Взаимодействия между рекреационными наркотиками и антиретровирусными препаратами
| Оглавление |
|---|
| Взаимодействия между рекреационными наркотиками и антиретровирусными препаратами |
| Источники |
Тони Антониуи Элис Лин-ин Тсенг
ЦЕЛЬ: Представить обзор имеющихся данных о потенциальныхвзаимодействиях между рекреационными наркотиками и лекарствами, широкоприменяемыми для лечения больных ВИЧ.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ: Информация была получена через поиск «MEDLINE» (1966 г.-август 2002 г.) с использованием названиймедицинского предметного указателя (MeSH): вируса иммунодефицита человека,взаимодействия лекарственных препаратов, цитохрома Р450, названий лекарств,которые обычно выписываются для лечения ВИЧ и сопутствующих оппортунистическихинфекций, а также названий широко применяемых рекреационных наркотиков. Такжерассматриваются аннотации к национальным и международным конференциям, обзорныестатьи, учебники и ссылки на литературу, содержащиеся во всех статьях.
ВЫБОР ИССЛЕДОВАНИЯ И ОТБОР ДАННЫХ: Рассматриваласьлитература по вопросам фармакокинетических взаимодействий. Была отобранаотносящаяся к данной проблеме информация, которая затем была представлена длядискуссий. В отсутствие конкретных данных прогнозы потенциальных клиническизначимых взаимодействий основывались на фармакокинетических ифармакодинамических свойствах.
РЕЗУЛЬТАТЫ: Все ингибиторы протеазы (ИП) иненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы являются субстратами ипотенциальными ингибиторами или индукторами системы цитохромов Р450. Многиеклассы рекреационных наркотиков, включая бензодиазепины, амфетамины и опиоиды,также метаболизируются в печени и могут потенциально взаимодействовать сантиретровирусными препаратами. Контролируемые исследования такихвзаимодействий часто отсутствуют, но клинически значимые взаимодействиянаблюдались в ряде историй болезни. Были случаи передозировки, вызваннойвзаимодействиями наркотиками «рейв» метилендиоксиметамфетамин (МДМА) или -гидроксибутират (ГГБ) и ИП. ИП, особенно ритонавир, могут такжеингибировать метаболизм амфетаминов, кетамина, диэтиламида лизергиновой кислоты(ЛСД) и фенициклидина (РСР). Ряд случаев и фармакокинетические исследованияпоказали, что невирапин и эфавиренц индуцируют метаболизм метадона, которыйможет привести к появлению симптомов опиатной абстиненции. Похожеевзаимодействие может существовать между метадоном и ИП ритонавиром инельфинавиром, хотя данные менее последовательны. Метаболизм опиатов можетингибировать или индуцировать сопутствующие ИП, и пациентов необходимонаблюдать, не проявляются ли у них признаки интоксикации и/или потери болевойчувствительности. ИП не должны назначаться одновременно с мидазоламом итриазоламом, так как может проявиться длительный седативный эффект.
ВЫВОДЫ: Могут возникнуть взаимодействия междупрепаратами, широко применяемыми к больным ВИЧ, и рекреационными наркотиками,которые могут вызвать серьезные клинические последствия. Клинические врачи должныпоощрять открытый диалог с пациентами по данному вопросу, чтобы избежатькомпромиссов в отношении эффективности антиретровирусных препаратов и повышенияриска интоксикации наркотиками.
КЛЮЧЕВЫЕ ТЕРМИНЫ: цитохром Р450, взаимодействия препаратов,ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы,рекреационные наркотики, уличные наркотики.
