Классификация по токсичности и опасности - токсикология полимерных материалов
Классификация химических веществ, мигрирующих из полимерных материалов, по их токсичности и опасности регламентирует возможность и область их применения, а также стадийность и приоритетность их токсикологического изучения. ПМ признается безопасным, если в процессе его исследования получены доказательства, что он не приносит вреда здоровью населения при использовании его в обычных количествах и формах.
При гигиенической оценке различных компонентов пластмасс, токсичность, т. е. способность вызывать отравление, еще недостаточная характеристика. Токсичность определяется как один из факторов, характеризующих опасность, которая в свою очередь зависит также от интенсивности и длительности воздействия. Под токсичностью следует понимать биологический эффект, возникающий в результате того, что вещество поступило в организм. Опасность относится к вероятности такого поступления вещества в организм. Так, поливинилхлоридные строительные материалы, стабилизированные соединениями свинца, не представляют опасности. В то же время введение в пластмассу свинца может служить препятствием для использования водопроводных труб из этого материала в хозяйственно-питьевом водоснабжении.
Для летучих химических веществ показано наличие тесной корреляционной связи между опасностью и молекулярной массой, а также плотностью, показателем преломления, температурой кипения и плавления, давлением насыщенного пара и т. д. Опасность веществ, поступающих перорально, связана с их стабильностью в воде и пищевых продуктах, выраженностью запаха и вкусовых свойств и др. Поэтому для токсиколого-гигиенической оценки компонентов полимерных материалов необходимо знать кроме вышеперечисленных физико-химических показателей также данные о давлении насыщенного пара при соответствующей температуре, растворимости в воде, жирах и спирте, сведения о возможных продуктах распада и превращения веществ в процессе изготовления полимерных материалов или изделия из него.
И. В. Саноцкий и И. П. Уланова (1975) считают, что опасность химического вещества не может быть измерена одной мерой, так как имеет много параметров, характеризующих ее в большей или меньшей степени с потенциальной и реальной сторон. По-видимому, абсолютная токсичность в наибольшей степени характеризует потенциальную опасность вещества. Опасность вещества (у) зависит от его токсичности (Т) и экспозиции (Е) :R = f(T, Е). Как подчеркивает J. Todhunter (1983), это более общее положение, чем фундаментальный принцип токсикологии, заключающийся в том, что ответ есть функция дозы.
Классификация ингредиентов полимерных материалов по токсичности в общем виде делит все мономеры и добавки на 3 группы: вещества с неизвестной токсичностью, нетоксичные, мало-, умеренно- и высокотоксичные. Такая классификация применима при решении вопросов гигиены использования полимеров. Вещества с неизвестной токсичностью не должны присутствовать в рецептуре ПМ, разрешенного для применения. Нетоксичными можно называть вещества, присутствие которых в материале не сопряжено с риском для здоровья. Их выделение может не контролироваться. Это некоторые инертные наполнители (песок, щебень), нетоксичные стабилизаторы полиолефинов, а также стерат кальция и т. д. Остальные добавки относятся к малотоксичным, умереннотоксичным или высокотоксичным.
Классификация опасности Л. И. Медведя и соавторов (1968) основана на соотношении летучести и возможных биологических эффектов при концентрации насыщения. Она используется только для оценки чрезвычайно токсичных и малолетучих соединений.
Г. Н. Красовским и соавторами (1981) разработана классификация опасности химических веществ в воде.
Степень опасности химических веществ, мигрирующих из полимерных материалов, может выражаться количественно по формуле:
где Q — количественный показатель опасности, С — реальный уровень миграции химического вещества из полимерных материалов (мг/л или мг/м3). Если Q> 1, ПМ, из которого мигрирует вещество, должен запрещаться для использования либо должны приниматься меры по уменьшению уровня реальной миграции (изменение рецептуры или технологии). При Q=1 миграция вещества не представляет угрозы для здоровья. В случае миграции из полимерных материалов нескольких веществ, для оценки комбинированного действия используют формулу Аверьянова:
Если сумма Q всех мигрирующих из него веществ не превышает 1, можно считать материал безвредным.
