Некротизирующие васкулиты с гранулематозом - гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни
Данная группа заболеваний, по материалам J. J. Chanda и J Collen (1984), включает: а) гранулематоз Вегенера-
б) лимфоматозный гранулематоз- в) аллергический гранулематозный васкулит Черджа — Строе- г) гранулематозный ангиит головного мозга- д) летальную срединную гранулему. Наличие иммунопатологических реакций с участием иммунных комплексов, а также ангиитов с присущими этому процессу нарушениями трофики тканей и присоединением вторичной инфекции накладывает определенный отпечаток на картину гранулематозного воспаления. Кроме того, некоторые из них (лимфоматозный гранулематоз, разновидности летальной срединной гранулемы) можно отнести к лимфопролиферативным, т. е. к опухолевым процессам [Churg А., 1983].
В зависимости от преимущественной локализации поражений легких выделяют ангиоцентрический и бронхоцентрический варианты гранулематозных процессов [Churg А., 1983]. При последнем сосуды не поражены, в то время как стенка бронхов резко утолщена и уплотнена за счет гранулематозного воспаления [Akoun G. et al., 1984].
Гранулематоз Вегенера. Б. Визнер (1984), основываясь на данных F. Wegener (1936), выделяет следующий клинический симптомокомплекс, характерный для гранулематоза Вегенера: 1) некротизирующие гранулематозные процессы в дыхательных путях- 2) очаговый
гломерулонефрит с некрозом и тромбозом отдельных петель клубочков и гранулематозными изменениями в клубочке- 3) генерализованный очаговый некротизирующий васкулит с поражением артерий и вен, который выражен преимущественно в легких [см. также Weiss М. А., Crissman J. D., 1984].
Н. Е. Ярыгин и соавт. (1980) считают, что наиболее характерные морфологические изменения при гранулематозе Вегенера наблюдаются в артериях среднего и мелкого калибра (рис. 31). При этом в зависимости от калибра сосуда и стадии процесса распространенность и форма сосудистых поражений может меняться, однако обычно имеется последовательная смена альтеративных, экссудативных и пролиферативных процессов, при этом в зависимости от преобладания тех или других процессов выделяют деструктивные, деструктивно-продуктивные и продуктивные артерииты. Характерно также поражение вен и капилляров.
Эти поражения сосудов сочетаются с гранулематозным воспалением. Гранулемы развиваются в первую очередь в участках некротического и некротически-язвенного поражения полости рта и носа, гортани, трахеи, легких, глотки, а позднее в фазе генерализации в других органах и тканях.
Размеры и клеточный состав гранулем различны. В них наряду с эпителиоидными клетками, гигантскими многоядерными симпластами и клетками типа Пирогова — Лангханса и инородных тел (см. рис. 31) определяются нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты, лимфоциты. Авторы, однако, отмечают, что в «свежих», гранулемах» преобладают полиморфно-ядерные лейкоциты, зрелые фибробласты и плазматические клетки. При этом гранулемы, богатые полиморфно-ядерными лейкоцитами и располагающиеся в тканях, соприкасаясь с внешней средой, имеют склонность к некротизированию и распаду. Гранулемы внутренних органов богаты эпителиоидными клетками и фибробластами (фиброзирующиеся гранулемы).
Н. Lehmann и соавт. (1981) наблюдали 16 больных гранулем атомом Вегенера. У всех больных гранулемы локализовались в носовой полости и гайморовых пазухах, трахее, околоушных железах и ушах, а у 80 % — также в легких и почках. Кроме того, у 9 больных отмечались поражения глаз, у 6 — суставов, у 4 — сердца и кожи, у 3 — ЦНС.
Рис. 31. Гранулематоз Вегенера.
Окраска гематоксилином и эозином (препараты Н. Е. Ярыгина). а — нечетко отграниченная гранулема с единичными многоядерными клетками. XI50- б — многоядерные клетки в гранулеме. Х200- в — продуктивный периартериит. Х400
Органные поражения при гранулематозе Вегенера разнообразны. Так, в наблюдении I. A. Shall и соавт. (1984) васкулиты с поражением мелких артерий и артериол, а также венул в почках, легких, коже, печени, селезенке сочетались с некротизирующимися эпителиоидно-клеточными гранулемами в печени и селезенке.