Пришествие мощной новой терапии ВИЧ решительноповернуло события против этого заболевания. В частности, комбинацииантиретровирусных препаратов, в которые входит член семейства ингибиторовпротеазы (ИП) или ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ),дают нам новую надежду, что прогрессирование заболевания и смертности от негоможно
Информация об авторе представлена в концетекста.будет задержать. 1-3 Однако,добавление комбинированной терапии к уже сложным режимам принятия лекарствзначительно повышает вероятность взаимодействий между препаратами. 4-7 ИП и ННИОТ, в частности, склонны вызывать взаимодействия препаратов врезультате их способности ингибировать или индуцировать систему энзимовцитохрома Р450 (CYP450). 8-13 Воздействие лекарств, широкоприменяемых больными ВИЧ/СПИДом, на различные механизмы метаболизма в организмепредставлено в Таблице 1. 8-13
Хотя множественныевзаимодействия с этими антиретровирусными препаратами различной клиническойзначимости описаны достаточно подробно10-12, намного меньше известноо потенциальном взаимодействии лекарств с рекреационными наркотиками. Этовопрос, вызывающий беспокойство, так как потребление инъекционных наркотиковостается значимым фактором риска в отношении приобретения ВИЧ инфекции.14,15 Согласно данным Центров контроля и профилактики заболеваний,16 соотношениеслучаев СПИДа, связанных с инъекционным потреблением наркотиков, возросло с 12%в 1981 г. до 25% всех новых случаев до июня 2001 г. В Канаде соотношение новыхслучаев инфицирования ВИЧ, связанных с инъекционным потреблением наркотиков,возросло с 24% в 1987-1990 гг. до 34% в 1999 г. 17
Отчет18 оподозреваемом фатальном взаимодействии между ритонавиром и 3,4-метилендиоксиметамфетамином(МДМА, экстази) указал на необходимость уделять больше внимания и проводитьбольше исследований в этой области. В реальности, однако, маловероятно, чтофармакокинетические взаимодействия между лекарствами, применяемыми в фармакотерапииВИЧ, и большинством рекреационных препаратов будут подвергаться официальнымисследованиям из-за правовых и этических ограничений. Однако, во многих случаяхвозможно прогнозировать потенциальные взаимодействия благодаря привлечениюданных о метаболизме искусственных и натуральных препаратов.19 Поскольку многие рекреационные наркотики метаболизируются в некоторой степени всистеме CYP450, имеет смысл предположить, что параллельное применение с ИП иделавирдином может повлечь за собой накопление наркотиков и/или интоксикацию. Аналогично,лечение индукторами энзимов, такими как ННИОТ невирапин, могут ускорить абстинентныереакции на рекреационные препараты, метаболизируемые в системе CYP450.Взаимодействия между ННИОТ эфавиренцем и рекреационными наркотиками болеесложно прогнозировать, потому что эфавиренц может как ингибировать (3А4,2С9/19), так и индуцировать (3А4) избранные изоэнзимы системы CYP450, хотяоказывается, что индуцирование CYP3А4 доминирует над ингибированием этогоконкретного изоэнзима.7, 13
Цель этой статьи – обобщить данныео взаимодействиях между рекреационными наркотиками и антиретровируснымипрепаратами. При отсутствии таких данных рассматривается потенциальноевзаимодействие на основе метаболического предопределения этого рекреационногонаркотика. Общая информация о стадиях метаболизма веществ рассматривалась вдругих публикациях.19
Таблица 1. Метаболические характеристикиантиретровирусных препаратов8-13 | ||
Класс | Ингибиторы энзимов | Индукторы энзимов |
ННИОТ | делавирдин CYP3А4 | невирапин CYP3А4 |
эфавиренц CYP2В6, 3А4, 2С9/19 | эфавиренц CYP3А4 | |
ИП | все ингибируютCYP3А4 ритонавир (в порядкеубывания действенности ингибирования) 3А4>2D6>2C9>2C19>>2A6>2E1 CYP2B6 ампренавир CYP2C19 нельфинавир CYP2B6 | ритонавир ГКТ CYP1A2 CYP3A4 (возможно) нельфинавир ГКТ |
ГКТ =глюкуронилтрансфераза- ННИОТ = ненуклеозидный ингибитор обратнойтранскриптазы- ИП = ингибитор протеазы. | ||
Методы
Информация собиралась наоснове документированных или предполагаемых взаимодействий и метаболическихпутей и постоянно выписываемых лекарств от ВИЧ, и широко применяемыхрекреационных наркотиков. Информация была получена через поиск «MEDLINE» (1966 г.-август 2002 г.) сиспользованием названий медицинского предметного указателя (MeSH): вирусаиммунодефицита человека, взаимодействия лекарственных препаратов, цитохромаР450, названий антиретровирусных препаратов, а также химических и бытовыхназваний часто потребляемых рекреационных наркотиков, включаяметилендиоксиметамфетамин (МДМА), метамфетамин, -гидроксибутират (ГГБ),кетамин, фенициклидин (РСР), диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), кокаин,героин, метадон, меперидин, кодеин, морфин, оксикодон, бензодиазепины,марихуана и алкоголь. Также производился поиск аннотаций к национальным имеждународным конференциям, обзорных статей, учебников и ссылок на литературу,содержащихся во всех статьях. Рассматривалась вся литература по вопросамфармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. При отсутствииданных о конкретной комбинации возможное или потенциальное взаимодействиепрогнозировалось на основе метаболического предопределения участвующих впроцессе препаратов.