Количественное выражение опасности мигрирующих из пластмасс химических веществ по величине Q позволит выявить компоненты ПМ, требующие первоочередного изучения или исключения из рецептур. Количественное выражение опасности вещества необходимо получать при токсикологической оценке смесей по так называемому ведущему компоненту. В этом случае, если в смеси химических веществ относительно постоянного состава присутствует компонент, для которого величина Q на 1—2 порядка превосходит Q для других веществ, то необходимо установить норматив ведущего компонента и с его помощью оценивать смесь в целом.
Эффект воздействия токсического вещества в значительной степени зависит от концентрации или дозы его в тканях и органах живого организма. При этом токсическое действие обусловлено либо исходным веществом, либо продуктами его превращения (метаболизма или распада).
Одни и те же химические вещества при разных путях поступления в организм могут вызывать различные эффекты. Объясняется это различиями в характере и скорости всасывания через альвеолы, кожу или слизистую оболочку пищевого канала, специфике превращения и распределения ксенобиотиков.
С целью избежания ошибок в оценке допустимых количеств одних и тех же веществ, поступающих различными путями, Г. А. Войтенко и соавторы (1984) предложили применять орально-ингаляционный коэффициент (К):
где Дор. и Динг. — изоэффективные дозы, установленные в определенных (стандартных) условиях опытов. Ингаляционный коэффициент показывает, во сколько раз ингаляционная токсичность выше (или ниже), чем оральная. Коэффициенты могут быть установлены как на смертельном, так и на пороговом уровне.
Концентрация вещества (С) в воздухе может быть пересчитана в экспозиционную дозу Динг. (мг/кг), поступающую ингаляционно, по формуле Флюри:
где t — экспозиция (мин), V— минутный объем дыхания (м3/мин), g — масса тела (кг).
Использование К позволяет количественно оценить степень различия в токсичности веществ, поступающих ингаляционно и перорально, и учесть это при комплексном нормировании и построении непротиворечивой системы нормативов конкретного вещества в разных средах.
Ингредиенты ПМ, мигрирующие в окружающую среду, в зависимости от вида используемых изделий на их основе могут поступать в организм человека пероральным, ингаляционным путем и (реже) всасываться через кожу. Распределение химических веществ в организме зависит от их способности проходить через полупроницаемые мембраны. Толщина мембраны составляет обычно 50—100 А, она состоит из трех слоев: два мономолекулярных слоя липида, по обе стороны которых располагается по мономолекулярному слою белка (Э. Альберт, 1971). По пути в кровяное русло химические вещества проникают сквозь одну или несколько полупроницаемых мембран (эпителий пищевого канала, или дыхательных путей, эпидермис кожи). Проницаемость мембран зависит от многих причин, в том числе от размера водных пор, электрического потенциала, физико-химических свойств проникающего вещества, степени его ионизации и растворимости в липидах.
После всасывания вещества с кровью попадают в различные ткани. Скорость всасывания отражает концентрация вещества в плазме в различные периоды после воздействия.
Вещества, попавшие в желудок, подвергаются действию его кислого содержимого, принятой пищи и бактерий пищевого канала. Эти факторы могут способствовать превращению поступившего вещества в другое состояние, усилению или ослаблению его биологической активности.
Вещества могут всасываться в любом отделе пищевого канала, но из-за большой поверхности и обильного кровоснабжения абсорбция наиболее интенсивно протекает в тонких кишках. В полости рта всасывание минимально, но абсорбированные вещества поступают в кровь, минуя превращения, происходящие в печени. Минуют печень также вещества, попадающие из пищевого канала в лимфатические пути. Пристеночный слой воды в кишках ограничивает контакт ксенобиотиков, попадающих с пищей, с плазматической мембраной эпителия кишок. На пассивную диффузию ксенобиотиков внутрь эпителиальных клеток влияют липидофильность веществ, их способность к ионизации и связыванию белками. Возможность биотрансформации ксенобиотиков действует на процессы их дальнейшей транслокации.
