Дифлюкан раствор для инфузий

Дифлюкан раствор для инфузий (Solutio Diflucan pro infusionibus)

действующее вещество: флуконазол- 1 мл раствора включает 2 мг флуконазола;

другие составляющие: натрия хлорид для парентерального использования, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного использования, производные триазола. Код АТС J02A C01.

Клинические характеристики.

Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, лёгких, кожи). Лечение носителей и больных СПИДом, пациентов после трансплантации органов, и остальных пациентов, которые получают терапию иммуносупресантами.

Флуконазол можно применять как поддерживающую терапию с целью профилактики рецидивов криптококкозу у больных СПИДом.

Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (поражение брюшной полости, эндокарда, глаза, дыхательных и мочевыделяющих путей). Лечение пациентов с злокачественными новообразованиями, которые находятся в отделении интенсивной терапии и получают цитостатическое и иммуносупрессивную терапию или находятся под влиянием остальных факторов, что делает их более склонными до кандидозов.

Кандидоз слизистых оболочек: поражение ротоглотки, пищевода, неинвазивная бронхопульмональная инфекция, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз (кандидоз вызванный зубным протезом). Лечение носителей и больных СПИДом. Как предохранительный препарат рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом.

Генитальный кандидоз, включая вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий и кандидозный баланит. Профилактическое использование с целью снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более рецидивов на час).

Предупреждения грибковой инфекции у пациентов с злокачественными новообразованиями, которые склонные таким инфекций вследствие химиотерапии или лучевой терапии.

Дерматомикозы – микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разнообразный лишай, лишай ногтей (онихомикоз) и кожные кандидозные инфекции.

Глубоки эндемичные микозы – у больных с неповрежденной иммунной системой, кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Терапия может быть начата до возникновения результатов культуралього или остальных лабораторных исследований, а при их получены добавляются и антимикробные препараты.

Совместимость

Дифлюкан для внутривенного введения совместим с следующими растворами:

а) раствор Рингера;

б) раствор Хартмана;

в) раствор калия хлорида в декстрозе;

г) 4, 2 % раствор натрия бикарбоната;

д) аминофузин;

является) 0, 9 % раствор натрия хлорида.

Дифлюкан можно вводить в инфузионную систему вместе с одним с пересчитанных выше растворов. Хотя случаи неспецифической несовместимости препарата с другими средствами не описаны, смешивать его с другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при вождении автотранспорта или другими механизмами. Опыт использования флуконазола свидетельствует про то, что ухудшение способности управлять автомобилем и механизмами, связано с приёмом препарата, маловероятно.

Антикоагулянты

У здоровых мужчин-добровольцев, которые применяли варфарин, флуконазол увеличивал протромбиновое время на 12 %.

У пострегистрацийных исследованиях были сообщения про кровотечения (образования гематом, кровотечение с носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у пациентов, которые получали флуконазол одновременно с варфарином. Необходим внимательный контроль за протромбиновым временем у больных, которые применяют кумариновые антикоагулянты.

Азитромицин Одновременное разовое пероральное использование азитромицина в дозе 1200 мг внутрь и флуконазола в дозе 800 мг внутри не привело к каким-либо значимых фармакокинетических взаимодействий между флуконазолом и азитромицином. Не имеет значимого влияния на фармакокинетику при взаимодействии флуконазола и азитромицина.

Бензодиазепины (короткой действия)

При назначении мидазолама внутри использования флуконазола приводит к значительного повышения концентрации первого и до возникновения психомоторных реакций.

Этот эффект мидазолама более выраженный при приёме флуконазола в капсулах, сравнительно с флуконазолом, что вводился внутривенно.

Если пациенту, который получает лечения флуконазолом, необходимо назначить бензодиазепин, дозу последнего следует уменьшить, а за пациентом установить тщательное наблюдение.