Результаты
Многие отпускаемые порецепту, без рецепта и рекреационные препараты становятся объектомэкстенсивного печеночного метаболизма через изоэнзимы CYP450 и/илиглюкуронидацию. Таким образом, имеется потенциал для значимых взаимодействиймежду этими веществами и антиретровирусными препаратами, особенно ИП и ННИОТ.Концентрации многих рекреационных наркотиков могут значительно повыситься илипонизиться при воздействии этих антиретровирусных препаратов и могут повлечь засобой серьезные отрицательные последствия.
Наркотики «рейв»АМФЕТАМИНЫ
МДМА, также известный какэкстази, XTC, Адам и Суть, – широко применяемое вещество на вечеринках,продолжающихся всю ночь, так называемых «рейв-парти», а также все чащепринимается молодыми профессионалами в рекреационных целях. Когда МДМАпринимается орально в виде капсул или таблеток в средних дозах по 75-100 мг,20 потребители описывают свои ощущения как повышенное чувство сопереживаниядругим, спокойствия и сильное чувство эйфории. МДМА – соединение типаамфетамина, которое подвергается процессу деметилирования, в основном, подвоздействием CYP2D6.21-23 Параллельное применение с ингибиторамиCYP2D6 может привести к значительному повышению влияния МДМА с потенциальноопасными и даже летальными последствиями, как описано в одной истории болезни.18 В течение нескольких часов после принятия 180 мг МДМА у 32-летнего мужчины соСПИДом появились симптомы, указывающие на повышенное серотонинергическоесостояние, включая учащенное дыхание, тахикардию, цианоз и избыточное потение.Затем у него случился явный тонически-клонический припадок, учащенное дыхание итахикардия (пульс сонной артерии ~200 ударов/мин.), после чего наступила смертьот остановки сердца и дыхания. Этот пациент и ранее принимал такие же дозы МДМАнесколько раз без всяких негативных последствий, но это был первый раз, когдаон принимал МДМА после введения 600 мг ритонавира два раза в день в его режимантиретровирусной терапии. Во время вскрытия концентрация МДМА в крови пациентабыла приблизительно в десять раз выше, чем можно было ожидать после принятиятакой дозы. Поскольку ритонавир известен как мощный ингибитор многих изоэнзимовпечени, включая CYP2D6, клинические врачи пришли к выводу, что у пациентавероятнее всего проявилась летальная серотонинергическая реакция на МДМА врезультате взаимодействия с ритонавиром.
Опасность, связанная с такимвзаимодействием, может возрасти из-за высокого непостоянства действительногосодержания МДМА в таблетках и присутствия других химических веществ (напр.,амфетаминов, эфедрина) в некоторых таблетках МДМА, метаболизм которых такжеможет быть ингибирован ритонавиром, что может повлечь за собой опасные дляжизни последствия.24 Таким образом, следует избегать комбинации МДМАи ритонавира. Другие изоформы системы CYP450 могут также участвовать вметаболизме МДМА, особенно 1А2, 2В6 и 3А4.23 Все ИП могутингибировать действие CYP3А4 в различной степени, а ритонавир, нельфинавир иННИОТ эфавиренц также демонстрируют свойства ингибиторов в отношении 2В625-поэтому лиц, принимающих МДМА, следует предупреждать о потенциальномвзаимодействии с этими веществами и рекомендовать им принимать соответствующиепредосторожности (напр., принимать ~25% обычной дозы МДМА, делать перерывы втанцах, убедиться, что на рейв-парти или вечеринке есть команда медиков,поддерживать соответствующий уровень гидратации, избегая потребления алкоголя ипостоянно пополняя запас жидкости).
