Апо-флутамид
Апо-Флутамид (Apo-Flutamide)
международное и химическое название: flutamide- 2-метил-N-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]пропанамид;
Основные физико-химические характеристики: светло-желтые, круглые обоевыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, с тиснением "АРО" с одной стороны и насечкой для деления и тиснением "FLUT", а под им "250" с другой стороны;
Состав. 1 таблетка содержит 250 мг флутамида;
другие составляющие: магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармелоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид, краситель D&C жёлтый № 10 алюминиевый лак (14 – 18%), воск карнаубский.
Форма выпуска лекарства. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа. Антиандрогенные средства. Код АТС L02B B01.
Действие лекарства. Фармакодинамика. Флутамид является сильным нестероидным антиандрогеном. Было продемонстрировано, что он ингибирует захват андрогенов, а также связывание андрогенов с ядерными рецепторами в клетках тканей-мишеней. Известно, что рак предстательной железы является андроген чувствительным. Прогрессирование заболевания замедляется при блокировании действия андрогенов и /или удалении источника андрогенов (например, путём кастрации).
После приема флутамида отмечается повышение уровней тестостерона и эстрадиола в плазме крови.
Фармакокинетика. Флутамид быстро и полностью абсорбируется. После однократного перорального приема 200 мг флутамида, помеченного изотопом тритию, большая часть радиоактивности была выведена с мочой и только незначительное количество с фекалиями (4,2% за 72 часа). Флутамид быстро и экстенсивно метаболизируется. Идентифицированы как минимум 6 метаболитов флутамида. Основным метаболитом в плазме крови через 1 час после приема препарата является биологически активная -гидроксилированная производная (23%). Основным метаболитом в моче является 2-амино-5-нитро-4-(трифторметил)фенол.
Максимальные концентрации в плазме биологически активного -гидроксилированного метаболита достигались приблизительно за 2 часа, что свидетельствует про его быстрое образования с флутамида. Период полувыведения отмеченного метаболита из плазмы крови составлял около 6 часов.
При многоразовом пероральном приёме доз по 250 мг 3 раза в сутки одинаковые концентрации флутамида и его активного метаболита (исходя из результатов фармакокинетического моделирования) в плазме крови здоровых добровольцев пожилого возраста достигались после приема четвертой дозы. Период полувыведения активного метаболита в гериатрических добровольцев составлял 8 часов при однократном приёме и 9,6 часа в одинаковом состоянии.
При одинаковыех концентрациях флутамида в плазме крови in vivo от 24 до 78 нг/мл его связывание с белками плазмы крови становило 94 – 96%. При одинаковыех концентрациях активного метаболита флутамида в плазме крови in vivo от 1556 до 2284 нг/мл его связывание с белками плазмы крови становило 92 – 94%.
Показания к применению. В составе комплексной терапии с агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг - гормона (ЛГРГ) для лечения метастатического рака предстательной железы (стадии D2)- для адъювантной терапии после орхиэктомии с целью достижения максимальной андрогенной блокады.
В комплексе с агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг - гормона (ЛГРГ) до и в период внешней лучевой терапии пациентам с массовым местнораспространенным раком предстательной железы стадий B2 и C.
Способ использования и дозы. Рекомендованная доза Апо-Флутамида в объединении с орхиэктомией или агонистами ЛГРГ – 1 таблетка (250 мг флутамида) 3 раза на сутки с восьмичасовыми интервалами. В случае использования в объединении с агонистами ЛГРГ терапию флутамидом можно начинать или одновременно, или за 24 часа до начала лечения агонистами ЛГРГ.
При лечении массивного местно распространенного рака предстательной железы стадий B2 и C рекомендована доза – 1 таблетка (250 мг флутамида) 3 раза в сутки с восьмичасовыми интервалами. Терапию флутамидом необходимо начинать или одновременно, или за 24 часа до начала лечения агонистами ЛГРГ.
Приём Апо-Флутамида необходимо начинать за восемь недель до начала внешней лучевой терапии и продолжать в течение всего курса лучевой терапии.