Летучие компоненты строительных, одежных и обувных полимерных материалов в организм поступают через дыхательную систему. Закономерности проникновения их описаны И. Д. Гадаскиной и В. А. Филовым (1971), А. А. Голубевым и соавторами (1973), Н. А. Толоконцевым (1976), Teorell (1937)`, Levi a. Gihaldi (1972), Gehring и соавторами (1976).
Вещества, поступившие с вдыхаемым воздухом в организм, достаточно быстро попадают в кровь, не подвергаясь при этом значительным превращениям.
Многие мигрирующие из пластмасс вещества могут всасываться в организм через кожу (особенно при непосредственном контакте с ней одежных или обувных материалов, ремешков для часов, украшений и пр.). Н. В. Лазарев (1938) считает, что кожно-резорбтивным действием обладают липоидорастворимые вещества, даже в небольшой степени растворимые в воде. Компоненты пластмасс могут проникать в организм через эпидермис, волосяные фолликулы, сальные железы или протоки потовых желез. Наиболее проницаема для токсических веществ кожа на внутренней поверхности рук и бедер, в паховой области, кожа половых органов, груди и живота. Как отмечает Ю. И. Кундиев (1975), кожа человека из-за большой толщины рогового слоя эпидермиса, длины и извилистости протоков желез менее проницаема по сравнению с кожей лабораторных животных. По степени проницаемости к коже человека приближается кожа поросят.
Проникновение химических веществ через кожу — пассивный процесс, который определяется их физико-химическими свойствами. Считают, что отсутствие организованной ферментной системы в коже подтверждает точку зрения о невозможности активного транспорта вещества через многослойную мембрану кожи.
Растворимые в липоидах химические вещества проникают во все органы и ткани и могут накапливаться в богатых липоидами тканях. В различных частях организма могут возникать депо (скопления) проникших чужеродных соединений. Такие депо при определенных условиях (голодания, стрессовое состояние) могут выбрасывать токсические вещества в кровь. Поскольку компоненты ПМ представлены веществами различных химических классов, характер их распределения может быть как равномерным, так и допускать накопление в различных органах и тканях. Распределение вещества в организме зависит от полученной дозы, определяющей его концентрацию в плазме крови. Большое значение имеют скорость кровотока в различных тканях, скорость и способность вещества проникать через Клеточные мембраны, а также наличие участков связывания вещества. Чужеродные химические вещества Обратимо связываются с такими субстратами, как альбумин, глобулин, гемоглобин, мукополисахариды, нуклеопротеиды и фосфолипиды.
Попавшие в организм вещества могут выводиться в неизмененном виде, в виде метаболитов или конъюгатов исходного вещества или его метаболитов. Основной путь выведения — с мочой и желчью, затем — с выдыхаемым воздухом, потом, слюной, молоком и продуктами секреции желез пищевого канала.
Метаболизм большинства ксенобиотиков протекает теми же путями, которыми метаболизируются естественные для организма вещества. В некоторых случаях химические превращения в организме приводят к образованию более токсичных соединений, чем исходные (летальный синтез).
Под термином «метаболическая трансформация» или «биотрансформация» понимают процессы превращения чужеродных химических веществ в организме в другое (другие) соединение — метаболит. Биотрансформация, как правило, ведет к образованию полярных и водорастворимых соединений, которые достаточно быстро могут выводиться из организма. Некоторые химические соединения (металлы, сильные кислоты и основания) не подвергаются метаболической трансформации. Как уже отмечалось, процессы метаболической трансформации протекают главным образом в печени и катализируются ферментами в растворимой, митохондриальной и микросомальной фракциях клетки. В метаболизме ксенобиотиков играют роль и другие органы, а также микрофлора кишок.
В настоящее время известны 4 основные группы реакций, катализируемых ферментами биохимических превращений: окислительные, восстановительные, реакции гидролиза, реакции синтеза.