Другие амфетамины, особеннометамфетамин («кристал мет», «спид»), можно принимать во время рейв-парти. Этинаркотики также метаболизируются CYP2D6.26-28 Таким образом, могутвозникать потенциально опасные взаимодействия с ритонавиром, и при возможноститаких комбинаций следует избегать.
ГГБ
ГГБ, также известный какжидкий экстази, «печальный вред для тела» или Г, – естественный метаболиттрансмиттера -аминомасляной кислоты (GABA), который принимают на рейввечеринках ради эффекта эйфории. Бывали также случаи, когда бесцветный,непахнущий, безвкусный, ГГБ применялся с целью изнасилования во время свидания,когда его подмешивали в напитки. Фармакокинетика ГГБ пока недостаточно описана.Основной путь удаления – выдыхание в виде двуокиси углерода, хотя исследованияс животными29,30 показывают, что пресистемный метаболизм может такжесыграть важную роль в удалении ГГБ. Поскольку промежуточным звеномпресистемного метаболизма часто является система CYP450, возможно, чтоингибиторы этой системы вызывают у пациентов предрасположенность к интоксикациивследствие потребления ГГБ. Поскольку точный механизм метаболизма ГГБнеизвестен, пациентов, которые принимают это вещество, необходимо предупреждатьо потенциальных опасностях взаимодействия с ИП (особенно ритонавиром) и ННИОТделавирдином и, возможно, эфавиренцем.
Потенциал взаимодействияосвещается в истории31 одного ВИЧ-положительного пациента,принимающего ритонавир и саквинавир, у которого проявились симптомы, похожие наинтоксикацию ГГБ, вскоре после принятиянебольшой дозы ГГБ (~10 мг/кг). Пациент принял ГГБ для нейтрализациивозбуждающего действия 2 таблеток МДМА, которое продолжалось намного дольше (29часов), чем когда он принимал МДМА до начала антиретровирусной терапии.Поскольку этот мужчина принимал такие же дозы и МДМА, и ГГБ без всякихэксцессов до начала терапии ритонавиром и саквинавиром, авторы делают вывод,что ингибирование МДМА и ГГБ при участии ИП стало причиной проявления негативныхреакций.
Кетамин
Кетамин, также известный какК или «кит-кат», может приниматься на рейв вечеринках за его диссоциативные,опьяняющие и амнетические свойства. Потребители могут вдыхать его в видепорошка, хотя, как правило, жидкий кетамин добавляется в напитки и принимаетсяорально. Основной путь метаболизма кетамина – N-деметилирование в форму норкетамина, метаболита, обладающегопримерно одной третью анестетического действия его исходного соединения.Норкетамин затем гидроксилируется и формирует растворимые в воде соединения,которые выделяются в моче.32 CYP2В6, вероятно, является основнымэнзимом, участвующим в метаболизме кетамина, при менее активном участии 3А4 и2С9.33 Не проводилось никаких исследований и нет примеров историйболезни, описывающих взаимодействия между кетамином и антиретровируснымипрепаратами. Однако, так как ритонавир, нельфинавир и эфавиренц являютсямощными ингибиторами CYP2В6, пациенты, принимающие кетамин в рекреационныхцелях, могут подвергаться риску интоксикации кетамином из-за накоплениянаркотических веществ. Исследования с животными34,35 показывают, чтокетамин может быть слабым ингибитором CYP3А4, хотя клиническая значимость этогонеясна в отсутствие данных о людях. Тем не менее, пока такие результаты могутподтвердиться, было бы разумным избегать рекреационного потребления кетаминаодновременно с принятием препаратов, являющихся субстратами CYP3А4 ихарактеризующихся низкими пороговыми значениями безопасности (напр., цисаприд,терфенадин, астемизол).
