Зиаген раствор
Зиаген раствор (Ziagen solution)
международное и химическое название: abacavir- (1S-цис)-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н пурин-9-ил]-2-циклопентан-1-метанол сульфат;
основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий и желтоватый раствор с фруктовым вкусом;
Состав. 1 мл раствора включает абакавира 20 мг (в форме сульфата);
другие составляющие: сорбитол, натрия сахарин, натрия цитрат, кислота лимонная безводная, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, пропиленгликоль, ароматизаторы искусственный земляничный и банановый, кислота хлористоводородная и/или натрия гидроксид, вода очищенная.
Форма выпуска лекарственного средства. Раствор для перорального использования.
Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты для системного использования. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТС J05A F06.
Действие лекарства.
Фармакодинамика. Абакавир принадлежит к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и является мощным ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая ВИЧ-1 изоляты с пониженной чувствительностью к зидовудину, ламивудина, залцитабина, диданозина или невирапина. В клетке абакавир превращается на активный метаболит карбовир трифосфат, главным механизмом действия которого является торможение обратной транскриптазы ВИЧ, в результате чего нарушается необходимый связь в цепочке вирусной ДНК и останавливается её репликация. Фармакокинетика.
Абсорбция: абакавир быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, и его абсолютная биодоступность при пероральном приёме у взрослых составляет 83%. Максимум концентрации в сыворотке крови достигается через 1,5 часа после приема таблеток и через час - после приема раствора для перорального использования. Площадь под кривой "концентрация–время" для таблеток и раствора для перорального использования является одинаковой. При приёме таблеток абакавира в дозе 600 мг в сутки максимум концентрации составляет приблизительно 3 мкг/мл и площадь под кривой "концентрация–время" (AUC) с 12-часовым интервалом приема – 6 мкг/час/мл. Максимальная концентрация после приема раствора для перорального использования является немного более высокой, чем после приема таблеток.
Использование абакавира во время еды замедляет время появления пика его концентрации в сыворотке, но не влияет на общую концентрацию его в плазме крови. Поэтому Зиаген можно принимать независимо от приема еды.
Распределение: абакавир произвольно проникает в разные ткани организма. По данным клинических исследований, у больных, инфицированных ВИЧ, абакавир хорошо проникает в цереброспинальную жидкость. Среднее сравнения уровней абакавира в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови составляет приблизительно 30 – 44 %. При применении в терапевтических дозах уровень связывания с белками - около 49%.
Метаболизм: абакавир поддается первичной метаболизации в печени, менее чем 2% от принятой дозы выводится в неизменном виде почками. Основными метаболитами является
5’-карбоновая кислота и 5’-глюкуронид, превращения которых проистекает с помощью алкогольдегидрогеназы или путём глюкуронизации.
Выведение: среднее время полувыведения абакавира составляет 1,5 часа. Существенной аккумуляции после многоразового приема абакавира в дозе 300 мг два раза в сутки не проистекает. Метаболиты и абакавир в неизменном виде в количестве приблизительно 83% от принятой дозы выводятся почками, остальное выводится с фекалиями.
Карциногенез, мутагенез: за данными исследования карциногенеза на мышах и крысах,
при пероральном применении абакавира наблюдалось увеличение случаев появления злокачественных и незлокачественных опухолей. Злокачественные опухоли возникали в препуционных железах самца и железах клитора самки, а также в печени, мочевом пузыре, лимфатических узлах и под кожей в самок крыс.
В большинстве случаев эти опухоли возникали при применении наивысших доз абакавира –
330 мг /кг/сутки у мышей и 600 мг /кг/сутки у крыс. Эти дозы эквивалентны уровня, что в 24 - 32 раза превышает уровень системного распределения препарата у людей. Исключением является развитие опухолей в препуционных железах, что возникают при применении дозы 110 мг /кг. Это в 6 раз превышает уровень системного распределения препарата у людей. Структурного аналогу этих желёз для человека нет. Хотя карциногенный потенциал препарата для человека неизвестен, эти сведения дают возможность считать, что потенциальная клиническая польза от применения препарата превышает карциногенный риск для человека.
Показания к применению.
Лечение ВИЧ-инфекции у детей и взрослых (в составе комбинированной терапии).
Способ использования и дозы.