Согласно Д. Парку (1975), окисление микросомальными ферментами включает широкий круг реакций, которые могут быть сведены к одному общему механизму — гидроксилированию:
Для этих реакций требуется восстановленный кофермент НАДФН2 и кислород. Восстановлению микросомальными ферментами печени подвергаются ароматические нитро- и азотсоединения и амины. Сложные эфиры и амиды подвергаются гидролизу с последующей деэтерификацией и дезаминированием.
Конъюгирование — это биосинтез, при котором ксенобиотики или их метаболиты соединяются с легко доступными эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфат, ацетил, метил, глицин), в результате чего образуются более полярные соединения, менее липидорастворимые и потому легче выделяющиеся из организма.
Развитие хемобиокинетики за последние 10—20 лет расширило наши знания относительно биологического действия химических веществ. Ранее внимание исследователей сосредотачивалось главным образом на проявлении специфических биологических свойств ксенобиотиков, а также на механизмах действия. Изучение этих механизмов проводится на разных уровнях — физиологическом, биохимическом, молекулярном и электронно-биологическом. При этом обычно используется система in vitro. Хемобиокинетика объединила указанные области. Прохождение ксенобиотика через организм во времени может быть основой исследования его механизма действия. Ниже приводятся некоторые данные о превращениях в организме основных мономеров и пластификаторов, являющихся загрязнителями воздуха, воды и пищи.
Считают, что сам винилхлорид не является канцерогеном, а канцерогенной активностью обладает прежде всего продукт его метаболической биоактивации хлорэтиленоксид, который подвержен дальнейшим превращениям в организме. Однако пока неясно, является ли этот продукт единственным канцерогенным метаболитом винилхлорида (Н. Antweiler, 1976). Н. Bartsch и соавторы (1976) считают, что метаболиты винихлорида образуются под действием микросомальных ферментов (оксидаз). Этим свойством обладает также 2-хлорацетальдегид. У мелких животных метаболизм химических веществ обычно протекает быстрее, чем у крупных, вследствие чего происходит более быстрое накопление канцерогенных метаболитов винилхлорида и возрастает риск развития ангиосарком печени по сравнению с человеком.
Наличие в акриламиде винилового радикала позволяет ему реагировать с нуклеофильными группами. Акриламид взаимодействует с глютатионом и ингибирует глютатион-Б-трансферазу в печени и мозгу крыс (R. Dixit и соавт., 1982). Основными продуктами метаболизма акрилонитрила являются, согласно М. Lambotte-Vandepaer и соавторов (1985), тиоцианат и гидроксиэтилмеркаптуровая кислоты. Бутадиен в микросомах печени метаболизируется до бутадиеноксида, который затем эпоксигидролазами микросом трансформируется в 3-бутан-1,2-диол (Е. Malvoisin, М. Roberfroid, 1982).
Дифенилолпропан может выделяться из организма в неизмененном виде с мочой и калом, а также в виде глюкуронидов. Он способен также частично превращаться в фенолы, повышая их содержание в моче в свободном и связанном виде (В. Н. Федянина, 1968). Другой мономер эпоксидных смол — эпихлоргидрин в желудочном соке переходит в хлоргидрин. Основные метаболиты в моче — p-хлормолочная и щавелевая кислоты (J. Fakhowri, А. К. Jones, 1979).
После внутрибрюшинного введения крысам капролактам выводится частично неизмененным, частично в виде 2-аминокапроновой кислоты. Кролики метаболизируют капролактам почти полностью (М. W. Goldblatt и соавт., 1954). Стирол под воздействием монооксигеназ микросом печени превращается в стиролоксид. Метаболизм его протекает от фенилгликоля до миндальной кислоты. При этом также образуются 4-винилфенол и 1- или 2-фенилэтанол. Стиролоксид синтезируют конъюгаты с глютатионом, приводя к выделению различных метаболитов, в том числе типа глюкуронидов (К- С. Leibman, 1975). Стирол у крыс выделяется с выдыхаемым воздухом в неизмененном виде. При воздействии концентрации 3 мг/л скорость выведения стирола пропорциональна концентрации в крови и одинакова для крыс и человека. При высоких концентрациях (5 мг/л) скорость и характер выведения его различны, что исключает возможность переноса данных с животных на человека (F. К. Dietz и соавт., 1983).