РСР
РСР, на улице известный как «ангельскаяпыль», «ракетное топливо» или «травка киллера», может приниматься на рейввечеринках за его галлюциногенные и диссоциативные свойства. Потребители такжеописывают чувство всемогущества и неуязвимости после принятия РСР. РСРметаболизируется в печени путем окислительного гидроксилирования с последующимобразованием до 5 метаболитов. CYP3А4 играет важнейшую роль в гидроксилированииРСР.36 Результаты опытов с крысами также показывают, что CYP2С11может участвовать в метаболизме РСР37 и что CYP2В1 можетингибироваться искусственным путем.38 Таким образом, следует ожидать,что параллельное применение РСР и ИП, делавирдина и, возможно, эфавиренца можетстать причиной возникновения повышенной концентрации РСР и последующейинтоксикации. Пациентов, принимающих РСР, а также получающих лечениеантиретровирусными препаратами, следует предостеречь, чтобы с учетомпотенциального взаимодействия они принимали меньшие дозы, чем принимают обычно.
ЛСД
ЛСД также широко известен как«кислота» или «промокашка», так как его можно принимать в виде бумажных микроточекза его галлюциногенные и мягкие эйфористические свойства. Хотя система CYP450может участвовать в метаболизме ЛСД, точных данных о влиянии этой системы наобщий процесс удаления ЛСД и об участвующих в нем изоэнзимов нет.39,40 Таким образом, прогнозировать взаимодействия лекарств с ЛСД невероятно сложно. Пациентов,принимающих ЛСД в рекреационных целях, а также получающих лечениеантиретровирусными препаратами, следует предостеречь о возможностивзаимодействия и ознакомить с признаками интоксикации ЛСД, чтобы они, возможно,стали принимать меньшие, чем обычно, дозы. В таблице 218,21-23,26-40 представлен обзор взаимодействий между наркотиками «рейв» и антиретровируснымипрепаратами.
Метадон
Поскольку метадонметаболизируется, главным образом, CYP3А4 при участии 2D6, 2C19 и 2B6,вероятность взаимодействий между ННИОТ и ИП высока.41-44 Некоторыеиз таких взаимодействий описаны в литературе и представлены в таблице 3.45-72
Как предполагалось, пациенты,проходящие поддерживающее лечение метадоном, которым впоследствии назначаетсяэфавиренц или невирапин, подвергаются риску развития симптомов опиатнойабстиненции вследствие индуцирования энзимов при участии ННИОТ. Таким пациентамможет потребоваться назначение более высоких доз метадона, хотя увеличение дозыне всегда может снизить общий уровень влияния метадона. Например, данные,представленные Кларк и др.45, показывают, что, несмотря на снижение AUCметадона на >50% после введения эфавиренца, для нейтрализации симптомов,сопряженных с опиатной абстиненцией, требовалось увеличение дозы метадона всреднем только на 22% (на прибавку 10 мг). Похожее взаимодействие было описано68 между невирапином и метадоном, и в этом случае потребовалось увеличение дозыметадона в среднем на 16% для компенсации 50%-ого снижения AUC метадона.
Взаимодействия между ИП иметадоном предсказать еще более сложно. Искусственная AUC метадона повысилось вдва раза, когда препарат назначался одновременно с ритонавиром, и на 30% –когда он назначался вместе с индинавиром.73 Более позднееисследование74 с участием здоровых добровольцев не подтвердило этиданные: было отмечено снижение AUC метадона на 36% при параллельном принятииритонавира. Однако, эти результаты несколько ограниченны, так как была изученатолько доза метадона 5 мг. Аналогично, были отмечены пониженные концентрацииметадона при применении лопинавира/ритонавира70 и нельфинавира53.Эти наблюдения показывают, что ритонавир, нельфинавир и, возможно, лопинавирмогут индуцировать альтернативные пути метаболизма метадона.52,57,58
Пониженные концентрации метадонане всегда сопровождаются симптомами опиатной абстиненции. Этот недостатоккорреляции между концентрациями и клинической абстиненцией может быть связан снепропорционально более интенсивным индуцированием неактивного S(+)-энантиомера по сравнению с R(–)-энантиомером в процессе метаболизмаметадона, который практически полностью охватывает действие опиатов.54 Необходимо проводить дальнейшие сравнительные исследования метадона с ИП с цельювыяснить природу этих взаимодействий. Клинические врачи должны быть готовы квероятности того, что некоторым пациентам, получающим стабильные дозы метадона,может потребоваться увеличение дозы, если вводятся нельфинавир или ритонавир.