Ch. V. Oddis и соавт. (1984) описали больного 30 лет, у которого заболевание началось с поражения почек, а затем через 6 лет появились гранулемы в легких. Позднее наблюдались васкулиты в кишечнике и коже. В литературе имеются описания случаев сочетания гранулематоза с полицитемией [Florich Н. et al., 1982], а также наличие при гранулематозе Вегенера клинической симптоматики синдрома Гудпасчера: кашель, кровохарканье, гематурия и протеинурия [Boros G. et. al., 1981]. Возможна необычная локализация васкулитов, в частности в экстраокулярной мышце [Binchoff В. S. et al., 1983], а также в проводящей системе сердца [Krulder J. W. М., Niermeijer Р., 1985].
Имеются данные о гранулематозе Вегенера у детей. Так, D. Hornig и Н. Kuhn (1985) по материалам литературы сообщили о 28 больных детях, у 25 % из них гранулематоз протекал как ограниченный процесс. Авторы наблюдали девочку 13 лет, у которой обнаружены ограниченный очаг затемнения в верхней доле и два очага в нижней доле легкого. В операционном материале из верхней доли обнаружены продуктивные васкулиты, хроническое воспаление с некрозом с полиморфным клеточным инфильтратом, содержащим лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги, нейтрофилы, гранулемы с гигантскими клетками инородных тел. Р Sinnassamy и Regan (1984) описали мальчика 7 лет, у которого в анамнезе были синуситы и отиты, а в дальнейшем развился парез наружной мышцы правого глаза. В биоптатах слизистой оболочки гайморовой и решетчатой пазух выявлено некротизирующее гранулематозное воспаление с гигантскими многоядерными клетками. Позднее обнаружены типичные изменения в почках, характерные для гранулематоза Вегенера. Заболевание чаще имеет длительное, хроническое течение, однако в литературе представлены случаи острого процесса, при которых смерть наступает или от кровотечения из сосудов пораженных тканей, или в результате распространенных сосудистых изменений с развитием дыхательной недостаточности [Pruszewicz A. et al., 1985]. Согласно данным С. Commotia и A. Valli (1984), в патогенезе гранулематоза Вегенера играет роль гиперсенсибилизация к неизвестным антигену и аутоантигену- в крови обнаруживаются иммунные комплексы, которые, откладываясь в стенке сосудов и фиксируя комплемент, вызывают в последующем иммунокомплексное поражение сосудов. В то же время М. Тернер-Уорвик (1983) указывает, что в почках обнаруживаются отложения лишь IgG, что подтверждено электронно-микроскопическими исследованиями. В легких таких отложений не было. Имеются данные о наличии клеточно-опосредованных иммунных реакций при этом заболевании [Berge I. J. М. et al., 1985].
Так, G. N. Gephardt и соавт. (1983) с помощью моноклональных антител с использованием иммунопероксидазной техники изучали клеточный состав периваскулярных и внутрисептальных легочных инфильтратов. В составе периваскулярных инфильтратов обнаружены Т-хелперы, Т-супрессоры и антигенпредставляющие макрофаги (la4 —HLA — DR-клетки). При этом отмечено преобладание Т-хелперов над Т-супрессорами. В альвеолярных септах отмечена инфильтрация Т-хелперами и Т-супрессорами. В то же время не удалось выявить отложения иммуноглобулинов и комплемента в капиллярах септ или самих септах.
