителиоидных клеток.
В. 1.1.1. Гранулемы с установленным антигеном.
В. 1.1.2. Гранулемы с неустановленным антигеном.
В. 1.2. Иммунные гранулемы, возникающие в результате гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) с образованием циркулирующих иммунных комплексов, поражением сосудов (капилляры, артерии, вены), повышением сосудисто-тканевой проницаемости, развитием гранулематозно-некротических васкулитов (антиген в большинстве случаев не устанавливается).
В.1.3. Иммунные гранулемы смешанного типа.

В. 1.3.1. Гранулемы с установленным антигеном, инфекционноаллергические.
В. 1.3.2. Гранулемы с неустановленным антигеном.
В. 1.4. Иммунные гранулемы при лекарственной гиперчувствительности, иммуноаллергические.
В.2.      Неиммунные гранулемы, участие иммунных механизмов при образовании которых не доказано.
В.2.1. Неиммунные гранулемы инфекционно-токсические, возникающие при острых инфекционных заболеваниях.
В.2.2. Неиммунные гранулемы токсические (большинство как экзогенных, так и эндогенных гранулем, образующихся вокруг инородных тел).

Кроме того, для каждой формы гранулемы желательно указать стадию процесса (молодая, зрелая, находящаяся в стадии некроза), а также дать характеристику васкуляризации и состояние кровеносных и лимфатических сосудов в гранулеме и вокруг нее. При иммуноморфологическом исследовании гранулемы наряду с констатацией наличия или отсутствия фиксации иммуноглобулинов с характеристикой типа и комплемента, что важно для выявления механизмов гранулемообразования, желательно использовать моноспецифические сыворотки к различным возбудителям, а также к поверхностным антигенам лимфоцитов, макрофагов, эпителиоидных клеток для характеристики клеточной организации гранулемы.
Первая группа гранулем обозначена как «Зрелые макрофагальные гранулемы» (рис. 1, 2). Как правило, это неинфекционные, неиммунные гранулемы, связанные с внедрением во внутреннюю среду организма нерастворимых или мало растворимых частиц: неорганических и органических: силикат, тальк, уголь, нерастворимые минеральные вещества, масла. Источником таких гранулем могут быть и эндогенные продукты: кератин, волосы, жир, кристаллы мочевой кислоты [Hirsh В. et al., 1984]. В частности, инородные частицы могут проникать в ткани при разрыве дермоидных кист. Описаны случаи гранулематозного перитонита, вызванного творожистой смазкой кожи плода при спонтанном разрыве плодных оболочек у беременных [Schwartz Е. et al., 1985].
Инородный раздражитель может быть корпускулярным или коллоидным. В коллоидной гранулеме клетки лежат дисперсно- и концентрируются вокруг крупных инородных частиц. Кроме того, инородный материал обнаруживается в макрофагах или гигантских многоядерных клетках. Особое значение имеет то обстоятельство, что коллоидные гранулемы могут вызываться липидами, мылами, липополисахаридами.

 

Рис. 1. Макрофагальная гранулема стенки желчного пузыря с единичными многоядерными клетками. Операционный материал. Окраска гематоксилином и эозином. X 150.
Корпускулярные гранулемы более изучены. В эксперименте они возникали при воздействии пластмассовыми и другими шариками и частицами: бентонитом, сефарозой, полиакриламидом, латексом, некоторыми металлическими частицами, например цирконием. Нередко такие гранулемы образуются вокруг шовного материала (рис, 3), иногда вокруг скопления трудно рассасывающегося лекарственного препарата, например антибиотика.
Из классификации следует, что в некоторых зрелых макрофагальных гранулемах (редко) не содержится гигантских многоядерных клеток, в других (чаще) такие клетки имеются. Не наблюдается гигантских многоядерных клеток в «пылевых» гранулемах легких. S. Y. Vaz и S. С, Costa (1983) описали реакцию стенки прямой кишки на введенный при рентгенологическом исследовании сульфат бария: макроскопически имелось желтовато-белое пятно на стенке прямой кишки, а в подслизистом слое обнаружены в виде скоплений макрофаги, содержащие в цитоплазме гранулы, аналогичные гранулам сульфата бария. R. Camproden и соавт. (1984) описали цероидную гранулему стенки желчного пузыря, состоящую из макрофагов («гистиоцитов», по терминологии авторов). В цитоплазме макрофагов имелся зеленовато-бурый пигмент в виде зерен, который идентифицирован как цероид.