Цизаприд

При одновременном применении флуконазола и цизаприда описаны единичные случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Одновременное назначение 200 мг флуконазола один раз в сутки и 20 мг цизаприда четыре раза в сутки приводило до значимого возрастание концентрации цизаприда в плазме крови и удлинения интервала QT.

Пациентам, которые получают флуконазол, назначение цизаприда противопоказано.

Циклоспорин

По данным кинетического исследования, в реципиентов пересаженных почек флуконазол в дозе 200 мг /сутки медленно увеличивал концентрацию циклоспорина. Однако в ходе другого исследования при многоразовом приёме флуконазола по 100 мг /сутки изменений уровня циклоспорина в реципиентов костного мозга не отмечали. При лечении флуконазолом рекомендуется определить концентрацию циклоспорина в крови.

Гидрохлоротиазид

При исследовании кинетики взаимодействий у здоровых добровольцев, которые применяли флуконазол, многоразовое использования гидрохлоротиазида приводило к повышению концентрации флуконазола в плазме на 40 %. Влияние на этот показатель не требует смены в дозировании флуконазола у пациентов, которые применяют диуретики, но врачи не должны забувати про возможное взаимодействие.

Пероральные контрацептивы

При приёме 50 мг флуконазола не было помечено никакого существенного влияния на уровни гормонов, тогда как при приёме 200 мг /сутки наблюдалось увеличение площади под кривой концентрация-время (АUС) этинилэстрадиола на 40 % и левоноргэстролу на 24 %.

В исследовании при приёме флуконазола в дозе 300 мг один раз в неделю площадь под кривой концентрация-время (АUС) этинилэстрадиола и норетиндрона была большей соответственно на 24 % и на 13 %. Маловероятно, что многоразовый прием флуконазола в указанных дозах имел негативное влияние на эффективность комбинированных оральных контрацептивов.

Фенитоин

Одновременное назначение Дифлюкана и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина до клинически значительного ступени.

Если необходимо совместное использование двух препаратов, необходим мониторинг уровня фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Рифабутин

Сообщалось про взаимодействие флуконазола и рифабутина, результатом которого было повышение сывороточных уровней последнего.

При одновременном назначении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита.

Следует четко наблюдать за больными, которые получают рифабутин и флуконазол одновременно.

Рифампицин

Одновременное назначение флуконазола и рифампицина привело к снижению АUС на 25 % и продолжительности периода полувыведения флуконазола на 20 %.

У больных, которые получают одновременно рифампицин и флуконазол, необходимо рассмотреть целесообразность увеличение дозы последнего.

Препараты сульфонилмочевины

Флуконазол при одновременном приёме подовжував период полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) у здоровых добровольцев.

Флуконазол и пероральные сульфонилмочевинни препараты можно назначать совместно больным сахарным диабетом, но при этом необходимо обращать внимание на возможно развитие гипогликемии.

Такролимус

Поступали сообщения про взаимодействие флуконазола и такролимуса, вследствие которого происходило повышение сывороточных уровней последнего. При одновременном назначении флуконазола и такролимуса описано случаи повышение нефротоксичности.

Следует тщательно присматривать за больными, которые получают такролимус и флуконазол одновременно.

Терфенадин

В связи со случаями тяжелых аритмических нарушений при одновременном применении флуконазола и терфенандина были проведенные исследования касающиеся взаимодействий этих препаратов.

В исследовании при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдали удлинения интервала QT. При применении доз 400 и 800 мг было показано, что флуконазол в дозе 400 мг на сутки и более значительно повышает концентрации терфенадина в плазме крови.

Одновременное назначение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более с терфенадином противопоказано.

Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг в сутки в объединении с терфенадином необходимо проводить под постоянным контролем.

Теофиллин

Приём флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привел к снижению средней скорости клиренса теофиллина с плазмы на 18 %.

При лечении флуконазолом больных, которые применяют теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, необходимо наблюдать при симптомах передозировка теофиллина- при их появлении терапию нужно изменить надлежащим образом.

