Аллергенные свойства - токсикология полимерных материалов

АЛЛЕРГЕННЫЕ СВОЙСТВА ПОЛИМЕРНЫХ МАТЕРИАЛОВ И ИХ КОМПОНЕНТОВ
В последнее время наблюдается значительный рост аллергической заболеваемости населения. Накопленные данные позволяют указать на причинную связь этой заболеваемости с химическим загрязнением воздуха, воды и пищевых продуктов. В связи с этим многие ученые рассматривают аллергию как социальную проблему, имеющую большое научно-практическое значение и гигиеническую направленность. Показатели иммунологической реактивности организма, в свою очередь, могут расцениваться как ранние признаки неблагоприятной для населения обстановки, связанной с химическим загрязнением окружающей среды. ПМ как важный фактор химического загрязнения окружающей человека среды представляют собой новый источник сенсибилизации населения.
Быстрые темны развития иммунологии в последние годы привели к тому, что из учения о невосприимчивости к инфекциям она превратилась в обширную область знаний, изучение основ которой необходимо для понимания многих биологических закономерностей. Иммунитет — это не только наиболее универсальная и многокомпонентная система защиты от чужеродных веществ, но и один из основных способов поддержания гомеостаза. Под иммунным ответом подразумевается комплекс явлений, возникающих в результате специфического взаимодействия клеток иммунной системы с антигеном.
Мигрирующие из полимерных материалов химические вещества — низкомолекулярные соединения, механизм действия которых на иммунную систему организма недостаточно выяснен. Химические аллергены являются гаптенами и приобретают свойства антигенов после их конъюгации с тканевыми или сывороточными белками организма. Аллергенные свойства они проявляют только после превращения в комплексный антиген, в котором белок организма играет роль носителя. Таким образом, аллергию к химическим веществам можно рассматривать как иммунный ответ к белку организма, антигенная специфичность которого изменена в результате образования конъюгата с химическим аллергеном (О. Г. Алексеева, 1978).
В последние годы благодаря развитию клеточной иммунологии и учения о гомеостатической функции иммунной системы расширились представления о механизмах аутоиммунитета. Аутоиммунные расстройства стали рассматривать как патологию иммунной системы. Установлено, что первичные изменения касаются не тканевых антигенов, а нарушений механизма иммунного надзора (Р. В. Петров, 1976- О. Г. Алексеева, Л. А. Дуева, 1978). Возможно, что при объяснении возникновения той или иной аутоиммунной патологии нельзя исключить изменения функции иммунной системы, а также модификацию нормальных белков организма.
Иммунологические методы широко используются в гигиене для оценки влияния неблагоприятных факторов окружающей среды на здоровье. Они являются составной частью методических схем по обоснованию допустимых концентраций и уровней вредных химических веществ, что позволит более широко охарактеризовать механизмы их действия, установить критерии оценки вредности и показатели эффективности профилактических мероприятий.
Изучение аллергенных свойств различных химических веществ позволяет в ряде случаев установить порог указанного эффекта ниже порога по общетоксическому действию. Объяснением этому явлению может служить то обстоятельство, что клетки иммунной системы способны распознавать и реагировать на ничтожные количества чужеродных веществ, измеряемые долями микрограмма, которые нельзя обнаружить даже с помощью точных химических реакций. В последние годы отмечен рост аллергических заболеваний неинфекционной природы. Немалый вклад в это вносят ПМ, сенсибилизирующее действие которых неоднократно установлено клиническими наблюдениями и экспериментальными исследованиями.
Г. П. Трубицкая и А. Н. Боков (1977) обнаружили, что 63 % изученных ими ПМ обладают выраженным сенсибилизирующим действием. Авторами выявлено, что химические вещества, мигрирующие из полимерных строительных материалов, не только изменяют факторы неспецифического иммунитета, но и обусловливают (чаще у детей) аллергические реакции и заболевания.
Согласно К. Е. Malten, R. К. Zielhuis (1964), низкомолекулярные ингредиенты, содержащиеся в полимерных материалах, могут играть роль первичных инициаторов аллергии. В дальнейшем состояние сенсибилизации поддерживается действием полной макромолекулы соответствующего полимера.