Рис. 2. Макрофагальная гранулема в легких. Электроннограмма. Видны макрофаги разной степени зрелости. X 3 000 (препарат О. О. Орехова ).
Чаще, однако, в зрелой макрофагальной гранулеме могут присутствовать гигантские многоядерные клетки. Выявление гигантских многоядерных клеток не может служить основанием для установления диагноза «гранулемы инородных тел». Как показывает анализ данных литературы [Thomas С., Ruschoff I, 1984- Hirsh В. С. et al., 1984], термин «гранулема инородных тел» употребляется и употреблялся как показатель реакции на инородное тело независимо от характера структуры гранулемы. Так, С. Thomas и I Ruschoff (1984) относят к «гранулемам инородных тел» так называемые бериллиевые гранулемы, которые, по мнению авторов, трудно отличить от саркоидных или туберкулезных. То же самое можно сказать об эпителиоидных гранулемах, связанных с применением дезодорантов, содержащих лактат циркония [Hirsh В. С. et al., 1984].
Другие исследователи, например W. L. Epstein (1980), изучавшие «гранулемы инородных тел», в основу определения такого типа гранулем ставят иммунные механизмы процесса.

Рис. 3. Гранулема вокруг инородного тела — шовного материала. Окраска гематоксилином и эозином. X 150.
Согласно определению W. L. Epstein (1980), гранулема инородных тел является неиммунной реакцией мононуклеарных фагоцитов на нерастворимый эндогенный или экзогенный стимул. При этом по ходу воспаления, по мнению W. L. Epstein, могут включаться и иммунные механизмы. W. L. Epstein выделяет по характеру действия патогенного агента на ткани доброкачественные (медленно обновляющиеся) формы гранулем типа татуировочных и цитотоксические (типа силикотических) —см. классификацию К. Warren (1976). Совершенно очевидно, что гранулемы инородных тел в определений W. L. Epstein (1980) аналогичны «зрелым макрофагальным гранулемам» по D. О. Adams (1983). Мы рекомендуем использовать последний термин для устранения двоякого смысла названия «гранулема инородных тел». По данным W. L. Epstein (1980), в первый момент реакция на инородное тело носит характер острого воспаления с миграцией не только мононуклеаров, но и нетрофильных гранулоцитов. Однако к концу суток в клеточном инфильтрате уже преобладают моноциты крови, быстро дифференцирующие в макрофаги.

Рис. 4. Эпителиоидно-клеточная гранулема саркоидного типа с двумя гигантскими многоядерными клетками Пирогова—Лангханса. Окраска г (препарат О. О. Орехова).
Через 32 ч выявляются признаки слияния макрофагов и формирования гигантских клеток.
Эпителиоидно-клеточные гранулемы бывают двух типов: 1) неказеофицируюгциеся саркоидного типа (рис. 4) и 2) эпителиоидно-клеточные с казеозным некрозом (рис. 5). В качестве примера двух типов грану, лем приведем гранулемы кожи [Hirsh В. et al., 1984]:

1. Саркоидоз.
2. Туберкулез: а) первичный туберкулез кожи- б) вторичный инокуляционный туберкулез кожи- в) вульгарная волчанка- г) verrucosa cutis- д) скрофулодерма- е) туберкулиды.
3. Туберкулоидная лепра.
4. Третичный сифилис.
5. Циркониевая гранулема.
6. Бериллиевая гранулема.
7. Ртутная гранулема.
8. Lichen nitidus.

По данным О. А. Уваровой и соавт. (1982), основанным на анализе материалов литературы и собственных исследований, саркоидная гранулема состоит из двух четко очерченных зон, разделенных пластом из фибробластов.