Зидовудин

Кинетические исследования показали повышение уровней зидовудина, которые, были связанные со снижением превращения последнего на его основной метаболит. За больными, которые применяют такую комбинацию, необходимо наблюдать с целью определения побочного действия зидовудина.

Астемизол

Использование флуконазола у пациентов, которые одновременно принимают астемизол или другие препараты, которые метаболизируются системой цитохрома P₄₅₀, может сопровождаться повышенными концентрациями данных препаратов в сыворотке крови. При отсутствии достоверной информации, следует действовать осторожно в период одновременного назначения флуконазола. За пациентами, следует четко наблюдать.

Исследования взаимодействий с другими лекарственными средствами не проводились, поэтому взаимодействие является потенциально возможною.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Флуконазол – представитель нового класса триазольных противогрибковых средств, мощный селективный ингибитор синтеза стеролов в клетках грибов.

Показана активность флуконазола при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Саndida spp., включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом- Сryptococcus neoformans- включая внутричерепные инфекции- Мисrоsporum spp. и Тychophyton spp.

Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов у животных, в том числе при инфекциях, вызванных Blastomyces dermatitides, Соссиdioides иттиtis (включая внутричерепные инфекции) и Ніstoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Известны случаи суперинфекции, вызванной видами Саndida, другими, чем C. albicans, которые имеют природное нечувствительность до флуконазола (например, Саndida krusei). Такие случаи нуждаются альтернативной антимикотической терапии.

Флуконазол является высокоспецифическим к цитохром Р₄₅₀ зависимых фунгальных ферментов. Флуконазол в дозе 50 мг в день в течение 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин и концентрацию стероидных гормонов у женщин детородного возраста.

Флуконазол в суточной дозе от 200 до 400 мг не оказывает значительного клинического эффекта на уровень эндогенных стероидов или на стимулированную АКТГ ответ у здоровых мужчин добровольцев. Перекрестных исследования с антипирином указывают на отсутствие влияния флуконазола в дозе 50 мг, при однократном или многоразовом применении, его на метаболизм.

Фармакокинетика.

Концентрация препарата в плазме крови является пропорциональным дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4-5 сутки лечения препаратом, при многоразовом применении один раз в день.

Введение первого дня ударной дозы, что в 2 раза превышает обычную суточную дозу, позволяет достигнуть равнозначной 90 % концентрации уже на другой день. Фактический объем распределения препарата подходит до общего объема воды в организме.

Степень связывания флуконазола с белками крови не превышает 11-12 %.

Флуконазол достигает высокой проникающей способности во всех исследованных жидких средах организма. Уровни препарата в слюне и мокроте такие же самые, как и концентрации его в плазме крови. У больных на грибковый менингит уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % его концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, выше за сывороточные показатели, достигаются в роговом слое, слое эпидермис–дерма и в потовых железах. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи. При применении препарата в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней становила 73 мкг/г и через 7 дней после приостановки лечения концентрация становила 5, 8 мкг/г. При применении дозы 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-и день становила 23, 4 мкг/г и через 7 дней после другой дозы 7, 1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-х месяцев приема 150 мг один раз в неделю была 4, 05 мкг/г у здоровых и 1, 8 мкг/г у больных ногтях- флуконазол обнаруживался в пробах ногтей через 6 месяцев после окончания лечения.

Препарат в основном выводится почками, причём, приблизительно 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизменном состоянии. Клиренс флуконазола пропорциональной клиренса креатинина. Циркулирующие метаболиты не выявлены.

Длительный период полувыведения с плазмы крови, который составляет 30 час. при пероральном применении в дозе 150мг однократно, позволяет вводить флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и применять один раз в сутки или один раз в неделю при остальных заболеваниях.

Фармакокинетические параметры флуконазола в детей

У таблице приведены фармакокинетические параметры флуконазола при внутривенном применении у детей.