Изучая механизм сенсибилизирующего действия различных классов полимерных материалов (формальдегидсодержащих, эпоксидных, полиэфирных, полистирольных, хлоропреновых и др.), Л. А. Дуева и О. Г. Алексеева (1976) пришли к выводу о том, что аллергенная активность ПМ в значительной степени обусловлена наличием и количественным содержанием в них аллергенных ингредиентов, а также возможностью синергизма их действия. Авторы считают целесообразным использование для специфической аллергодиагностики в качестве гаптенов ведущие по аллергенному действию Ингредиенты ПМ. Это исключает гипердиагностику аллергических реакций in vitro за счет неспецифического действия токсичных неаллергенных ингредиентов полимерных материалов, а также позволяет использовать один гаптен для различных полимерных материалов соответствующего класса: формальдегид — для фенолформальдегидных, эпихлоргидрин—для смол и т. д.
Исследования аллергенных свойств ПМ и их компонентов все чаще используют для гигиенической регламентации их применения. Однако приемы и методы изучения сенсибилизирующего действия пластмасс и их компонентов еще недостаточно унифицированы, а способы воздействия на лабораторных животных в подобных исследованиях иногда неадекватны реальным условиям контакта Человека с материалом.
Уже несколько десятилетий в СССР и за рубежом изучается аллергенное действие ПМ и их связующих — синтетических смол. Если при воздействии таких полимеризационных пластмасс, как полиолефины (полиэтилен, полипропилен и др.), фторопласты, развитие сенсибилизации не наблюдается, то другие высокомолекулярные материалы оказались весьма активными в этом отношении (в первую очередь поликонденсационные смолы и пластмассы на их основе). На сенсибилизирующие свойства поликонденсационных смол (фенол- и мочевино-формальдегидных, эпоксидных, полиэфирных) указывают Н. А. Лоогна (1973), И. Я. Гетманец и Л. Д. Резенкина (1978).
О. Г. Алексеева и Л. А. Дуева (1978) исследовали аллергенные свойства синтетических полимерных материалов. Л. А. Дуевой установлено, что формальдегидсодержащие поликонденсационные смолы, в которых остается 2 % и более остаточного мономера, вызывают развитие выраженной сенсибилизации у всех подопытных животных. Ослабление аллергенной активности фенолформальдегидных смол наблюдается при содержании в них остаточного мономера не более 1 %. Смолы, в состав которых не входит свободный формальдегид, не вызывают сенсибилизации у животных.
В. Г. Чмут (1981) наблюдал взаимное усиление сенсибилизирующего эффекта при действии мочевиноформальдегидной смолы и эпоксидного состава на гвинейских свинках, сенсибилизированных внутрикожным введением 100 мкг в область уха. Ш. З. Загидуллин (1970) выявил сенсибилизацию у животных мономерами эпоксидных соединений (эпихлоргидрином, малеиновым ангидридом, а также хлоропреном, дивинилом), и хлоропреновыми латексами (Л. А. Дуева, Э. Н. Зильфян, 1972). Результаты исследований Ш. 3. Загидуллина подтвердили определенную зависимость аллергенной активности эпоксидных соединений от количества свободных эпоксидных групп. Эпихлоргидрин является более слабым аллергеном по сравнению с диэпоксидными смолами ДЭГ-1 и ЭД-20, а различная аллергенная активность последних связана с количеством свободных эпоксидных групп.
Аллергенные свойства летучих ингредиентов эпоксидной смолы УП—2124 (ЛИЭС) изучены Г. И. Смирновой (1980). При вдыхании гвинейскими свинками смеси ЛИЭС в концентрациях 1 и 0,1 мг/м3 по эпихлоргидрину в течение 4 нед обнаружена сенсибилизация организма, развивается анафилактический шок со смертельным исходом.
Л. П. Бобровских (1976) показал, что введение смолы ЭД-16 и стекловолокна в течение 40 дней вызывает у белых крыс аллергическую реакцию со стороны пищевого канала.