Рис. 5. Эпителиоидно-клеточная гранулема с казеозным некрозом в центре. Окраска гематоксилином и эозином Х2Б0
Центральная зона образована в основном эпителиоидными клетками с небольшой примесью зрелых макрофагов, лимфоцитов и гигантских многоядерных клеток. В периферической зоне клеточный состав многообразнее: макрофаги выявляются одновременно с лимфоцитами, плазматическими клетками и фибробластами. Как показывают современные данные, лимфоциты, располагающиеся по периферии эпителиоидно-клеточного центра, играют важную роль в развитии очага воспаления. Н. Cain и В Kraus (1982) показали, что центр гранулемы в основном составляют эпителиоидные клетки, макрофаги, не содержащие фагосом, контактирующие с лимфоцитами. Периферическая часть гранулем состоит в основном из больших макрофагов с множеством фагосом, темных эпителиоидных клеток, некротических элементов и других клеток. По-видимому, наружная зона выполняет переходную функцию. Большинство «пришлых» моноцитов содержит два ядра, чт. вероятно, обуславливается нарушением в расхождении веретен деления при митозе, которое следует за повреждением клетки.
Основной клеточный тип эпителиоидно-клеточных гранулем саркоидного типа — эпителиоидная клетка. Наряду с ранее охарактеризованными типами клеток выделяют в саркоидной гранулеме гипертрофированные и атрофированные эпителиоидные клетки [Fuse J., Hiraga J., 1972]. Гипертрофированные клетки встречаются в центре свежих гранулем [Уварова О. А. и др., 1982], атрофированные—по наружной границе старых гранулем. В гипертрофированных эпителиоидных клетках хорошо развиты эндоплазматическая гранулярная сеть, пластинчатый комплекс, большое количество митохондрий и лизосом, дающих активную реакцию на кислую фосфатазу. В атрофированных эпителиоидных клетках уменьшается количество клеточных органелл.
Гигантские многоядерные клетки в саркоидных гранулемах имеют структуру, соответствующую клеткам Пирогова — Лангханса и гигантским клеткам инородных тел. В цитоплазме гигантских многоядерных клеток и в эпителиоидных клетках встречаются особые включения (астероидные тельца, тельца Шаумана). Иногда в центре гранулемы может определяться зона фибриноидного некроза. Гиалинизация эпителиоидных саркоидных гранулем, по данным W. Gusek (1982), является частным случаем параамилоидоза.
Гигантские многоядерные клетки типа Пирогова— Лангханса под влиянием центриолей и цитоскелета имеют центральную организацию [Cain Н., Kraus В., 198-2]. В этих клетках имеются фагоцитирующий полюс, большой многополюсный компактный клеточный центр и ядерный полюс. Внутреннее строение слабо окрашиваемых гигантских клеток является показателем их функциональной активности. Напротив, интенсивно окрашенные гигантские клетки авторы считают «истощенными», находящимися на пути к возможному коагуляционному некрозу. Клеточные контакты в гранулемах, например, между макрофагами, имеют вид десмосомоподобных соединений. Предполагается, что их функция — фиксация и участие в передаче информации. Эпителиоидные клетки характеризуются наличием постоянного секреторного аппарата, а также крупной центросферы с многочисленными радиально расположенными диктиосомами пластинчатого комплекса (аппарата Гольджи) [Cain Н., Kraus В., 1982].
