Канцерогенное действие - токсикология полимерных материалов
КАНЦЕРОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ ПОЛИМЕРНЫХ МАТЕРИАЛОВ И ИХ КОМПОНЕНТОВ
Около 40 лет тому назад появились первые экспериментальные данные о бластомогенных свойствах пластмасс, имплантируемых в организм подопытных животных. Эти результаты были подтверждены в ряда лабораторий, однако затем выяснилось, что аналогичный эффект вызывали имплантаты из других материалов: золота, платины, слоновой кости. По мнению Л. М. Шабада (1968), бластомогенное действие имплантированных полимерных материалов объясняется депонированием на них эндогенных бластомогенных веществ. Поскольку ПМ, используемые в жилищном, водопроводном строительстве, в пищевой промышленности и для изготовления одежды, никогда не выступают в роли имплантатов, их канцерогенное действие может проявляться только в результате миграции химических веществ, входящих в их состав. Таким образом, проблема пластмассового бластомогенеза совмещается сегодня с проблемой химического бластомогенеза вообще. Под термином «бластомогены», или «канцерогены» подразумевают вещества, способные вызвать развитие новообразования.
Среди онкогенных факторов, воздействующих на человека, наиболее опасны химические канцерогены. Они вызывают профессиональный рак трубочистов, брикетников, рабочих анилино-красочного производства, шахтеров и т. д. Согласно мнению экспертов ВОЗ, 34 всех раковых заболеваний связано с воздействием химических канцерогенов. Различные химические канцерогены отличаются по активности в сравнимых тест-системах в 10 000 000 раз.
В настоящее время нет оснований утверждать о существовании общей химической структуры, обусловливающей канцерогенность. Пока еще неизвестны единые метаболические пути химических канцерогенов или их канцерогенные метаболиты. По мнению J. A. Miller, Е. С. Miller (1965), между макромолекулами и канцерогенами или их метаболитами могут возникать специфические реакции. Различные канцерогены могут по-разному реагировать со структурными компонентами клетки, вызывая необратимые изменения, ведущие к ее перерождению.
Хотя установилось мнение, что развитие рака является двух- или многостадийным процессом, однако современные исследователи считают, что в возникновении опухоли участвует одна или несколько мутаций (Е. С. Miller, J. A. Miller, 1971). Общим механизмом действия разных химических канцерогенов является их электрофильная реакция, что дает им возможность реагировать с нуклеиновыми кислотами и белками, а также их способность превращаться в процессе метаболизма в электрофильные реагенты или образовывать свободные радикалы.
Интимные механизмы превращения нормальной клетки в злокачественную до конца не выяснены. Однако известно, что для проявления канцерогенного действия необходимо взаимодействие чужеродного вещества, физического или биологического агента с клеточным геномом. Первичные молекулярные изменения, возникающие в информационных молекулах клетки (инициация), фиксируются или отбрасываются последующим клеточным отбором. Селекция и размножение необратимо измененных клеток (промоция) ведут к образованию первых неопластических клеток, которые проявляют признаки автономии. Они размножаются, образуя клоны, и превращаются в опухоли. Установлено, что химические канцерогены могут быть как инициаторами, так и промоторами процесса. Некоторые ингредиенты ПМ (например, гексаметилентетрамин) известны как инициаторы процесса канцерогенеза, другие (кротоновое масло) — коканцерогены. Бенз(а)пирен, загрязнитель сырья, относится и к тем, и к другим.
В последние 15 лет приобрела сторонников гипотеза К. Hubner и G. Todaro (1971), согласно которой часть генетического материала нормальной клетки представлена онкогенами. Онкогены определенное время пребывают в неподвижном состоянии, по могут активизироваться, если на клетку воздействует соответствующий фактор, например, радиация или химическое вещество.
Эмпирически обнаружено, что большинство канцерогенов в реактивной форме являются также мутагенами в микробных тест-системах, а также для млекопитающих. Хотя связь между канцерогенезом и мутагенезом требует дальнейшего изучения, сочетание этих свойств у многих соединений настолько велико, что считается (ВОЗ, 1974) вполне оправданным применять тесты на мутагенность для предварительного скрининга возможных канцерогенов.
Выявление химических канцерогенов в окружающей среде является одним из важнейших мероприятий по профилактике развития рака. Канцерогенная активность химического вещества для человека может обнаруживаться только путем эпидемиологических исследований. Большое значение имеет изучение производственных процессов. Так, из 420 химических соединений (или технологических процессов), которым, приписывалась канцерогенность для человека, только для 18 эту опасность можно считать доказанной эпидемиологически (IARC, 1979). Однако это не значит, что можно пренебрегать веществами, канцерогенность которых доказана только в опытах на животных, например, канцерогенные ПАУ и N-нитрозосоединения.
Когда говорят о канцерогенных свойствах компонентов полимерных материалов, в первую очередь упоминают мономер поливинилхлорида — винил-хлорид (ВХ или МВХ). Биологическая активность этого мономера еще изучается.
Впервые ВХ привлек к себе внимание как промышленный яд более 30 лет тому назад, когда было обнаружено его остеолитическое действие. В 1974 г. появились обобщения о связи ВХ с возникновением редкой опухоли — ангиосаркомы печени (Creech, Johnson).