Установлено, что сенсибилизирующими свойствами обладают только эпоксидные соединения, имеющие концевые, открытые эпоксидные группы (Т. Ф. Харченко. В. Г. Мищенко, 1974). Причем степень активности вещества зависит от содержащихся в нем эпоксидных групп. Хотя при синтезе полимеров происходит закрытие эпоксидной группы, в окружающую среду могут мигрировать остаточные мономеры с открытыми эпоксидными группами.
Г. И. Виноградовым (1979) изучена аллергенная активность фталевого ангидрида и формальдегида, способных мигрировать из пластмасс и поступать в организм различными путями в концентрациях на уровне ПДК или в более низких. Обобщение полученных данных позволило автору выделить как самостоятельный показатель иммунологический критерий вредности, для характеристики которого важно знать количественную зависимость эффекта от концентрации воздействующего фактора при соблюдении адекватности пути его поступления в организм, а также пределы приспособительных реакций иммунной системы организма, когда к нему предъявляются повышенные требования в условиях функциональных нагрузок.
Л. А. Дуева и М. В. Алдырева (1969) экспериментально установили факт взаимного усиления аллергенного действия хлоропрена, неозона Д, дибутилфталата и тиурама Д при одновременном их присутствии в составе хлоропреновых латексов.
Н. И. Шуйская и соавторы (1982) не рекомендуют вводить в состав малонаполненных резиновых смесей одновременно несколько ингредиентов, обладающих выраженным сенсибилизирующим и раздражающим действием (тиурам Д, каптакс, неозон Д, нонокс 1040А, натуральный каучук «смокед-шит»).
Для уменьшения аллергенной активности хлоропреновых латексов необходимо исключение из их рецептуры некоторых аллергенных ингредиентов, замена их неаллергенными химическими соединениями и снижение количества свободного хлоропрена в материале до 0,1 %.
Резины на основе натурального каучука обладают аллергенными свойствами, хотя сенсибилизирующее действие каучука не обнаруживается. И наоборот, новый дивиниловый каучук СКД-ЛПР, вызывающий выраженную сенсибилизацию гвинейских свинок, теряет аллергенную активность в модельной резине (Н. И. Шуйская, Л. П. Петрова, 1976). Авторы считают, что натуральный каучук, содержащий природный белок, усиливает аллергенные свойства входящего в резину тиурама за счет образования с ним полного антигена.
Сенсибилизирующие свойства полимерных строительных материалов оценивались как при затравке животных всем комплексом газовыделений, так и при ингаляционном воздействии отдельных ингредиентов пластмасс. Выраженное аллергенное действие суммы летучих веществ, выделяющихся из лакокрасочных материалов (эмали ЭП-525-РБ, НЦ-2127 и АК-119), обнаружили Р Ф. Комарова и соавторы (1981). Исследования авторы проводили в соответствии со «Способом определения аллергенного действия на организм полимерных строительных материалов» (А. Н Боков, Г. П. Трубицкая, 1975). Основанием для заключения явились положительные аллергодиагностические реакции с бензолом, а у животных, подвергавшихся воздействию эмали ЭП-525 РБ, кроме того с эпихлоргидрином и гексаметилендиамином. У животных, в организм которых ингаляционным путем поступали летучие продукты из эмали НЦ-2127, отмечены положительные реакции со стиролом. Характер и степень выраженности аллергических реакций позволил авторам прийти к выводу, что сенсибилизирующий эффект изученных лакокрасочных материалов обусловлен преимущественно растворителями.
А.  П. Мартынова и соавторы (1981) показали возможность аллергенной опасности пыли синтетических полимерных материалов в условиях производства, связанных с их механической обработкой.
Г. П. Трубицкая и Р. Ф. Комарова (1979) обнаружили сенсибилизирующее действие при ингаляционной затравке гвинейских свинок комплексом летучих веществ, выделяющихся из ПВХ материалов марки М-258 и КП-216, предназначенных для использования в судостроении. Авторы установили, что сенсибилизация организма животных сопровождается повышением содержания гистамина в сыворотке крови и активацией хининовой системы с наибольшей ее выраженностью.