Эпителиоидно-клеточная гранулема с казеозным некрозом характерна для туберкулеза. Такая гранулема называется «туберкула» (бугорок) [Давыдовский И. В., 1956]. В бугорке главную массу клеток составляют эпителиоидные клетки. По периферии бугорка располагаются лимфоциты, а в центре 1—2 гигантские многоядерные клетки типа клеток Пирогова — Лангханса. Часто на высоте пролиферации центр бугорка подвергается казеозному некрозу. Сходную структуру имеют и БЦЖ-гранулемы [Dannenberg А. М. et al., 1980]. Основу гранулемы также составляют эпителиоидные клетки. При заражении животных живыми БЦЖ эпителиоидные клетки гранулемы содержат много лизосом и отличаются высокой активностью лизосомальных ферментов — кислых гидролаз, тогда как при индукции гранулем внутривенным введением убитых БЦЖ таких структур и ферментов мало. Важным показателем зрелости и функциональной активности эпителиоидных клеток является бета-галактозидаза. Большое количество этого фермента в клетках коррелирует с малым количеством неповрежденных БЦЖ в эпителиоидных клетках. По данным I. L Turk и соавт. (1980), БЦЖ-гранулема интенсивно формируется на 2-й неделе после заражения, когда наблюдается пик клеточной инфильтрации и интенсивная дифференцировка макрофагов в эпителиоидные клетки. Казеозный некроз формируется позже (в лимфатических узлах на 10-й неделе после заражения). Однако, по данным О.  О. Орехова (1986), в первые дни после внутривенного введения убитых БЦЖ сенсибилизированным крысам возникал пневмонит с большим количеством моноцитов и макрофагов во внутриальвеолярном экссудате, к концу 2-й недели формировались эпителиоидно-клеточные гранулемы с казеозным некрозом в центре некоторых из них, а на 4—-6-й неделе были видны зрелые, четко очерченные гранулемы.
При сравнении структуры зрелых макрофагальных гранулем, возникающих под воздействием неиммунных механизмов, и эпителиоидно-клеточных гранулем, в основе которых лежат иммунопатологические механизмы, отмечается клеточная группировка лимфоцитов в эпителиоидной гранулеме, отражающая регуляторную роль этих клеток в формировании иммунных гранулем.
В неиммунных гранулемах, в том числе в гранулемах, образующихся вокруг инородных тел (без участия иммунных механизмов), лимфоциты и плазматические клетки присутствуют в небольшом количестве.
Наличие лимфоцитов в эпителиоидно-клеточных гранулемах обоих типов — саркоидных и с казеозным
некрозом — не только характерно, но и отражает сложные регуляторные взаимодействия между классами и различными субпопуляциями этих клеток. Так, по данным
В.       В. Mishra и соавт. (1983), J. J. van den Oord и соавт., имеются определенные закономерности в распределении различных субпопуляций Т-лимфоцитов внутри эпителиоидно-клеточных гранулем как при саркоидозе, так и при туберкулезе. В центре гранулемы располагаются эпителиоидные клетки, несущие на своей поверхности ОКМ1-- и ОК1А+ антигены и многоядерные гигантские клетки- вместе с ними в небольшом количестве содержатся Т-лймфоциты-хелперы (ОКТ4+) и в значительном количестве Т-лимфоциты-супрессоры с цитотоксическими свойствами (ОКТ8+). В-лимфоциты отсутствовали в центре гранулемы, но формировали покрышку по ее периферии и несли на своей поверхности преимущественно или только лишь igD. Между этой покрышкой и центром гранулемы располагались в виде кольца ОКТ8+ (супрессоры) Т-лимфоциты.
Представленные материалы позволяют поставить вопрос о различиях в регулирующих механизмах неиммунных и иммунных гранулем. Как считает W. L. Epstein (1980), при образовании неиммунных гранулем вокруг инородных тел преобладают механизмы ауторегуляции за счет биологически активных веществ, прежде всего простагландинов, синтезируемых макрофагами гранулемы, а также других производных арахидоновой кислоты.
