Изучение комплексного действия компонентов - токсикология полимерных материалов
Изучение комплексного действия компонентов полимерных материалов. Комплексное действие — это воздействие одного и того же вещества, одновременно или последовательно поступающего в организм различными путями (через дыхательную систему и пищевой канал, кожу и пищевой канал, дыхательную систему и кожу, всеми путями одновременно). Существенный интерес представляет поступление вещества в разных агрегатных состояниях (через дыхательную систему в виде аэрозоля и паров) или в различных носителях (через пищевой канал с водой и продуктами питания, особенно с жирами- через кожу в водном растворе или в виде эмульсии). Такой способ поступления вещества можно рассматривать как подвариант комплексного действия.
При комплексном действии в качестве факторов выступают различные пути поступления в организм одного и того же вещества (X). Число факторов в этом случае ограничено. В качестве основных могут рассматриваться следующие факторы: ингаляционное (X1), внутрижелудочное — с водой (Х2) и пищей (Х3), через кожу (Х4). Характер эффекта зависит также от уровня испытуемых доз и времени исследования.
О. И. Волощенко и соавторами (1981) показано, что при комплексном воздействии детергента синтамида-5 в дозах 40 мг/кг при перкутанном нанесении и 20 мг/кг при пероральном введении проявляется антагонизм- при дозах препарата, соответственно, 20 и 10 мг/кг по ряду биохимических тестов выявляется эффект антагонизма или потенцирования.
Д. М. Климова и соавторы (1981), изучив распределение в организме стирола, меченного тритием, при ингаляционном и перкутанном поступлении из воздушной среды, пришли к выводу о необходимости учета стирола и других веществ, обладающих подобными физико-химическими свойствами, а также перкутанного пути поступления. При ингаляционном пути содержание стирола только в легком было в 2 раза выше по сравнению с проникновением через кожу. В других органах (мозг, печень, сердце, селезенка) превышение количества стирола наблюдалось при перкутанном пути поступления. Так, в ткани мозга оно достигало 23 раз, печени — 3 раз, селезенки — 4 раз.
Для ответа на вопрос, как изменяется сила действия вещества, вводимого различными путями, необходим количественный метод
оценки удельного значения каждого пути поступления препарата и их взаимодействия. В качестве таких методов могут использоваться различные математические планы экспериментов. При этом возможны два подхода:
- поступление вещества каждым путем рассматривать как независимое одно от другого;
- суммарную дозу поступления принять за 100 %, а дозу, поступающую отдельным путем, как удельный вклад в суммарную дозу.
На наш взгляд, правомерны оба подхода. Выбор любого из них зависит от цели исследования, испытуемого вещества, уровня его содержания в различных объектах среды, испытуемых доз и путей их поступления и др. Первый подход показан в тех случаях, когда одним из испытуемых путей поступления является ингаляционный, а также при изучении высоких доз препарата — смертельных или токсических. При использовании такого подхода следует руководствоваться «Методическими рекомендациями по планированию эксперимента для оценки эффекта комплексного действия химических веществ» (Ереван, 1984 г.).
Как отмечалось выше, особенностью второго подхода является ограничение суммарной дозы поступления вещества, которая принимается за 100 %. Это ограничение в общем виде записывается следующим образом:
(15.)
где X1 —различные компоненты одного фактора (в нашем случае— части единой дозы, вводимые различными путями)- п — число компонент, т. е. число изучаемых путей введения.
Геометрическим местом точек, удовлетворяющих этому ограничению, является (п—1)-мерный симплекс. При наличии двух компонентов — это одномерный симплекс (отрезок прямой), трех компонентов — двумерный симплекс (равносторонний треугольник), четырех компонентов — трехмерный симплекс (тетраэдр). Наиболее часто в задачах подобного типа применяют симплекс-решетчатые планы (Т. А. Чемлева, Н. Г. Микешина, 1969- Е. И. Спыну и соавт., 1976- А. Н. Лисенков, 1979).
Рассмотрим вопросы изучения комплексного действия компонентов полимерных материалов в хроническом опыте. В. А. Гусева (1973) исследовала комплексное действие формальдегида. Препарат вводился в организм белых крыс 1-й группы двумя путями — ингаляционно 0,5 мг/м3 и с водой 0,1 мг/л, (в обоих случаях на уровне Limch), 2-й группе — соответственно, 0,25 мг/м3 и 0,01 мг/л (недействующие концентрация и доза). На 3-й и 4-й группах животных испытывались изолированные воздействия препарата в концентрации 0,12 мг/м3 и дозе 0,005 мг/л, т. е. 0,5 от недействующих уровней.
Опыт длился 7 мес. Автор пришла к выводу о суммационном характере комплексного эффекта.
Нам представляется, что испытание комплексного воздействия недействующих доз (концентраций), а тем более ПДК, нецелесообразно. Даже при обнаружении каких-либо изменений в состоянии подопытных животных их трудно убедительно объяснить, особенно в хроническом эксперименте, когда возможны проявления сезонных биоритмов, возрастных изменений, интеркуррентных заболеваний и др. В случае пороговых доз необходимо учитывать вероятностный характер ответных реакций организма. Поскольку в хронических опытах испытываются 1 или 2 уровня доз, то вероятность проявления пороговых реакций остается неизвестной исследователю, что лишает его возможности проведения количественных сравнений. Следовательно, ответ о характере эффекта комплексного действия в хроническом опыте может быть получен только на уровне доз, вызывающих изменения в состоянии организма при высоком уровне их вероятности, т. е. при наличии выраженной зависимости доза — эффект.
Учитывая значительную сложность изучения комплексного эффекта в хроническом опыте и сравнительно малую информативность таких исследований, можно рекомендовать их постановку только при наличии следующих условий, если:
а) вещество широко применяется, длительно сохраняется в продуктах питания и объектах биосферы-
б) имеются теоретические предпосылки усиления эффекта ввиду различий в механизме интоксикации при поступлении данного вещества различными путями-
в) в острых опытах обнаружено потенцирование при комплексном воздействии.
Если необходимость хронических исследований достаточно обоснована, то обязательным являются математическое планирование экспериментов подобно изложенному для хронического комбинированного воздействия, а также высокое метрологическое обеспечение. При выполнении этих условий может быть получен материал для выявления закономерностей многократного комплексного воздействия компонентов полимерных материалов и перехода на этой основе к комплексному гигиеническому нормированию.
