Детрузитол
Детрузитол (Detrusitol)
международное и химическое название: tolterodine- –N,N-диизопропил-3-(2-гидрокси-5-метилфенил)-3-фенилпропанамин L-гидроген тартрат;
Основные физико-химические характеристики: белые, круглые, обоевыпуклые, покрытые оболочкой таблетки- на таблетке 1 мг нанесены дуги над и под литерами "ТО", а на таблетке 2 мг нанесены дуги над и под литерами "DT";
Состав. 1 таблетка содержит 1 или 2 мг толтеродина L-тартрата, что эквивалентно 0,68 мг или 1,37 мг толтеродина;
другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфатдигидрат, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный- пленочная оболочка: вода очищенная, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, кислота стеариновая, титана диоксид.
Форма выпуска лекарства. таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа. Спазмолитики, которые действуют на мочевыводящие пути. Код АТС G04B D07.
Действие лекарства. Фармакодинамика. Толтеродин является конкурентным антагонистом холинергических мускариновых рецепторов, которые локализируются в мочевом пузыре и слюнных железах. Подавление этих рецепторов ведет к снижению сократительной функции мочевого пузыря и снижение слюновыделение. У испытаниях на животных была показана селективность толтеродина относительно рецепторов мочевого пузыря в сравнении с такою относительно рецепторов слюнных желёз.
Явное влияние толтеродина на функцию мочевого пузыря был продемонстрированный у здоровых добровольцев. После приема 6,4 мг препарата отмечалось неполное опорожнения мочевого пузыря, увеличение количества остаточной мочи и снижение давления детрузора.
После приема внутрь толтеродин метаболизируется в печени и превращается в 5-гидроксиметильне производное, который является основным фармакологическим активным метаболитом. Этот метаболит имеет близки к толтеродину фармакологические свойства и у лиц с повышенным обменом веществ существенно усиливает действие препарата. Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 недели.
Как толтеродин, так и его 5-гидроксиметильне производное высокоспецифические относительно мускариновых рецепторов и не делают существенного влияния на другие рецепторы.
Фармакокинетика. Толтеродин быстро абсорбируется. Его концентрация в сыворотке достигает пика через 1 – 3 часа после приема. Значение пиковой концентрации повышается пропорционально дозе толтеродина в интервале от 1 до 4 мг.
Толтеродин в основном метаболизируется полиморфным ферментом CYP2D6, что ведет к образованию фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита. Системный клиренс толтеродина у лиц с повышенным метаболизмом составляет приблизительно 30 л/час, а конечный период полураспада – от 2 до 3 часов. У лиц с сниженным метаболизмом (недостаточность CYP2D6) толтеродин испытывает дезалкирования изоферментами CYP3А, вследствие чего образуется N-дезалкированный толтеродин. Этот метаболит не имеет фармакологической активности. Пониженные клиренса и удлинения периода полураспада (около 10 часов) исходного части у лиц со сниженным метаболизмом ведет к повышению концентрации толтеродина (приблизительно в 7 раз) на фоне концентраций 5-гидроксиметильного метаболита, что не поддается выявлению. Вследствие этого экспозиция (площадь под кривой) несвязанного толтеродина у лиц со сниженным метаболизмом близка до суммы экспозиции несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с активным CYP2D6 при одинаковому дозировании. Безопасность, переносимость и клинический эффект одинаковые, независимо от фенотипа. Стационарные концентрации достигаются в течение 2 дней.
Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц со сниженным метаболизмом (которые остались без CYP2D6) и 17% – у лиц с повышенным метаболизмом (большая часть пациентов).
Пища не влияет на экспозицию несвязанного толтеродина и активного 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с повышенным метаболизмом, хотя уровень толтеродина повышается, когда его принимают во время еды. Также не отмечается клинически значимых изменений и у лиц со сниженным метаболизмом.
Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции представляют 3,7% и 36% соответственно. Объем распределения толтеродина равна 113 л. После введения [14С]-толтеродина приблизительно 77% радиоактивности выводится с мочой и 17% – с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном состоянии и около 4% – в виде 5-гидроксиметильного метаболита. Карбоксилированный метаболит и соответствующий ему дезалкированный метаболит представляют приблизительно 51% и 29% от того, что выводится с мочой.
Экспозиция несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита повышается приблизительно в 2 раза у больных на цирроз.
Показания для использования. Лечение гиперактивности (нестабильности) мочевого пузыря, которые проявляются частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи.
Способ использования и дозы. рекомендуется доза по 2 мг 2 раза в сутки, за исключением пациентов с нарушением функции печени и почек (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/минут), для которых рекомендуется доза по 1 мг 2 раза в сутки. В случае появления побочных проявлений дозу также следует снижать до 1 мг 2 раза в сутки.
Приём Детрузитола не зависит от приема еды.
Через 6 месяцев следует оценить необходимость дальнейшего лечения.