Взрослые и дети от 12 лет: рекомендованной дозой Зиагена является 300 мг (15 мл) 2 раза в сутки.
Дети от 3 месяцев до 12 лет: рекомендована доза – 8 мг /кг 2 раза в сутки- максимально – до 600 мг (30 мл) в сутки.
Препарат принимается независимо от приема еды.
Лечение этим препаратом должно проводиться только доктором, который имеет опыт лечения больных ВИЧ-инфекцией.
Почечная недостаточность
Коррекция дозы препарата этой группе больных не необходима.
Печеночная недостаточность
Абакавир метаболизируется в основном в печени. Рекомендованной дозой Зиагена для пациентов с легким степенью печеночной недостаточности (индекс Child-Pugh 5-6) является 200 мг (10 мл) 2 раза в сутки. Для лечения пациентов с умеренным или тяжелым степенью печеночной недостаточности Зиаген противопоказан.
Побочное действие.
Гиперчувствительность: за данными клинических исследований, в приблизительно 5% исследованных, которые получали Зиаген, развились реакции гиперчувствительности, что в единичных случаях
заканчивались летально. Такие реакции характеризовались появлением полиорганной симптоматики.
Хотя обыкновенно реакции гиперчувствительности почти во всех пациентов сопровождаются повышением температуры и/или появлением высыпаний (макулопапулезного или в виде крапивницы), возникали такие реакции без высыпаний и температуры.
Симптомы могли возникнуть когда угодно в период лечения Зиагеном, однако обыкновенно они возникали в течение первых 6 недель от начала лечения (средний час появления - 11 дней).
Симптомы и признаки этих реакций гиперчувствительности приведены ниже. Ті, что возникали с частотою более 10%, выделены в тексте.
Кожа: высыпание (обыкновенно макулопапулезный или в виде крапивницы).
Гастроэнтерологический тракт: тошнота, рвота, диарея, боль в брюшной полости, язвы во рту.
Дыхательная система: одышка, кашель, боль в горле, дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность.
Смешанные: понос, усталость, плохое самочувствие, отек, лимфаденопатия, гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.
Нервная система: головная боль, парестезии.
Гематологические реакции: лимфопения.
Гепатобилиарная система: повышение уровня функциональных печеночных тестов, печеночная недостаточность.
Костно-мышечная система: миалгия, единичные случаи миолизу, артралгия, повышение уровня креатининфосфокиназы.
Мочевыводящая система: увеличение уровня креатинина, почечная недостаточность.
Некоторые пациенты с реакциями гиперчувствительности воспринимаются сначала как такие, которые имеют болезни дыхательной системы (пневмонию, бронхит, фарингит), гриппоподобные заболевания, гастроэнтериты или реакции на другие медикаменты. Задержка диагноза гиперчувствительности приводила к тому, что пациенты продолжали применять Зиаген, что причиняло тяжелое обострение реакций гиперчувствительности или даже летальный конец. Поэтому следует всегда иметь ввиду возможность реакции гиперчувствительности, если у больных наблюдаются приведены выше симптомы. Если риск появления такой реакции исключить невозможно, использования Зиагена или остальных препаратов, в составе которых является абакавир (Кивекса, Тризивир), нельзя возобновлять.
При продолжении лечения Зиагеном симптомы реакции гиперчувствительности обостряются, а после отмены препарата – обычно проходят.
Возобновление приема Зиагена после реакции гиперчувствительности приводит к быстрого возвращению этих симптомов в пределах несколько часов. Такой рецидив реакции гиперчувствительности может быть более выраженным, чем первый проявление, и привести к небезопасным для жизни гипотензии и смерти. Пациенты, у которых развилась реакция гиперчувствительности, должны прекратить лечение Зиагеном и никогда не возобновлять лечения ни Зиагеном, ни любым другим медикаментом, который включает абакавир (Кивекса, Тризивир).
Имеются отдельные сообщения про реакции гиперчувствительности, что возникали после повторного использования Зиагена, когда этому передувала появление одного из основных симптомов гиперчувствительности (высыпание, понос, ощущение недомогание/усталости, гастроинтестинальные или респираторные симптомы).
В единичных случаях реакции гиперчувствительности возникали у больных, которые возобновляли лечения Зиагеном, но этому не передували симптомы гиперчувствительности.