Таблица 2. Взаимодействия между антиретровируснымипрепаратами и наркотиками «рейв» 18,21-23,26-40 | ||||
Наркотик | Метаболизм | Реальное / теоретическое взаимодействие | Потенциальное значение | Рекомендации |
Амфетамины | CYP2D626-28 | возможное концентраций при ритонавире | гипертензия,гипертермия, припадки, аритмии, тахикардия, учащенное дыхание | избегатькомбинаций с ритонавиром, если возможно- либо начинать с¼--½- исходной дозыпринимаемого амфетамина |
ГГБ | выдыханиев виде СО2- пресистемный метаболизм29,30 | возможное концентраций/ пролонгированный эффект при антиретровирусных, особенноритонавире | 1случай31 интоксикации ГГБ при ритонавире/саквинавире-миоклоническая деятельность или припадки, брадикардия, угнетение дыхания,потеря сознания | приниматьосторожно, если параллельно принимаются ингибиторы CYP450 (напр., ИП,делавирдин, эфавиренц)- знать, каковы признаки/симптомы интоксикации ГГБ |
Кетамин | CYP2В6(основной), 3А, 2С9 (оба в меньшей степени) 32-35 | возможное концентраций при антиретровирусных, особенно ритонавире, нельфинавиреи эфавиренце | угнетениедыхания, потеря сознания, галлюцинации | Приниматьосторожно, если параллельно принимаются ингибиторы CYP450, особенноритонавир, нельфинавир и эфавиренц- знать, каковы признаки/симптомыинтоксикации кетамином |
ЛСД | неизвестен39,40 | возможное концентраций ЛСД | галлюцинации,возбуждение, психоз, воспоминания о прошлом | приниматьосторожно, если параллельно принимаются ингибиторы CYP450 (напр., ИП,делавирдин, эфавиренц)- знать, каковы признаки/симптомы интоксикации ЛСД |
МДМА,экстази | CYP2D621-23 (основной), 1А2, 2В6, 3А4 (в меньшей степени)23 | возможное концентраций при ритонавире, других ИП, эфавиренце | 1зарегистрированный случай смерти18- гипонатриемия, гипертермия,аритмии, дрожь, гиперрефлексия, потение, припадки, тахикардия, рабдомиолиз | избегатькомбинаций с ритонавиром, если возможно- либо начинать с~¼--½- исходной дозы инаблюдать, не проявляются ли признаки интоксикации МДМА- поддерживатьнормальный уровень гидратации на вечеринке, избегать потребления алкоголя,делать перерывы в танцах |
РСР | CYP3А,36 CYP2С11,37 ингибирует CYP2В138 | возможное концентраций при антиретровирусных | припадки,гипертензия, рабдомиолиз, гипертермия | приниматьосторожно, если параллельно принимаются ингибиторы CYP450 (напр., ИП,делавирдин, эфавиренц)- знать, каковы признаки/симптомы интоксикации РСР |
ГГБ= -гидроксибутират- ЛСД = диэтиламид лизергиновой кислоты- МДМА =метилендиоксиметамфетамин- РСР = фенциклидин- ИП = ингибитор протеазы. | ||||
Таблица 3. Взаимодействия между антиретровируснымипрепаратами и метадоном45-72 | ||||
Антиретровирусный препарат | Тип исследования | Пациенты | Взаимодействие | Рекомендации |
НИОТ | ||||
абакавир62 | фармако-кинетический | 19пациентов, титрованных постоянной дозой метадона ( 40 мг/д) в течение14 дней- в дни с 15 по 28 получали параллельно метадон и абакавир | небольшое удаления метадона под влиянием абакавира- никакого статистически значимогоизменения в Смакс.- удаление метадона в период полураспада иличерез почки- метадон становится причиной небольшого отставания в скорости, ноне степени абсорбции абакавира | комбинацияпредставляется безопасной |
диданозин/ ставудин59 | фармако-кинетический | 17пациентов, проходящих поддерживающее лечение метадоном, и 10 контрольныхпациентов- 2 фармакокинетических исследования, завершенных для каждогосубъекта и контрольного пациента (по 1 для каждого вещества) | AUCставудина 23%- AUC диданозина 57%- эффект изначально связан спониженным биоаккумулированием | нетникаких данных, указывающих, как должны устанавливаться дозы- проводитьмониторинг вирусологической недостаточности |