Побочное действие. Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями при монотерапии флутамидом является гинекомастия и /или болезненность грудных желёз, иногда в объединении с галактореей. Эти явления исчезают при приостановке лечения или снижении дозы. Частота случаев гинекомастии значительно снижается при сопутствующем применении агонистов ЛГРГ.
При терапии флутамидом в объединении с агонистами ЛГРГ чаще всего наблюдаются такие побочные эффекты, как приливы жара (61%), потеря либидо (36%) и импотенция (33%). Известно, что они ассоциируются с низкими уровнями андрогенов в сыворотке крови и наблюдаются при монотерапии агонистами ЛГРГ.
Ниже отмеченные разные нежелательные побочные эффекты, которые наблюдались при комбинированной терапии флутамидом и агонистами ЛГРГ. Их причинная связь с терапией флутамидом не установлена, некоторые с перечисленных эффектов часто наблюдаются у пожилых пациентов.
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы
Гипертензия наблюдалась в 1% пациентов. Были отмечены отдельные случаи тромбофлебита, лёгочной эмболии и инфаркта миокарда.
Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы
Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (сонливость, затуманивание сознания, депрессия, тревога, нервозность) наблюдались в 1% пациентов. В единичных случаях отмечались бессонница, усталость, головная боль, головокружение, слабость, недомогание, неясность зрения и снижение либидо.
Побочные эффекты со стороны эндокринной системы
Гинекомастия развивалась в 9% пациентов. В единичных случаях наблюдались болезненность грудных желёз, иногда в объединении с галактореей.
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота/рвота наблюдались в 11% пациентов, диарея – в 12%, анорексия – в 4%, другие желудочно-кишечные нарушения – в 6% пациентов. Также были сообщения касающиеся повышение аппетита, диспепсии и запоров.
Побочные эффекты со стороны системы кроветворения
Анемия отмечалась в 6% пациентов, лейкопения – в 3%, тромбоцитопения – в 1% пациентов.
Побочные эффекты со стороны печени и желчей системы
Клинически выраженный гепатит и желтуха наблюдались менее чем у 1% пациентов.
Дерматологические реакции
Раздражение в местах инъекций и высыпание на коже наблюдались в 3% пациентов. Были отмечены реакции фоточувствительности.
Другие побочные эффекты
При длительной терапии флутамидом иногда возникали зуд, экхимоз, опоясывающий лишай, жажда, лимфедема, люпойдний синдром, гематурия, снижение количества сперматозоидов. Отеки развивались в 4% пациентов. Нейромышечные симптомы и симптомы со стороны мочеполовой системы наблюдались в 2% пациентов. Побочные эффекты со стороны дыхательной системы наблюдались менее чем у 1% пациентов.
Дополнительная информация про побочные эффекты
Поступали пост-маркетинговые сообщения про такие нежелательные побочные эффекты, как гемолитическая анемия, макроцитарная анемия, метгемоглобинемия, сульфгемоглобинемия, реакции фоточувствительности (эритема, язвы на коже, буллезные высыпание, эпидермальный некролиз), смены цвета мочи на бурштиновый или светло-зеленый, что может быть вызванное действием флутамида и /или его метаболитов. Также наблюдались холестатическая желтуха, печеночная энцефалопатия и некроз печени. Поражения печени обыкновенно были оборотные после приостановки терапии, но были и летальные случаи вследствие тяжелого поражения печени, ассоциированного с лечением флутамидом.
Лабораторные показатели
При терапии флутамидом отмечалось повышение уровней АСТ, АЛТ, азота мочевины крови и билирубина. Реже возникало повышение уровней креатинина и гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке крови.
Противопоказания. Апо-Флутамид (флутамид) противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к действующему веществу или остальных компонентов препарата, а также пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Передозировка. Симптомы передозировки, которые бы угрожали жизни человека, неизвестны.
При передозировке флутамида диализ неэффективный вследствие высокого ступени связывание флутамида с белками плазмы крови. В случае передозировки каких-либо лекарственных средств необходимо учитывать, что пациент миг принять несколько препаратов. При отсутствии спонтанного рвота его следует вызывать, если пациент не в сознании. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Пациент должно быть под тщательным надзором с частым контролем основных жизненно важных показателей.