Для многих остальных побочных реакций остается невыясненным, связанные они с приёмом Зиагена или с широким спектром остальных препаратов, которые применяются для лечения ВИЧ-инфекций, или является результатом болезни как такой.
Много с указанных ниже симптомов (тошнота, рвота, диарея, понос, ощущение усталости, высыпание) возникают как составляющая часть реакции гиперчувствительности. Поэтому больные с любыми из этих симптомов должны быть тщательно обследованы на наличие в них реакций гиперчувствительности. В случае приостановки лечения Зиагеном вследствие наличия хотя бы одного из этих симптомов возобновление лечения Зиагеном возможно только под непосредственным контролем врача.
Большинство побочных реакций, указанных ниже, не ограничивают лечения. Частота возникновения побочных эффектов классифицируется по такой схеме: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), не часто (>1/1 000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1 000), очень редко
(<1/10 000).
Данные клинических исследований
Метаболизм и нарушения пищеварения
Часто: анорексия.
Нервная система
Часто: головная боль.
Гастроинтестинальная система
Часто: тошнота, рвота, диарея.
Общие нарушения
Часто: понос, летаргия, ощущение слабости.
По данным контролированных клинических исследований, смены в лабораторных показателях возникали не часто без существенной разницы в частоте их возникновения между группой пациентов, которые лечились Зиагеном, и контрольной группой.
Постмаркетинговые сведения
Метаболизм и нарушения пищеварения
Часто: гиперлактатемия.
Редко: лактоацидоз.
Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле (см. "Специальные предостережения"). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.
Гастроинтестинальная система
Редко: панкреатит (хотя причинных взаимосвязей с приёмом Зиагена не установлена).
Кожа и подкожные ткани
Часто: высыпание (без системных симптомов).
Очень редко: полиморфная эритема, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Противопоказания.
Зиаген противопоказан при повышенной чувствительности к абакавиру или какого угодно из остальных компонентов препарата.
Зиаген противопоказан для лечения больных с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
Передозировка.
Во время клинических исследований применялась одноразова доза Зиагена до 1 200 мг и суточная доза до 1 800 мг абакавира, каких-либо неожиданных побочных эффектов при этом не наблюдалось. Эффект от приема больших доз неизвестен. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным надзором для определения симптомов токсичности (см. раздел "Побочное действие"), при необходимости применяется стандартная поддерживающая терапия. Или может быть абакавир удаленный с помощью перитонеального или гемодиализа - неизвестно.
Особенности использования.
Гиперчувствительность: за данными клинических исследований, в приблизительно 5% исследованных, которые получали Зиаген, развилась реакция гиперчувствительности, которая в единичных случаях заканчивалась летально.
Признаки
Реакция гиперчувствительности характеризовалась появлением полиорганной симптоматики. В большинстве пациентов возникали понос и/или высыпание как составляющие части синдрома.
Другими симптомами гиперчувствительности могли быть слабость, ощущение недомогание, гастроэнтерологичи явления, такие как тошнота, рвота, диарея или боль в брюшной полости, респираторные синдромы, такие как одышка, боль в горле, кашель, появление каких-либо изменений при рентгенологическом исследовании грудной полости (в основном это инфильтраты, что могли иметь локализованный характер). Симптомы этой реакции гиперчувствительности могут возникнуть в любое время в течение лечения Зиагеном, но обыкновенно они возникают в течение первых 6 недель лечения. Если лечение продолжается, симптоматика гиперчувствительности обостряется и может стать жизненно небезопасной. После приостановки лечения Зиагеном симптоматика исчезает.
Лечение
Пациенты, у которых развились признаки или симптомы гиперчувствительности, должны немедленно обратиться к врачу. В случае установление диагноза реакции гиперчувствительности использования Зиагена следует прекратить немедленно. Лечение Зиагеном или любым другим препаратом, который включает абакавир (Кивекса, Тризивир), никогда не может быть возобновленным после развития у больного реакции гиперчувствительности, поскольку у больного могут развиться более тяжелые симптомы в течение первых часов после обновления лечения препаратом, они могут включать жизненно небезопасную гипотензию и иметь летальный конец.