диданозин капсулаЕС72 | фармако-кинетический | ВИЧ-отрицательныепациенты (n = 17), получающие стабильные дозы метадона- по-разному в виде ЕСили таблеток и по разным альтернативным режимам после фармакокинетическогомониторинга в течение 24 часов- сравнения проводились с данными историйпациентов, не получавших метадон | формаЕС обеспечивала AUC концентрации плазмы диданозина, сравнимые с даннымиистории контроля пациентов, не принимавших метадон | комбинацияЕС капсул диданозина представляется безопасной |
зидовудин60 | фармако-кинетический | 14ВИЧ-положительных пациентов, проходящих поддерживающее лечение метадоном втечение минимум 6 месяцев, и 5 контрольных пациентов- все пациенты получализидовудин по 200 мг каждые 4 часа | AUCзидовудина 43% по сравнению с контрольными пациентами- от примененияметадона никакого эффекта | проводитьмониторинг интоксикации вследствие принятия зидовудина (напр., тошнота,рвота, защемление костного мозга) |
зидовудин61 | фармако-кинетический по данному предмету | 8пациентов, которым была начата острая терапия метадоном в условияхстационара- была определена фармакокинетика зидовудина, принимаемогоперорально и инъекционно, до введения лечения метадоном, после остроголечения метадоном и после 2 месяцев получения ежедневных доз метадона | AUCзидовудина 41% во время проведения острого лечения метадоном и 29% вовремя хронического лечения | |
ННИОТ | ||||
делавирдин63 | фармако-кинетический | 16ВИЧ-отрицательных добровольцев, проходящих поддерживающее лечение метадоном,и 15 контрольных пациентов, каждый из которых получал дозы делавирдина по 600мг дважды в день в течение 5 дней | метадонне повлиял на фармакокинетику делавирдина или N-делавирдина- влияние делавирдина на метадон не изучено | посколькуделавирдин ингибирует 3А4, проводить мониторинг симптомов интоксикацииопиатами (напр., миозис, дремотное состояние, частота и глубинадыхания, тошнота, рвота, запор, брадикардия, гипотензия) до получениядальнейших данных |
эфавиренц45 | фармако-кинетический | 11пациентов, получающих стабильные дозы метадона, им должна быть начатаантиретровирусная терапия 2 НИОТ и эфавиренцем | эфавиренц Смакс. (р = 0,007) и AUC в среднем на 60%- у пациентовпроявились симптомы метадоновой абстиненции в течение 8-10 дней после началатерапии эфавиренцем, и им была назначена доза метадона (10 мгприрост), до тех пор пока симптомы не исчезли (на 22% в среднем требуемой дозы метадона) | проводитьмониторинг симптомов опиатной абстиненции (напр., слезотечение, ринорея,обильное потение, беспокойность, бессонница, расширенные зрачки,пилоэрекция)- при необходимости регулируйте дозу метадона |
эфавиренц47 | историяболезни | 1пациент, принимающий метадон по 100 мг/д в течение >1 года- от режиманельфинавира/ ламивудина/ ставудина к режиму, содержащему эфавиренц | через4 недели после введения эфавиренца пациенты жаловались на усталость, головныеболи, холодный пот, дрожь- концентрации (R)-метадона(активного энантиомера метадона) до и после введения эфавиренца составляли168 и 90 нг/мЛ соответственно- доза метадона до 180 мг/д до полногоисчезновения симптомов | |
Смакс. = максимальная концентрация плазмы- Смин. = минимальнаяконцентрация плазмы- ЕС = кишечно-растворимое покрытие- ЕС50 = концентрацияэффективностью 50%- HAART = высокоактивная антиретровирусная терапия- HCV =вирус гепатита С- HGC = твердая гелевая капсула- ННИОТ = ненуклеозидныйингибитор обратной транскриптазы- НИОТ = нуклеозидный ингибитор обратнойтранскриптазы- ИП = ингибитор протеазы- SGC = мягкая гелевая капсула.