О. Г. Алексеева (1978) опубликовала результаты, полученные разными авторами при ингаляционном воздействии на гвинейских свинок ряда химических веществ, в том числе ингредиентов полимерных материалов (фталевый ангидрид — 7,5 мг/м3, малеиновый ангидрид, гекса-метилендиамин, капролактам — 10 мг/м3, формальдегид — 2—7 мг/м3, дивинил и другие летучие продукты латекса СКД-П, эпихлоргидрин и другие летучие продукты смол ЭД-16 и ЭД-20—1        мг/м3, дифенилгуанидин и другие летучие продукты губок). Сенсибилизацию животных наблюдали также при внутритрахеальном введении 0,75 мг ТМТД. Л. А. Дуева и М. В. Алдырева (1969) доказали возможность сенсибилизирующего действия ряда фталатных пластификаторов.
При ингаляционном воздействии эпихлоргидрина пороги сенсибилизирующего и общетоксического действия совпадали (С. А. Боканева, 1980). А. Д. Черноусов (1974) в экспериментах на гвинейских свинках обнаружил слабое аллергенное действие фурана. Выявлены аллергенные свойства этилакрилата.
Согласно Л. А. Дуевой (1986), пороговая доза формальдегида по сенсибилизирующему эффекту (0,5 мг/м3) не изменяет количество и функциональную активность лимфоцитов, что позволяет оценить ее как аллергобезопасную. Среди химических веществ, используемых в качестве добавок к ПМ, химическими аллергенами являются также гидроксиламины, диметилтерефталат, крезолы, изоцианаты, триэтилентетрамин, n-фенилендиамин, фурфурилиден, хлорбензол.     .
Проведенные в последние годы исследования по энтеральной сенсибилизации химическими аллергенами относятся в основном к пестицидам и мало касаются веществ, которые могут выделяться из пластмасс в питьевую воду и пищевые продукты.
Д. П. Качалай и соавторы (1976) установили четко выраженную сенсибилизацию у гвинейских свинок, получивших перорально 8   раз 0,01 мг м-фенилендиамина. Гистологическое исследование слизистой оболочки желудка подтвердило развитие гастрита.
Н. А. Байда (1986) при внутрижелудочном введении белым крысам капролактама установила его неэффективную дозу. При вдыхании гвинейскими свинками 0,12—10 ppm толуилендиизоцианата обнаружена продукция антител и развитие кожной и легочной гиперчувствительности (М. Karol, 1983).
В. Г. Петруша и Т. П. Иванова (1981) изучали сенсибилизирующий эффект суперпластификаторов для бетонов, в состав которых входят натриевая соль (нафталинсульфокислоты, динафтилметилсульфонат натрия и парафенилсульфокислота. Авторы отметили развитие гиперчувствительности к указанным веществам при внутрижелудочном введении их гвинейским свинкам на уровне пороговых доз, выявленных по биохимическим и физиологическим показателям.
Н.  А. Шалесутдиновой (1973) при ежедневном смазывании слизистой оболочки щеки гвинейских свинок удалось сенсибилизировать часть животных препаратами, содержащими мономеры метилметакрилат и эпихлоргидрин. Возможно, дозы аллергенов были пороговыми, однако технически увеличить разовую дозу автору не удалось.
Д. П. Качалай и соавторы (1976) выявили развитие сенсибилизации к толуилендиизоцианату, мономеру, используемому в синтезе пенополиуретанов. Более чем у половины обследованных больных, обнаружена сенсибилизация органов пищеварения, у трети — заболевания кожи. Диагноз установлен при помощи локальных провокационных проб, разработанных авторами, а также общепринятых тестов иммунологической диагностики.
Т. П. Иванова (1981) обнаружила аллергенные свойства у двух оловоорганических стабилизаторов ПВХ-ОТБ-15 и SSM 9/68. Исследования проведены на гвинейских свинках при многократном внутрижелудочном введении. Для выявления аллергизирующего действия изучались некоторые биохимические и иммунологические (реакции агломерации лейкоцитов и дегрануляции тучных клеток) показатели. Тестирование проводилось до и после введения разрешающей дозы. P. Duprat и соавторы (1976) выявили сенсибилизирующее действие дифенилметандиизоцианата при внутрижелудочном введении. При длительном введении белым крысам и гвинейским свинкам отвердителя эпоксидных смол о-фенилендиамина проявлялись его аллергенные свойства (Л. Э. Мянник, 1981).