Метилметакрилат в организме гидролизуется, образуя метакриловую кислоту, которая затем окисляется до С02 и Н20 (Н. Bratt, D. Е. Hathuay 1977).
Фенол и продукты его окисления быстро выделяются с мочой, главным образом в связанном состоянии. В моче могут содержаться n-крезол, фенол, следы резорцина, гидрохинона и др. Под влиянием токсических доз фенола нарушаются процессы связывания и выведения его из организма.
Изучен метаболизм некоторых фталатных пластификаторов. Основные метаболиты дибутилфталата — фталевая кислота, монобутилфталат, моно (3-гидроксибутил) фталат, моно (4-гидроксибутил) фталат. У крыс, получавших дибутилфталат с пищей (1 г/кг корма) в течение 3 мес, накопления в тканях пластификатора и его метаболитов не отмечено. Однако, по данным R. J. Jager, R. J. Rubin (1970), дибутилфталат в организме гидролизуется не полностью и может накапливаться главным образом в крови и легких.
Только 35—40 % диоктилфталата всасывается в пищевом канале, так как его гидролиз протекает медленно. По другим данным, диоктилфталат быстро гидролизуется липазой поджелудочной железы с образованием монооктилфталата. Как указывают R. V. Petersen и соавторы (1975), токсичность пластификатора определяется токсичностью его метаболита, который почти в 5 раз токсичнее, чем диэфир. Монооктилфталат в дальнейшем подвергается окислению в печени (P. W. Albro и соавт., 1973).
Согласно W. М. Kluwe (1982), ди(2-этилгексил) фталат может гидролизоваться в кишках до соответствующего спирта. Короткоцепочные эфиры (диметилфталат) могут выводиться в неизмененном виде или гидролизоваться до фталевой кислоты.
При нанесении на кожу 1,5 г/кг диметилфталата в крови и моче крыс обнаруживается монометилфталат, фталевая и бензойная кислоты и формальдегид (Т. Я. Сурина и соавт., 1984). При внутрибрюшинном ведении трибутилфосфата в моче идентифицируют 12 фосфорсодержащих метаболитов, из которых основными являются дибутилфосфат, бутилфосфат, бутил-бис (3-оксибутил) фосфат (Т. Suzuki и соавт., 1984).
Д. Парк (1975) указывает на опасность производства таких синтетических токсических соединений, структура которых может не соответствовать ни одному ферментному механизму, и поэтому они не будут обезврежены.
На Всесоюзной учредительной конференции по токсикологии (1980) и 1 Всесоюзном съезде токсикологов (1986) были сформулированы важнейшие теоретические и практические проблемы, стоящие перед токсикологией, в том числе токсикологией ПМ, и определяющие перспективы ее развития:
- обеспечение безвредных условий производства и применения химической продукции;
- замена опасных веществ и материалов менее опасными или безопасными- при невозможности замены — санитарное ограничение их содержания во внешней среде;
- дальнейшее развитие и совершенствование теории критериев вредности, понятия динамической нормы и связанной с ней концепции пороговости действия, принципов дифференцирования адаптации и компенсации патологических процессов, возникающих при химическом воздействии- изучение движения и превращения вредных веществ в организме и окружающей среде с целью разработки предупредительных мероприятий;
- углубление исследований закономерностей токсического действия на организм, интимных взаимоотношений химических субстанций со структурами и связанными с ними функциями при установлении зависимости концентрация (доза)—время — эффект с целью разработки системы прогнозирования безопасных уровней воздействия, их корректировки;
- дальнейшее ускорение процесса токсикологических исследований по установлению санитарных нормативов при сохранении их надежности. Совершенствование принципов и методов изучения комбинированного, комплексного, сочетанного действия химических факторов внешней среды, последовательного, интермиттирующего действия при обосновании максимально допустимой нагрузки всей совокупности внешних факторов;
- совершенствование биологических моделей и методов исследования.