Толтеродин не рекомендуется назначать детям (до 18 лет), поскольку в них безопасность и эффективность препарата еще не изучена.
Побочное действие. Толтеродин может вызывать анти-м-холинергические эффекты легкой и средней тяжести, такие как сухость кожи и слизистых оболочек, диспепсия и снижение слезовыделение. Иммунная система – аллергические реакции- психические нарушение – нервозность, нарушение сознания, галлюцинации- центральная нервная система – парестезия, головокружение, сонливость- зрение – ксерофтальмия (сухость глаз), нарушение зрения, в том числе нарушение аккомодации- сердечно-сосудистая система – тахикардия- пищеварительный тракт – диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота- почки и мочевыделительная система – задержка мочи- общие проявления – утомляемость, головная боль, боль в груди, периферические отеки.
Среди остальных побочных проявлений очень редко встречались анафилактические реакции с ангионевротическим отеком и сердечная недостаточность. Использование остальных препаратов этой группы иногда сопровождается пальпитацией и аритмией.
Противопоказания. задержка мочеиспускания- закрытоугольная глаукома, что не поддается лечению- миастения gravis- гиперчувствительность к толтеродину или остальных компонентов препарата- тяжелый язвенный колит, токсический мегаколон, беременность, лактация, детский возраст (до 18 лет).
Передозировка. наибольшее доза, которую получали добровольцы, становила 12,8 мг толтеродина L-тартрата однократно. Наиболее сильные неблагоприятные реакции, отмечены в них, - нарушение аккомодации и болезненные позывы к мочеиспусканию.
В случае передозировки толтеродина следует промыть желудок и даты активированное угля. Отдельные симптомы следует лечить таким образом:
| Характер симптомов | Меры |
| Сильные центральные антихолинергические эффекты (например галлюцинации, сильное возбуждение) | Физостигмин |
| Судороги или выраженное возбуждение | Бензодиазепины |
| Нарушения дыхания | Искусственные дыхания |
| Тахикардия | Бета-блокаторы |
| Задержка мочеиспускания | Катетеризация |
| Расширение зрачков | Глазные капли с пилокарпином и /или переведения пациента в темное помещение |
Особенности использования. Следует быть осторожными при применении толтеродина, если у пациента
значительна обструкция путей оттока мочи с риском задержки мочеиспускания;
обструктивное поражения желудочно-кишечного тракта (стеноз пилоруса);
заболевания почек;
заболевания печени: доза не должна превышать 1 мг 2 раза в день;
нейропатия;
невправима грыжа;
риск ухудшения моторики пищеварительного тракта.
Следует быть осторожным при применении Детрузитола для лечения больных, которые имеют факторы риска удлинения интервала QT (гипокалиямия, брадикардия, совместное использование препаратов, что удлиняют интервал QT) и заболевания сердца, такие как ишемическая болезнь сердца, аритмия, хроническая сердечная недостаточность.
Внимание: перед началом лечения следует исключить органические причины частых и императивных влечений.
Беременность и кормление грудью. Исследования результатов использования препарата у беременных женщин не проводилось. Следовательно, беременным толтеродин назначать не следует.
Поскольку сведения относительно выделение толтеродина в грудное молоко для человека отсутствуют, следует избегать использования толтеродина при кормлении грудью.
Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. Поскольку препарат может вызывать нарушение аккомодации и изменять время реакции, он может негативно повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Взаимодействие Детрузитола с другими лекарственными средствами. сопутствующее лечение сильными ингибиторами CYP3А4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковыми азоловыми средствами (кетоконазол, итраконазол и миконазол), а также антипротеазними средствами не рекомендуется, поскольку эти средства могут увеличивать концентрацию толтеродина в плазме и риск передозировка.
сопутствующее лечение другими препаратами, которые имеют антихолинергические свойства, может приводить к усилению терапевтического действия и нежелательных эффектов. Наоборот, при одновременном введении агонистов мускариновых холинергических рецепторов терапевтическое действие толтеродина может снижаться.
Воздействие прокинетиков, подобных метоклопрамиду и цизаприда, может ослабляться толтеродином.
Возможны фармакокинетические взаимодействий с другими препаратами, которые метаболизируются через цитохроми Р450-2D6 (CYP2D6) или CYP3А4. Однако сопутствующее лечение флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, который является ингибитором CYP3А4) приводит только до незначительного увеличение общей экспозиции несвязанного толтеродина и эквивалентного ему за активностью 5-гидроксиметильного метаболита. Это не приводит к клинически заметным взаимодействиям.
Клинические опыты показали отсутствие взаимодействий Детрузитола с варфарином и смешанными пероральными контрацептивами (этинилэстрадиолом/левоноргестрелом).
Клиническое исследования не выявило каких-либо данных про то, что толтеродин способен ингибировать активность CYP2D6, 2С19, 3А4 или 1А2.
Условия и сроки хранения. сохранять в недоступном для детей, сухом месте при комнатной температуре 15–25°С.
Срок годности – 3 года.