Таким образом, в принципе возможно развитие энтеральной сенсибилизации людей и животных, несмотря на более легкое, чем при другом пути поступления аллергена, возникновение толерантности. При этом в отличие от инертных макромолекул гаптенными свойствами обладают лишь низкомолекулярные соединения, которые способны конъюгировать с белками организма с образованием комплексных антигенов.  
Описаны аллергенные свойства ПМ и резин, используемых в контакте с кожей человека. В экспериментах изучены полимерные материалы, вытяжки из них и отдельные компоненты при накожных аппликациях.
Т. П. Ивановой и В. Г. Петрушей (1978) исследовано сенсибилизирующее действие комплекса химических веществ, выделяющихся из различных марок полистирола, предназначенного для изготовления детских ванночек. При аппликации водных вытяжек из полистирола марки УП М-0703Э на кожу гвинейских свинок установлено слабое сенсибилизирующее действие. Явления сенсибилизации вытяжками из полистирола марки УПС менее выражены.
М. Gordon (1970), исследуя причины возникновения аллергии к резиновой обуви, получил положительные кожные пробы на материал, несмотря на отрицательные кожные пробы на все ингредиенты резины в отдельности. По-видимому, наблюдаемые эффекты вызваны веществами, образующимися в резине в процессе вулканизации.

Как показали опыты Т. П. Ивановой (1976), при сенсибилизации гвинейских свинок 1 % раствором акриламида после разрешающей дозы наблюдается развитие анафилактической реакции с астматическим компонентом. Акриламид и диэтиленгликоль по результатам кожных тестов обладают умеренными аллергенными свойствами. Л. П. Устинович и соавторы (1978) обнаружили выраженный иммунодепрессивный эффект, зависящий от дозы, при внутрибрюшинном введении акрилонитрила.
Н. Ю. Яцкевичут и Л. А. Дуева (1976) установили этиологическую роль малеинового ангидрида и кобальтсодержащего ускорителя, имеющихся в синтетических лаках, в развитии сенсибилизации. Слабовыраженное сенсибилизирующее действие аминоэфирного отвердителя ДТБ-2 при накожных аппликациях гвинейским свинкам обнаружили Н. В. Соколовский и В. Г. Ларионов (1981). 
С помощью методики Фрейнда обнаружено сенсибилизирующее действие целого ряда компонентов полимерных материалов (фурфурилацетон, фуран, дибутилфталат, капролактам, неозон Д, фурфуриловый спирт, гексаметилендиаминадипат, тиурам Д, гексаметилендиамин). Подопытным животным вводили 0,15—0,5 мг вещества в ПАФ (полный адъювант Фрейнда). Основным методом выявления сенсибилизации служили капельные, а для летучих — внутрикожные пробы (О. Г. Алексеева, 1978). У тетрагидрофурана, тетрагидрофурфурилового спирта, этиленгликоля, диметилтерефталата, акрилонитрила, диметилформамида и адипиновой кислоты аллергенные свойства не обнаружены.
Соединения некоторых металлов, используемых в синтезе ПМ, могут быть причиной развития аллергических заболеваний органов дыхания и кожи у рабочих в ряде производств. Иногда развиваются перекрестные реакции на различные металлы-сенсибилизаторы, в том числе на такие компоненты ПМ, как соединения хрома и кобальта (А. Т. Стародубцева и соавт., 1976). Так, при обследовании 1310 больных с контактной аллергией J. J. Е. van Everdingen и Th. van Joost (1982) выявили в 20,2 % случаев моно- или поливалентную сенсибилизацию к хрому или кобальту.
Металлический хром не является аллергеном. Шестивалентные соединения его обладают наибольшей сенсибилизирующей активностью в силу хорошей растворимости и способности проникать в кожу и клетки. В присутствии органических веществ шестивалентный хром превращается в трехвалентный.