С целью избежания задержки установление диагноза гиперчувствительности и минимизации риска развития жизненно небезопасных реакции, лечения Зиагеном следует полностью прекратить, если нельзя исключить возможность возникновения реакции гиперчувствительности, даже когда существуют другие объяснений или диагнозе этого состояния (респираторные, гриппоподобные заболевания, гастроэнтериты или реакции на другие лекарственные средства). Лечение Зиагеном или любым другим препаратом, что включает абакавир (Кивекса, Тризивир), не должно возобновляться даже в случае рецидива симптомов после приема альтернативного лекарственного средства.
Вся необходима информация для пациентов про реакцию гиперчувствительности изложена в специальной попереджевательной карте, которая помещается в упаковку Зиагена.
Специальные предостережения, связанные с перерывом лечения Зиагеном
Если лечение Зиагеном было приостановлено и возникает необходимость в его возобновлении, следует тщательно изучить причины, что вынуждали к приостановке этого лечения, и убедиться в том, что это не было связано с реакцией гиперчувствительности. Если возможность такого связи исключить нельзя, лечения ни Зиагеном, ни любым другим препаратом, который включает абакавир (Кивекса, Тризивир), возобновлять нельзя.
Имеются отдельные сообщения про реакции гиперчувствительности, что возникали после повторного подключение Зиагена до лечения, когда этому передувала появление одного из основных симптомов гиперчувствительности (высыпание, понос, ощущение недомогание/усталости, гастроинтестинальные или респираторные симптомы). Возобновления лечения Зиагеном этих пациентов возможно только под тщательным надзором врача.
В единичных случаях реакции гиперчувствительности возникали у больных, которые возобновляли лечения Зиагеном, но этому не передували симптомы гиперчувствительности. Возобновления лечения Зиагеном этих пациентов возможно только за условия, что медицинская помощь в случае необходимости будет предоставлена своевременно.
Информация для пациента
Врачи, которые назначают лечения Зиагеном, должны обеспечить больного полным информацией касающиеся возможности возникновения в него реакций гиперчувствительности:
больные должны знать про возможность возникновения в них реакции гиперчувствительности на абакавир, что может иметь жизненно опасен характер и даже приводить к смерти;
больные, у которых развились признаки или симптомы, что могут иметь вероятно связь с реакциями гиперчувствительности, должны немедленно поставить в известность про это своего врача;
больные, которые имеют гиперчувствительность к абакавиру, должны быть предупреждены про то, что они никогда не должны принимать Зиаген или любой другой препарат, который включает абакавир (Кивекса, Тризивир);
больные, которые приостановили лечения Зиагеном за каких-либо причин, а особенно в связи с возможным побочным действием или болезнью, должны обязательно проконсультироваться с своим доктором перед обновлениям лечения Зиагеном;
всех больных следует застережувати про обязательно ознакомления с информацией для пациента, что помещается в упаковку препарата, а также проинформировать про важность тримання все время при себе специальной "Картки предостережения", которая также помещается в упаковку препарата.
Лактоацидоз/тяжёлая гепатомегалия с стеатозом: при применении аналогов антиретровирусных нуклеозидов как в виде монотерапии, так и при комбиновоному лечении, сообщалось про случаи лактоацидоза/тяжёлой гепатомегалии с стеатозом, включая летальные случаи. Большинство этих случаев наблюдалось у женщин.
Клиническими признаками, что могут свидетельствовать про развитие лактоацидоза, является генерализованная слабость, анорексия, внезапное немотивированное снижение массы тела, гастроэнтерологические и респираторные симптомы (одышка и тахипноэ).
Зиаген следует с осторожностью применять для лечения всех больных, особенно больных с повышенным риском заболевания печени. Лечение Зиагеном следует прекратить при возникновении у пациента клинических или лабораторных признаков, которые даже вероятно могут быть связанные с развитием лактоацидоза или гепатотоксичности (что может включать гепатомегалию и стеатоз даже за отсутствии повышение уровня трансаминаз).
Перераспределение жировых отложений: перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирения центрального генеза, дорсоцервикальное жировое отложение (горб бизона), снижение жировых отложений на конечностях и лице и увеличение молочных желёз, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и глюкозы крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию.
Хотя при применении всех препаратов группы ингибиторов протеаз и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы возможно возникновение одного или более специфических побочных симптомов, которые в целом могут быть отнесены до явлений липодистрофии, существуют сведения, что риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы - разное.
Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, длительность антиретровирусной терапии, что играют важную роль и могут иметь синергический эффект.
Долговременные последствия вышеуказанных побочных действий на сегодня неизвестны.
При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определить уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушение в распределении липидов следует проводить согласно с соответствующими клиническими рекомендациями.
Синдром иммунного возобновление: в ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию и повлечь к тяжелому клиническому состоянию или обострению симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими прикладами этого является ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Каких-либо воспалительные явления должны быть без задержки исследованы и начато их лечения при необходимости.
Оппортунистические инфекции: у пациентов, невзирая на использование Зиагена или любой другой антиретровирусной терапии, могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находится под клиночным надзором опытных врачей.
Передача инфекции: пациентам необходимо пояснить, что современная антиретровирусная терапия, включая Зиаген, не обеспечивает предупреждения передачи ВИЧ другим лицам половым путём или при контакте с кровью. Поэтому нужно продолжать использования адекватных мероприятий безопасности.
Беременность
Безопасность использования Зиагена в период беременности не установлена. По данным репродуктивных исследований на животных, использования абакавира ассоциировалось с некоторыми нарушениями. Поэтому использования Зиагена в период беременности возможно только тогда, когда ожидаемая польза для матери будет превышать возможный риск для плода.
Сообщалось про легкие исчезающие повышение уровня лактата в сыворотке крови, что могут быть следствием нарушение функции митохондрий, у новорожденных и младенцев, на которых имели влияние нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в период беременности или родов. Клиническое значение этого повышение уровня лактата в сыворотке крови неизвестна. Существуют также единичные сообщения про задержку развития, судороги и другие неврологические заболевания. Однако причинных взаимосвязей из этих события с влиянием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в период беременности или родов не установлена. Эти сведения не имеют отношения до рекомендаций касающихся использования антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.
Лактация
По данным исследований на крысах, абакавир и его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих животных. Ожидается, что это касается и молока человека, однако подтверждений этого нет. Данные про безопасность использования абакавира у младенцев до 3 месяцев отсутствуют. Некоторые эксперты рекомендуют женщинам, инфицированным ВИЧ, не кормить детей грудным молоком ни при которых обстоятельств с целью предотвращения передачи ВИЧ. Поэтому и матерям, которые получают лечения Зиагеном, не рекомендуется кормить детей грудным молоком.
Дети до 3 месяцев: на сегодня недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозировки препарата для этой возрастной группы.
Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами
По имеющимися на настоящее время данными, нет оснований допускать влияние Зиагена на способность управлять автомобилем и другими механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Согласно с экспериментальными данными in vitro и общеизвестными механизмами метаболизма абакавира вероятность метаболический взаимодействий с другими препаратами незначительная. Абакавир не влияет на метаболизм, опосредованное ферментом цитохром Р450 3А4, препарат также не вступает в взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментами CYP 3A4, CYP2C9 или CYP2D6. Во время клинических исследований индукции печеночного метаболизма не спостергалось, поэтому потенциальная возможность взаимодействий с другими ингибиторами антиретровирусных протеаз и другими препаратами, в метаболизме которых участвуют большая часть ферментов Р450, является малой. По данным клинических исследований было доведено, что клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином не существует.
Этанол: метаболизм абакавира изменяется под влиянием этанола – увеличивается площадь под кривой "концентрация-время" приблизительно на 41%. Учитывая на профиль безопасности препарата, эти показатели не является клинически значимыми. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.
Метадон: за данными фармакокинетического исследования, одновременное использование 600 мг абакавира 2 раза в сутки и метадона на 35% уменьшало максимальную концентрацию абакавира и на час задерживало время её достижения, но площадь под кривой "концентрация-время" оставалась неизмененной. Изменения фармакокинетики абакавира не является клинически значимыми. По данным этого исследования, абакавир увеличивал средний системный клиренс метадона на 22%. Для большинстве пациентов это не имеет клинического значения, однако иногда может возникнуть потребность в смене дозы метадона.
Ретиноиды: компоненты ретиноида, такие как изотретиноид, элиминируются с помощью алкогольдегидрогеназы. Взаимодействие с абакавиром возможна, но она не изучалась.
Условия и сроки хранения.
Хранить при температуре ниже 30°С в местах, недоступных для детей.
Срок годности – 2 года.