Экспериментальное изучение этого вопроса проведено на разных моделях, в частности на модели каррагинановой гранулемы. Было показано, что в гомогенате такой гранулемы имеется низкая продукция PgE и PgF и ферментов, участвующих в метаболизме простагландинов [Chang W. С. et al., 1976]. В то же время отмечалось повышение продукции тромбоксана Во и 6-KeTo-PgF-2. Содержание последнего было более повышено в раннем периоде гранулемообразования, тогда как продукция тромбоксана В2 увеличивалась на 9—13-е сутки. В то же время при изучении каррагинановой гранулемы [Bragt Р. С., Bonta I. L., 1979] в других экспериментах на 8—12-е сутки гранулемообразования было обнаружено достоверное повышение содержания PgE2, а также большое количество продуктов метаболизма арахидоновой кислоты. Однако независимо от выявленных фактов несомненна важная роль биологически активных веществ в морфогенезе неиммунных гранулем. В некоторых ситуациях в опытах с введением производных арахидоновой кислоты, в частности простагландинов, животным, у которых ранее была воспроизведена каррагинановая гранулема, наблюдалось увеличение числа клеток и массы такой гранулемы (действие PgF), однако в других случаях такого эффекта не было или, наоборот, обнаруживалось уменьшение массы гранулемы.
Важное значение в образовании неиммунных гранулем имеют также производные калликреин-кининовой системы и системы свертывания крови и фибринолиза.
Большую роль в механизмах гранулематозного воспаления при неиммунных, так же как при иммунных гранулемах, играют нейтральные и кислые (лизосомные) протеазы макрофагов. При характеристике этого типа клеток мы указывали, что макрофаги секретируют ряд ферментов с оптимумом действия в нейтральной среде: активатор плазминогена, коллагеназу, эластазу, ангиотензинконвертирующий фермент, аргиназу. Кроме того, макрофаги способны выделять и лизосомные ферменты, «работающие» при кислом pH среды: эстеразы, кислые гидролазы и др. Эти ферменты не только повреждают и расщепляют тканевые структуры, но и вызывают образование веществ, являющихся хемоаттрактантами для макрофагов. Наконец, макрофаги способны продуцировать перекисные соединения, которые обладают бактерицидной активностью, а также могут повреждать тканевые структуры.
Продукты тканевого повреждения могут быть источником антигенного раздражения и включать иммунные механизмы гранулемообразования. Наконец, макрофаги секретируют особый класс биологически активных веществ — монокины. В образовании эпителиоидных гранулем важную роль играют механизмы клеточно-опосредованного иммунитета, в частности механизмы ГЗТ.
Роль ГЗТ четко можно проследить при сравнении морфологических изменений при туберкулоидной и лепроматозной формах проказы [Turk J. L. et al., 1980]. При туберкулоидной форме лепры имеются эпителиоидные гранулемы с небольшим количеством бактерий, при этом отмечается высокая реактивность больных на внутрикожное введение убитых М. leprae: формируется через 2
3 нед эпителиоидная гранулема (реакция Митсуда лепроминтест, показатель ГЗТ). При леироматозной лепре имеются распространенные инфильтраты, состоящие из
недифференцированных макрофагов с пенистой цитоплазмой и большим количеством бактерий. Гест на убитые М. leprae отрицательный.
Значение ГЗТ к агентам, вызывающим гранулематозное воспаление, в морфогенезе эпителиоидных гранулем подчеркнули D. О. Adams (1976) и D. L. Boros (1978). ГЗТ, по данным D. О. Adams (1983), играет роль в развитии большинства эпителиоидных гранулем, однако не является достаточным и обязательным фактором для образования таких гранулем. Тем не менее гранулематозный ответ на корпускулярные агенты резко усиливается и ускоряется при наличии ГЗТ [D. О. Adams, 1983].
Как известно, механизмы ГЗТ неразрывно связаны с функцией «сенсибилизированных» к определенному антигену лимфоцитов. Как оказалось, такие клетки (Т-л имфоциты) секретируют большой спектр биологически активных веществ — лимфокинов, которые оказывают разнообразные регуляторные влияния на лейкоциты, в том числе на макрофаги (табл.. 1). Этот механизм является крайне важным при формировании эпителиоидных гранулем [Yoshida Т., 1980], хотя способность к образованию последних имеется и у тимэктомированных мышей.
Таблица 1. Лимфокины, действующие на мононуклеарные фагоциты [Фрейдлин И. С., 1984]