Особенности использования. Врачи должны быть хорошо ознакомлены с правилами использования агонистов ЛГРГ при назначении их в объединении с флутамидом.
У пациентов, которые длительное время лечатся флутамидом, необходимо периодически определить количество сперматозоидов.
Поскольку при лечении флутамидом повышаются уровни тестостерона и эстрадиола в плазме крови, возможна задержка жидкости в организме. Поэтому флутамид следует с осторожностью назначить пациентам с сердечными заболеваниями.
Синдром отмены антиандрогенов
У некоторых пациентов с метастатическим раком предстательной железы антиандрогены (стероидные или нестероидные) могут способствовать роста рака предстательной железы, а не ингибировать его. После приостановки приема антиандрогенов в таких больных наблюдается снижение уровня простатспецифического антигена (ПСА) и /или клиническое улучшения. Рекомендуется немедленно прекращать терапию антиандрогенами в случае повышение уровня ПСА, а потом в течение 6 – 8 недель отслеживать реакцию на отмену, прежде чем переходить к остальным видам лечения рака предстательной железы.
Поражения печени
Поступали постмаркетинговые сообщения про госпитализацию и единичные летальные случаи вследствие печеночной недостаточности при лечении флутамидом. При поражении печени наблюдалось повышение уровней трансаминаз сыворотки, желтуха, некроз печени, печеночная энцефалопатия и острая печеночная недостаточность, в некоторых случаях с летальным концом. Приблизительно в половине случаев поражения печени развились в первые 3 месяца лечения флутамидом. Поражения печени обыкновенно оборотные после приостановки терапии, а в некоторых пациентов даже после снижение дозы.
Уровни трансаминаз в сыворотке крови необходимо определить до начала терапии флутамидом, ежемесячно в течение первых четырех месяцев терапии и периодически в дальнейшем. Не следует назначать флутамид пациентам, у которых уровни трансаминаз в сыворотке крови в два или более раз превышают верхнюю границу нормы. Функциональные печёночные тесты также необходимо проводить при появлении первых признаков и симптомов, которые могут свидетельствовать про нарушение функции печени (таких, как тошнота, рвота, боль в животе, зуд, моча темного окраски, усталость, анорексия, непонятные гриппоподобные симптомы, гипербилирубинурия, желтуха, боль в правому верхнем квадранте живота). При появлении желтухи или повышении активности АЛТ до уровня в 2 раза выше нормы (из-за отсутствия метастазов в печени, подтвержденных биопсией), прием флутамида необходимо немедленно прекратить и тщательно контролировать функцию печени до выяснения ситуации.
Про что следует информировать пациентов
До начала лечения пациентов необходимо информировать про то, что флутамид может вызвать нарушение функции печени, поэтому при появлении соответствующих симптомов (таких, как зуд, моча темного окраски (моча янтарного или жёлто-зеленого цвета не должна вызывать тревогу), тошнота, рвота, долговременная потеря аппетита, жовте окраски белков глаз или кожи, болезненность в правому верхнем квадранте живота, гриппоподобные симптомы) следует немедленно обратиться к врачу.
Апо-Флутамид (флутамид) назначен для лечения исключительно мужчин.
Пациенты должны быть проинформированы про то, что Апо-Флутамид и лекарственные средства, предназначены для медицинской кастрации, необходимо применять в объединении и нельзя прекращать их прием или изменять дозы без предыдущей консультации с доктором.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Лекарственное взаимодействие между флутамидом и лейпролидом отсутствует. У пациентов, которые длительное время получают варфарин, после начала монотерапии флутамидом наблюдается увеличение протромбинового времени. Поэтому при совместном применении Апо-Флутамида и варфарина необходимый тщательный контроль протромбинового времени и, возможно, коррекция доз антикоагулянта.
Условия и сроки хранения. Хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре 15 – 25°C.
Срок годности – 4 года.