Добавление алюминия к корму лабораторных животных вызывает развитие аллергической астмы. Стеарат алюминия аллергенным действием не обладает (Л. А. Антонович, Д. Р. Спруджа, 1984). Диметилтерефталат в дозах 0,075 мг/кг и выше вызывает развитие аллергических и аутоаллергических изменений у экспериментальных животных (Г. И. Виноградов и соавт., 1986).
А. Т. Стародубова и Э. А. Еремеева (1978) отмечают, что при любом пути поступления хрома в организм у экспериментальных животных и людей, работающих в хромовом производстве, происходят фазные изменения показателей иммунитета (некоторая стимуляция в первые дни и месяцы контакта с последующим снижением показателей, затем их нормализация). Однако полного восстановления не наступает.
О сильных аллергенных свойствах соединений ванадия, используемых в синтезе ПМ, при накожном способе нанесения сообщают А. В. Рощин и соавторы (1982). Слабое сенсибилизирующее влияние стеарата свинца описано Р. С. Воробьевой (1980).
Возможность сенсибилизирующего действия на организм ПМ и их компонентов показана при обследовании лиц, контактирующих с ними в производственных условиях.
К. А. Лопухова и З. А. Волкова (1973), исследуя причины заболеваний кожи у рабочих, занятых пошивом одежды из павинола, обнаружили повышенную чувствительность к ним у 32 из 47 больных. Опубликованы данные о развитии профессиональной бронхиальной астмы и аллергозов верхних дыхательных путей у лиц, контактирующих с различными пластмассами и подвергающихся ингаляционному воздействию формальдегида, эпихлоргидрина, аминных отвердителей эпоксидных смол, замасливателей стекловолокна, толуилендиизоцианата и др.
При клинико-аллергологическом обследовании рабочих, занятых переработкой пластмасс, Л. И. Израйлет и соавторы (1974) установили у них сенсибилизацию к ряду химических веществ (капролактаму, стиролу, фенолу, формальдегиду и др.). Причем наряду с явными признаками аллергии у них наблюдалась также скрытая сенсибилизация.

А. Ильина (1981) изучила распространенность профзаболеваний у рабочих, контактирующих с капролактамом и дивинилом. Иммунологические сдвиги были более выраженными у лиц с клиническими проявлениями аллергии.

Е. Rudski, Н. Schubert (1981) отмечает, что в ГДР и Польше среди больных так называемыми резиновыми контактными экземами и дерматитами на ТМТД и другие дитиокарбаматы в эпикутантном тесте положительно реагировано до 11 %, а на противостаритель резин изопропил-фенил-н-фенилендиамин — 8,7 % лиц.
При обследовании рабочих завода резин, контактирующих с ингредиентами резин тиурамом Д и формальдегидом, Е. Н. Сидоренко и соавторы (1980) пришли к выводу, что данные химические вещества на этом производстве, как правило, не выступают в роли профессиональных аллергенов.
Н. И. Шуйская и Л. П. Петрова (1976) доказали отсутствие сенсибилизирующего действия резин на основе СКФ-26 и СКФ-32 (перчатки) экспериментально, а также в производственных условиях.
Как подчеркивает О. Г. Алексеева (1978), изучение аллергизирующего эффекта химических соединений в токсикологическом плане впервые начато в нашей стране и на сегодняшний день советские ученые возглавляют данное направление. Однако при использовании иммунологических показателей в практике гигиенического нормирования вредных веществ в течение многих лет изучали только произвольно выбранный показатель иммунитета без учета широкого диапазона действия вредного агента на иммунную систему организма. Преодоление столь узкого подхода к решению проблемы оказалось неизбежным и в нашей стране стали успешно развиваться методы лабораторной иммунодиагностики с химическими веществами, а не с искусственными конъюгатами, как это делается за рубежом. Внедрение в токсикологические исследования методов иммунодиагностики реализовано благодаря разработке общих принципов применения химических гаптенов для лабораторной диагностики (О. Г. Алексеева, Л. А. Дуева, Н. Р. Поляк, И. Я. Гетманец, 1976). Эти методы широко применяются в настоящее время наряду с кожным тестированием различных ингредиентов полимерных материалов.