В экспериментальной работе К. J. Johnson и соавт. (1984) попытались смоделировать изменения, сходные с таковыми при гранулематозных васкулитах, путем внутривенного введения полисахарида глюкана, вызывающего выраженную активацию иммунной системы, в том числе СФРМ. После его однократного введения в легких развивались гранулемы из эпителиоидных клеток и лимфоцитов, локализующиеся вокруг мелких вен й артерий. Авторы обнаружили также очаги некроза и эпителиоидно-клеточную реакцию в стенке крупных артерий. После двукратного введения полисахарида глюкана гранулемы выявлены также в печени и селезенке. Тем не менее гранулематозный процесс был в отличие от некротизирующих васкулитов у человека доброкачественным и через 30 сут после последнего введения полисахарида глюкана не выявлялся. Представленные данные о гранулематозе Вегенера указывают на то, что иммунные механизмы заболевания в достаточной мере не расшифрованы. Сам факт развития эпителиоидно-клеточных гранулем и некоторые современные данные, приведенные выше, свидетельствуют о наличии при этом заболевании клеточно-опосредованной гиперчувствительности. Однако роль ее в основном проявлении процесса — некротизирующем ангиите — неясна.
В связи с изложенным представляют интерес материалы о бронхоцентрическом гранулематозе. Большой обзор собственных данных и публикаций представили поэтому вопросу G. Akoun и соавт. (1984), рассматривающие бронхоцентрический гранулематоз как процесс, характеризующийся некротизирующими гранулемами в стенках бронхиол и мелких бронхов без поражения сосудов. При сочетании гранулем с бронхиальной астмой и эозинофилией причиной процесса был, как правило, аспергиллез. Однако в 2/3 наблюдений заболевание протекало без астмы, как проявление гиперэргической реакции на неизвестный/ антиген. Авторы выделяют бронхоцентрический гранулематоз как самостоятельное заболевание, отличающееся от гранулематозных легочных васкулитов. В наблюдении Р. К. Rohatg и соавт. (984) в резецированной левой верхней доле легкого в стенке бронхов обнаружены эпителиоидно-клеточные гранулемы с центральными зонами некроза и многоядерными гигантскими клетками, в окружающей ткани легкого— фиброз и бронхоэктазы.
Лимфоматозный гранулематоз. Этот вариант некротизирующих васкулитов, протекающих с гранулематозом, был выделен как самостоятельное заболевание [Libov A. et al., 1972]- в то же время многие исследователи относят данный процесс к лимфопролиферативным, т. е. к опухолевым. Гистологически, по материалами Ya. Jung-Legg и М. A. Legg (1983), забрлевание характеризуется сочетанием васкулитов, гранулематозного воспаления с некрозами и лимфоцитарными инфильтратами, в которых определяются атипичные лимфоциты. Наряду с легкими поражаются ЦНС, кожа, почки, печень [Marsot-Duruch К. et. al., 1983, Ironside I. М., 1984- Guardicci А. М., 1984]. В 90 % и более наблюдений продолжительность жизни больных после проявления признаков заболевания не превышает 3 лет. По данным Ya. Jing-Legg и М. A. Legg (1983), возраст больных составляет 7—85 лет- мужчины заболевают чаще, чем женщины. Рентгенологически выявляются инфильтраты и очаговые изменения в легких, но очаги менее выраженные, чем при гранулематозе Вегенера. Эти очаги, по данным Ya. Jan-Legg и Л. A. Legg представляют собой клеточные инфильтраты из лимфоцитов и макрофагов, причем некоторые лимфоциты атипичные, могут быть клетки, сходные с клетками Березовского — Штернберга. В таких очагах обнаруживается центральный или очаговый коагуляционный или гранулярный некроз.
Наряду с эпителиоидными клетками в гранулематозном очаге отмечаются эозинофильная инфильтрация и васкулиты мелких артерий и вен как в самом узле, так и по его периферии. При этом могут быть некротические изменения и инфильтрация лимфоцитами, макрофагами с примесью эозинофилов. Могут встречаться отдельные саркоидоподобные гранулемы.
При проведении дифференциальной диагностики Ya. Jung-Lgg и М. A. Legg (1983) отметили, что выраженные лимфоцитарные инфильтраты и особенность васкулитов отличает лимфоматозный гранулематоз от гранулематоза Вегенера- кроме того, некрозы, полиморфизм клеток в инфильтрате` и васкулиты не характерны также и для легочной злокачественной лимфомы.