Примечание. МИФ, кроме ингибиции миграции макрофагов, вызывает агрегацию макрофагов, стимулирует адгезию и распластывание указанных клеток, слияние макрофагов в гигантские многоядерные клетки- МАФ, кроме активации макрофагов, усиливает макрофагов, повышает фагоцитарную и переваривающую активность этих клеток.
Как видно из табл. 1, лимфокины способны обеспечить основные условия формирования гранулемы, которые, по мнению D. О. Adams (1983), заключаются в: 1) дифференцированном накоплении в очаге воспаления макрофагов под влиянием специфических хемоаттрактантов;

1. дифференцированной персистенции такого аттрактанта при наличии в очаге накопления специфических ингибиторов хемотаксиса- 3) организации клеточноспециализированного тканевого окружения. В то же время сами макрофаги, активированные патогенным агентом, или иммунными комплексами, или продуктами повреждения тканей, или нейтрофильными гранулоцитами, могут обеспечить реализацию указанных реакций, что и подтверждают опыты с тимэктомированными животными.

Наиболее важное значение при формировании гранулемы имеет фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (МИФ), а также фактор, активирующий миграцию макрофагов`(МАФ) [Фрейдлин И. С., 1984- Mishels Е. et al., 1983- David J. R. et al., 1983], интерлейкины [Mizel S. B., 1982- Stutman O., 1983- Rollinghoff М., 1983]. Факторы, продуцируемые Т-лимфоцитами, обусловливают «остановку» (накопление) макрофагов в очаге гранулематозного воспаления, куда они привлекаются под действием самого раздражителя или хемотаксического фактора (ХФ), продуцируемого лимфоцитами, агрегацию этих клеток, слияние их с образованием гигантских многоядерных клеток, активацию макрофагов с усилением их микробоцидной и цитотоксической функции. Интерлейкины в свою очередь служат для регуляторных воздействий на лимфоциты. Так, интерлейкин-1 (ИЛ-1) является монокином, он продуцируется клетками СФМ и является регулирующим сигналом для Т-лимфоцитов — хелперов [Stutman Т., 1983]. Последние выделяют интерлейкин-2 (ИЛ-2), регулирующий дифференцировку естественных клеток-киллеров [Rollinghoff М., 1983]. Значение указанных факторов в формировании гранулематозного иммунного воспаления было продемонстрировано в работе К- Kobayashi и соавт. Авторы внутритрахеально вводили живые БЦЖ мышам двух линий: одной, дающей выраженное образование эпителиоидных гранулем, другой — дающей низкий гранулематозный ответ. В гранулемах, образующихся в легких мышей «сильно отвечающей» линии, обнаружены в высокой концентрации фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, и ИЛ-1. Параллельно с увеличением концентрации этих цитокинов отмечено нарастание супрессии клеточно-опосредованного иммунитета к специфическому антигену.
Регулирующая функция лимфоцитов и выделяемых ими лимфокинов важна на всех стадиях процесса, в особенности для поддержания структуры гранулемы и выполнения последней своей защитной роли. Эта роль хорошо прослежена в работах по туберкулезу, лепре, гистоплазмозу [Boros D. L., 1980]. При наличии дефекта в формировании гранулем происходит быстрая генерализация процесса с выявлением большого количества возбудителей в пораженных тканях. Было показано также, что у мышей с истощением системы Т-лимфоцитов и нарушением гранулемообразования при заражении шистосомозом вокруг яиц в печени развиваются обширные очаги некроза без заметной клеточной реакции [Buchanan R. D. et al., 1973], тяжелые некротические поражения паренхимы печени при шистосомозе имеются и у тимэктомированных мышей [Byram J. R. et al., 1979]. Установлено, что мыши с нарушением функции Т-лимфоцитов и поврежденной способностью давать гранулематозный воспалительный ответ имеют повышенную восприимчивость к БЦЖ [Boros D. L., 1980].
Гранулематозное воспаление, хотя и является формой хронического воспаления, но как всякое воспаление протекает как циклическая реакция. Возможны следующие исходы (осложнения) гранулематозного воспаления:
1) рассасывание клеточного инфильтрата- 2) сухой (казеозный) или влажный некроз с образованием дефекта тканей- 3) нагноение в гранулеме с образованием абсцесса- 4) фиброзное превращение гранулемы с образованием фиброзного узелка или рубца- 5) рост гранулемы иногда с формированием псевдоопухоли.
Остановимся кратно на каждом процессе.

1. Полное рассасывание клеточных элементов гранулемы, по-видимому, возможно при малой токсичности патогенного агента и удалении его в ранней*периоде образования гранулемы. Чаще, однако, происходит формирование очага склероза с последующим ремоделированием рубчика [Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981].
2. Некроз в гранулеме особенно характерен для туберкулезной гранулемы, однако встречается и при других инфекционных гранулемах. При этом в процессе некроза участвуют не только протеолитические ферменты, выделяемые нейтрофильными лейкоцитами и макрофагами, но и сам повреждающий агент, оказывающий токсическое действие, которое может усиливаться вследствие ГЗТ и сенсибилизации клеток гранулемы.