Исследования P. G. Watanabe (1976), выполненные с целью оценки опасности ВХ при пероралыгом поступлении, позволяют понять механизм его биологического действия. Автор при использовании методики меченых атомов, масс-спектрометрии, а также данных ряда исследований с помощью методов молекулярной биологии установил, что только незначительная часть введенного в организм ВХ подвергается метаболизму. Причем одним из метаболитов, вероятно, является S-(2-хлорэтил)-цистеин — вещество, обладающее мутагенными свойствами. Оно очень нестойкое и в результате гидролиза превращается в S-(2-гидроксиэтил)-цистеин, который и определяется в моче крыс. Значительная доля ВХ выдыхается в неизмененном виде (особенно при больших дозах).
Таблица 9. Результаты эксперимента с ингаляционным воздействием ВХ на животных (п = 150)
В Италии под руководством Ч. Мальтони (1981) изучалась канцерогенная активность ВХ, а также типы и локализация вызываемых им опухолей у различных животных при разных путях его поступления. Ставилась задача количественной оценки опасности контакта с ВХ. В опытах использовались самцы и самки крыс линии SD (взрослые животные, новорожденные и плоды), взрослые крысы линии Вистар, мыши линии Swiss (взрослые самцы и самки), золотистые хомячки (самцы). Объем эксперимента составил 7000 животных и 3 млн. «грызуно-дней». Мономер вводили внутрижелудочно (зондом) в дозах 50- 16,65- 3,33- 1,0- 0,3- 0,03 мг/кг 5 раз в неделю в течение 1 года- ингаляционно животные вдыхали ВХ в концентрации 2,5—15000 мг/м3 по 4 ч в сутки 5 дней в неделю в течение 5—52 нед- для контроля концентраций использовали автоматическую газовую хроматографию- внутрибрюшинно вводили 4,25 мг/кг однократно или 2—4 раза с двухмесячным перерывом- подкожно — 4,25 мг/кг однократно. Животных наблюдали 3 раза в день до их естественной смерти (табл. 9, 10).
Автор считает, что концентрация 26 мг/м3 приближается к пороговой. Ниже 26 мг/м3 эффект уменьшается, но с точки зрения автора, это не означает, что существует порог в теоретическом, биологическом смысле.
Ч. Мальтони отмечает, что ВХ является безусловным канцерогеном для животных, вызывающим развитие опухолей в разных органах, а в некоторых случаях различные типы опухолей в одном и том же органе.
Таблица 10. Результаты эксперимента с внутрижелудочным введением ВХ
крысам (п = 150)
При воздействии ВХ обнаруживается дозовая зависимость. Хотя при внутрижелудочном введении ниже 0,3 мг/кг частота опухолей снижается, автор не считает этот уровень пороговым.
V. I. Feron и соавторы (1981) пришли к выводу, что в условиях непрерывного перорального введения ВХ (в составе порошка полимера) крысам неэффективные в канцерогенном отношении дозы должны быть не более 1,7 мг/кг. В то же время эта доза вызывает многочисленные гепатоцеллюлярные опухоли.
Воздействие ВХ на человека не ограничивается поражением печени. Обобщенные зарубежные эпидемиологические данные указывают на более частое возникновение опухолей мозга, чем печени, среди рабочих, подвергавшихся действию мономера. Наблюдаются также опухоли в легких (R. Rauls, 1980). В результате обследования 10 173 рабочих на 37 заводах США, производящих ВХ или ПВХ, установлено, что срок жизни их не меньше, чем в контрольной группе, и они не чаще умирают от рака. Однако определенные типы рака (органов пищевого канала и дыхательной системы) у них обнаруживаются чаще, чем у других контингентов (W. С. Cooper, 1973).
Бластомогенной активностью обладают также другие мономеры. Введение крысам с питьевой водой 4—50 мг/кг акрилонитрила через год вызывает образование папиллом в желудке и опухолей в ЦНС (I. F. Finklea, 1977). С. Maltoni и соавторы (1977) обнаружили увеличение числа случаев фиброаденом и рака молочной железы при затравке белых крыс 5 мг/кг акрилонитрила в течение 12 мес. Согласно М. D. Shelby и соавторам (1986), акрилонитрил не индуцирует опухоли кожи и легких мышей. Бутадиен вызывает развитие опухолей в гонадах грызунов (С. Rosenthal, 1985). Доза 2,5 г/кг приводит к возникновению злокачественных опухолей щитовидной железы и матки у крыс (W. Lijunsky, М. D. Reuber, 1983). Однако концентрация 8,8 г/м3 опухолей не вызывает (С. Maltoni, G. Lefemine, 1974).
L. Tomatis (1979) выявил опухоли у потомства крыс, получавших на 17-й день беременности 1,35 г/кг стирола. Установлена бластомогенная активность уретана в концентрации 1 мг/м3 (И. В. Саноцкий, В. Н. Фоменко, 1979), а также этиленимина при вдыхании и нанесении на кожу. Парентеральное введение беременным крысам метилметакрилата вызывает у потомства развитие гемангиом (P. Vedel, Е. Darre, 1986). Потенциальным канцерогеном является толуилендиизоцианат.
Согласно данным национального института рака (США), формальдегид не обладает канцерогенной активностью при внутрижелудочном, ингаляционном и накожном поступлении. В конце 1980 г. в США запрещены вспененные мочевиноформальдегидные смолы для теплоизоляции жилых зданий до экспериментального обоснования канцерогенной безопасности формальдегида для человека, поскольку отмечен высокий уровень развития рака слизистой оболочки носовой полости у крыс при воздействии паров формальдегида в концентрации 18 мг/м3.