Показательное наблюдение лимфоматозного гранулематоза представлено К. Marsot-Duruch и соавт. (1983). У больной 35 лет наряду с поражением легких (рентгенологически выявлена бронхопневмония) имелись подкожные узелки, местами изъязвленные. При биопсии и гистологическом исследовании очагов повреждения кожи и легких обнаружены полиморфные лимфоцитарно-плазмоцитарные гранулемы, а при иммуноморфологическом исследовании — депо IgM в сосудистых стенках. Позднее на фоне кортикостероидной терапии развились полирадикулоневрит, тромбоз центральной вены сетчатки и поражение почек. J. М. Ironside и соавт. (1984) у больного 26 лет наряду с поражением легких наблюдали изменения в ЦНС. При светооптическом исследовании биоптата головного мозга найдены периваскулярные инфильтраты из лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов и полиморфно-ядерных лейкоцитов. Имелись очаги некроза с макрофагами и эозинофилами по периферии. С помощью электронной микроскопии авторы выявили лимфоциты-хелперы в инфильтратах, а методом иммунофлюоресценции — отложение IgM в некоторых инфильтратах. В наблюдении А. М. Guarducci и соавт. очаговый процесс в легких сочетался с поражением кожи, причем в дерме имел место панникулит с инфильтрацией стенок вен и артерий. В инфильтрате авторы отметили атипию клеток и митозы. Из литературы известно, что возможна вирусная природа заболевания (вирус Эпштейна Барр) [Ironside J. VV. et al., 1984. Guarducci A. M. et al., 1984]. В то же время подчеркивается значение иммуно.комплексного механизма повреждения тканей, по-видимому, с участием аутоантител.
Аллергический гранулематоз. Данный вариант некротизирующих васкулитов (болезнь Черджа— Стросс) был описан A. Churg и Strause в 1951 г. Авторы изучили группу из 13 больных с указанным синдромом. Заболевание протекало с астмой, лихорадкой, гиперэозинофилией в периферической крови, сердечной и почечной недостаточностью, периферической нейропатией. Все больные умерли.
При патоморфологическом исследовании обнаружен некротический васкулит преимущественно мелких артерий с наличием эозинофильной инфильтрации и гранулематозной реакции как в самой сосудистой стенке, так и вокруг сосуда, а также признаки фибриноидного некроза. Эти поражения сочетались с внесосудистыми гранулематозными очагами. По-видимому, важно то обстоятельство, что заболевание начинается с приступов бронхиальной астмы и гиперэозинофилии [Lung-Legg Ya., Legg М. А., 1983]. Одинаково часто болеют и мужчины, и женщины- обычно это лица среднего возраста. У половины больных имеются как диффузные, так и очаговые пневмонические инфильтраты. Основа органных изменений, по материалам Ya. Lung-Legg и М. A. Legg (1983), заключается в наличии васкулитов и гранулем. В последних может быть центральный эозинофильный некроз, вокруг которого локализуются полисадообразно расположенные макрофаги, эпителиоидные клетки, гигантские многоядерные клетки, а также эозинофильные гранул оциты. Некоторые авторы, в том числе Е. М. Тареев и Е. Н., Семенкова (1979), рассматривают указанное заболевание как вариант нодозного периартериита. Так, S. Pedailles п соавт. (1982) при изучении тяжелых форм узелкового периартериита выделили 3 больных, у которых заболевание характеризовалось кортикостероиднезависимой астмой, гиперэозинофилией, а также наличием внутри- и внесосудистых некротизирующих гранулем, Авторы считают эти наблюдения примером узелкового периартериита. В то же время Ya. Lung-Legg и М. A. Legg (1983) подчеркивают наличие механизмов ГЗТ в развитии иммунопатологического процесса- антиген, вызывающий его, пока не выявлен: возможно это вирус, бактерии или лекарственный препарат.