Поэтому при микобактериальных и бериллиевых гранулемах может происходить интенсивная гибель макрофагов, что и определяет так называемую быструю обновляемость клеток в гранулеме.
В развитии некроза важную роль играют антительные (иммунокомплексные механизмы). Так, при ГЗТ в гранулемах, вызванных внутривенным введением сенсибилизированным крысам убитых БЦЖ, О. О. Орехов и соавт. (1985) отметили фиксацию иммунных комплексов в стенке венул с развитием продуктивного венулита и артериолита и облитерацией просвета сосудов, т. е. изменения, близкие к феномену Артюса.
Иммунные комплексы могут захватываться также макрофагами гранулемы, что вызывает повреждение структуры гранулемы [Орехов О. О. и др., 1985].

1. Нагноение в гранулеме очень характерно для грибковых поражений. Следует отметить, что нейтрофилы встречаются в большинстве гранулем. При этом на ранней стадии формирования гранулемы (первые часы) нейтрофилы преобладают в экссудате, лишь затем возрастает число моноцитов и макрофагов. Появление нейтрофи. :мых гранулоцитов, как и макрофагов, определяется хемотаксическими свойствами агента, при этом нептрофильные гранулоциты, как более подвижные клетки, первыми успевают в очаг повреждения. Однако в дальнейшем изменения в очаге воспаления определяются специфичностью действия хемоаттрактантов на макрофаги: при наличии такой специфичности нейтрофилы постепенно исчезают от очага гранулематозного воспаления, нагноения не развиваются.

Однако при ряде инфекций: иерсиниозе (рис. 6), туляремии, бруцеллезе, сапе, микрозах в очаге воспаления образуются вещества, хемотаксичные для нейтрофильных гранулоцитов, которые появляются в очаге воспаления и образуют инфильтрат (первая линия защиты). При этом в ряде случаев (грибы), по мнению В. Л. Белянина и соавт. (1984), указанные клетки не могут справиться с возбудителем, гибнут, а продукты их гибели притягивают макрофаги в очаг воспаления (вторая линия защиты). Сходный механизм, по-видимому, наблюдается и при длительно текущих банальных очаговых нагноительных процессах.

Рис. 6. Эпителиоидно-клеточная гранулема с нагноением (иерсиниоз). Окраска гематоксилином и эозином. Х150 (препарат Д. II Покоил).
Так возникают гранулемы с абсцессом в центре- которые авторы называют их «смешанными».

1. Фиброзное превращение гранулемы — наиболее частый исход процесса. При этом индукция склеротических процессов возможна под влиянием как монокинов, выделяемых макрофагами в гранулеме, в частности секретирующими эпителиоидными клетками, так и самого патогенного агента, оказывающего стимулирующее действие на фиброгенез.

Так, было показано, что макрофаги, захватывающие частицы кремния, выделяют монокины, стимулирующие коллагенообразование и склероз [Boros D. L, 1980]. D. J. Wyler и соавт. (1978) установили, что шистосомозные гранулемы при инкубации их в культуре ткани способны продуцировать вещества, стимулирующие пролиферацию фибробластов, при этом индукция этих процессов, вероятно, связана с антигенами, выделяемыми яйцами паразитов [Doughty В. L. et а!., 1979]. Хорошо известна также способность макрофагов и лимфоцитов выделять вещества, способствующие приходу и размножению фибробластов и процессам фиброобразования [Серов В. В. Шехтер А. Б., 1981- Leibovich S. J., Ross R., 1976- Wahl S. M. et al., 1978]. Более детально указанные вопросы освещены также в обзоре М A. Dunn (1980).
5. Рост гранулемы с формированием псевдоопухоли наблюдается в тех случаях, когда гранулема вследствие реактивности макроорганизма или свойств патогенного агента продолжает расти. Возникает псевдоопухоль или гранулобластома (о некоторых из них — мицетомах — см. ниже). Клинически они симулируют истинные опухоли. Только с помощью биопсии можно определить истинную природу псевдоопухоли.
Гранулемы и гранулематозное воспаление лежат в основе так называемых гранулематозных болезней (ГБ): последние можно определить как нозологические формы, структурную основу которых составляет гранулематозное воспаление. При этом важно подчеркнуть нозологический принцип классификации гранулематозных болезней. Следовательно, гранулематозное воспаление не обязательно должно наблюдаться во все стадии и при всех формах гранулематозных болезней, но оно должно быть структурной основой наиболее типичных и морфогенетически важных стадий, особенно при таких болезнях, как лепра, сифилис, туберкулез. Лепроматозная форма лепры, диффузные лимфоидно-плазмоцитарные инфильтраты при сифилисе, казеозные пневмонии при туберкулезе относятся к гранулематозным болезням. В то же время гранулемы, связанные с татуировкой, не составляют основу гранулематозной болезни, поскольку при этом нет болезни как таковой.
Ниже дается расширенный перечень гранулематозных болезней, в который включены и острые инфекционные «гранулемы», в частности брюшнотифозные, которые, исходя из определения гранулематозного воспаления, не должны входить в такой перечень. Кроме того, при брюшном тифе в понятие «брюшнотифозной гранулемы» входит скопление гиперплазированных «ретикулярных» клеток, которые являются дендритными, стромальными и к системе СФМ отношения не имеют.
Выделение группы гранулематозных болезней важно не только в диагностическом плане, но и в прогностическом и терапевтическом.
Поскольку при этих болезнях решающее значение имеют клеточные взаимодействия, а также взаимодействия между СФМ и патогенным агентом при наличии или отсутствии ГЗТ, то терапия таких заболеваний в зависимости от стадии процесса должна включать и этиотропные воздействия и воздействия на иммунную реактивность организма путем ее повышения (например, с помощью фактора переноса, иммуностимуляторов и иммуномодуляторов) или угнетения (например, с помощью глюкокортикоидных препаратов).
В следующих главах мы дадим характеристику каждой из групп гранулематозных болезней.
Гранулематозные болезни инфекционной этиологии: бешенство, вирусный энцефалит, фелиноз (болезнь кошачьих царапин), паховый лимфогранулематоз (болезнь Никола—Фавра), сыпной тиф, брюшной тиф, паратифы, бруцеллез, туляремия, иерсиниоз, сап, хроническая гранулематозная болезнь, ревматизм, листериоз, риносклерома, венерическая паховая гранулема (днованоз), сифилис, туберкулез, лепра, условно-патогенные микобактериозы (земляные микобактерии), малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, аспергиллез, актиномикоз, гистоплазмоз, кандидоз, криптококкоз (торулез), шистосомоз, бластомикоз, трихинеллез, цистицеркоз, альвеолярный эхинококкоз.
Гранулематозные болезни неинфекционной этиологии:
силикоз, асбестоз, талькоз, антракоз, силиксантрокоз, алюминоз, бериллиоз, циркониоз, богассоз, биссиноз, амилоз.
Гранулематозные болезни медикаментозные: интер стициальная гранулематозная иммуноаллергическая нефропатия взрослых, гранулематозный лекарственный гепатит, олеогранулематозная болезнь, ягодичная гранулема грудных детей.
Гранулематозные болезни неустановленной этиологии: саркоидоз, болезнь Крона, болезнь Хортона (гигантоклеточный височный артериит), гранулематозный гигантоклеточный артериит других артерий (мозговых, венечных), органов малого таза у женщин, аллергический гранулематозный васкулит, ревматоидный артрит, гранулематозный первичный билиарный цирроз печени, гранулематоз Вегенера, синдром Черджа—Строе (аллергическая некротическая гранулема и васкулит), гигантоклеточный гранулематозный тиреоидит де Кервена—Крайла, гранулематозный мастит, гранулематозный орхит, гранулематозный простатит, идиопатический гранулематозный деструирующий гипофизит, гигантоклетегчный гранулематозный миокардит, панникулит типа Вебера—Крисчена, панникулит типа Ротманна—Макай, ювенильный ксантогрануломатоз, ксантогранулематозный пиелонефрит, ксантогранулематозный холецистит, малакоплакия.
Хотелось бы отметить, что авторы не приводят полный перечень всех гранулематозных болезней, поскольку по каждой группе существуют обзорные публикации и монографии.