Гранулематозный ангиит головного мозга (гранулематозный гигантоклеточный артериит) описан в 1932 г. В настоящее время болезнь называют также темпоральным (височным) артериитом, или болезнью Хортона. Патологоанатомической основой заболевания, по данным Н. Е. Ярыгина и соавт. (1980), является гранулематозное воспаление артерий мышечноэластического и мышечного типов головы. При этом авторы выделяют несколько стадий процесса: 1) дистрофические изменения в сосудистой стенке, возникающие на фане повышенной сосудистой проницаемости в виде мукоидного набухания стенок артерий, очагов фибриноидного некроза- 2) собственно гранулематозное воспаление с формированием гранулем типа туберкулоидных. В половине случаев, по данным R. Warzok и соавт. (1984), в процесс вовлекаются артерии сетчатки и зрительных нервов, возможно также поражение артерий легких, по-* чек, печени, надпочечников, жировой клетчатки [Ярыгин Н. Е. и др., 1980]. R. Warzok и соавт. (1984) наблюдали больного 25 лет с острой головной болью, был заподозрен менингит. После окончательного установления диагноза проводилось лечение кортикостероидами. Смерть наступила через 2,5 года в результате мозговой комы. На вскрытии во всех отделах головного мозга обнаружены круглоклеточные инфильтраты с примесью гигантских клеток типа инородных тел и фибриноидные некрозы в артериях. Отмечалось формирование гранулемоподобных очагов из лимфоцитов, нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, макрофагов, эпителиоидных клеток. Мозговая кома была обусловлена внутрижелудочковой гематомой, что было связано с нарушением структуры эластического каркаса, в том числе вен, формированием микроаневризм в капиллярах и венах.
Материалы, представленные в монографии Н. Е. Ярыгина и соавт. (1980), показывают роль иммунных комплексов в повреждении сосудистых стенок- в состав депозитов, по-видимому, могут входить IgG, IgA, IgM. Причиной появления иммунных комплексов могут быть вирусные антигены, в частности поверхностный антиген вируса гепатита В.
Летальная срединная гранулема называется также неизлечимой некротизирующейся гранулемой носа, гранулемой носа Стюарта, гангренизирующей
гранулемой. Выделена в самостоятельную нозологическую форму I. P. Stewoort (1933). Однако в настоящее время исследователи ставят под сомнение возможность такого выделения [Michaels JL, 1983]. Действительно, по материалам J. Michaels и A. Gregory (1977) имеются три группы больных, страдающих тяжелым гангренозно-пролиферативным процессом, локализующимся в области носа, точнее по срединно-лицевой линии: первая — первично-воспалительные процессы- вторая — отчетливые опухолевые процессы- третья —лимфомы с низкой степенью злокачественности. Аналогичной точки зрения придерживаются и М. Collini и соавт. (1984), которые предлагают объединить в «гранулематозный синдром среднелицевой линии» гранулематоз Вегенера, злокачественный ретикулез и лимфому носа.
Как следует из данных Н. Е. Ярыгина и соавт. (1980), М. Mirakhur и соавт. (1983), в пораженной области наблюдается диффузная клеточная инфильтрация лимфоцитами, макрофагами, плазматическими клетками, нейтрофильными и эозинофильными гранулоцитами. На этом фоне, по данным Н. Е. Ярыгина и соавт. (1980), развивается сочетание деструктивно-продуктивных венулитов и капилляритов с нарушением трофики тканей, присоединением вторичной инфекции и развитием гангрены или гнойного расплавления тканей. Такая гистологическая картина отражает наличие тяжелого иммунного дефицита, однако характер последнего в настоящее время не выяснен.
Особый интерес представляет наблюдение М. Mirakhur и соавт. (1983), отметивших сочетание признаков гранулемы носа Стюарта, гистиоцитарного медуллярного ретшучлеза и гранулематоза Вегенера (отложение депозитов из IgA в капиллярах почечных клубочков).
Таким образом, некротизирующие ангииты с гранулематозом представляют собой неоднородную группу заболеваний, некоторые из них, возможно, имеют отношение к опухолевым процессам. В этом плане следует указать, что существует группа патологических процессов, для которых патологи используют понятие «псевдоопухоль» и которые представляют собой особую форму воспалительного инфильтрата, близкого (если не идентичного) гранулематозному воспалению. В то же время имеются сравнительно доброкачественные опухолевые разрастания макрофагов (в литературе эти разрастания обозначены как гистиоцитарные), называемые «гранулемами» и рассматриваемые в разделе «Гранулематозные болезни» [Визнер Б., 1984]. Эти формы будут кратко рассмотрены в следующем разделе главы.