| ||||
Таблица 3. Взаимодействия между антиретровируснымипрепаратами и метадоном45-72 (продолжение) | |||||
Антиретровирусный препарат | Тип исследования | Пациенты | Взаимодействие | Рекомендации | |
эфавиренц64 | историяболезни | 3ВИЧ-инфицированных потребителя инъекционных наркотиков, проходящие лечениеметадоном | симптомыопиатной абстиненции появились на 4-7 день после введения эфавиренца-концентрация метадона у 1 пациента была на 65% ниже при принятии эфавиренца,чем сначала- пациентам требовались дозы метадона на 66-133% | ||
невирапин,затем эфавиренц48 | историяболезни | пациенты,получающие стабильное лечение метадоном по 40 мг/д- антиретровирусная терапиязаменена с зидовудина/ламивудина на ставудин/диданозин/невирапин споследующим введением эфавиренца | через2 дня после замены у пациентов проявились симптомы, похожие на опиатнуюабстиненцию (напр., спазмы, дрожь, ринорея)- симптомы исчезли послепрекращения принятия невирапина и возобновились после принятия провокационнойпробы невирапина- симптомы возобновились после перехода к эфавиренцу,несмотря на дозы до 80 мг/д- концентрация метадона остаетсястабильной, несмотря на повышение дозы | ||
невирапин46 | историяболезни | 1пациент, получающий лечение метадоном по 80 мг/д в течение 3 лет- переход отставудина/диданозина/ саквинавира-HGC нельфинавира через 1 месяц (из-занепереносимости диданозина) к ставудину/нельфинавиру/саквинавиру-SGC/невирапину | через1 неделю после перехода к режиму с содержанием невирапина у пациентапоявились симптомы метадоновой абстиненции (напр., боль во всем теле,тошнота, рвота, бессонница, потение, чувство приближающейся смерти)- доза в течение 4 недель до 130 мг/д, и симптомы исчезли | проводитьмониторинг симптомов опиатной абстиненции (см. эфавиренц) с нельфинавиром иритонавиром- при необходимости регулируйте дозу метадона | |
невирапин 50 | ретроспективныйобзор графиков | 7пациентов, получающих хроническое поддерживающее лечение метадоном, после введениярежима, содержащего невирапин | симптомыметадоновой абстиненции проявились у всех пациентов в течение 4-8 дней посленачала принятия невирапина- субтерапевтическая концентрация метадона у 3пациентов- необходимо дозы- 4 пациента прекратили принимать невирапин | ||
невирапин 51 | историяболезни | 5пациентов, участвующих в программе поддерживающей терапией метадоном, лечениекоторых начинается с HAART на основе невирапина | у4 пациентов проявились симптомы опиатной абстиненции в течение 6-15 днейпосле начала терапии невирапином- 2 пациента прекратили принимать невирапин-2 пациента продолжали терапию, но им было необходимо дозы метадона(на 33% и 100%) | ||
невирапин49 | перспективный | 45потребителей инъекционных наркотиков, получающих стабильное лечение метадоном,а также принимающих невирапин, диданозин и ламивудин, все один раз в день | 30%пациентов требовалось дозы метадона из-за симптомов абстиненции | ||
невирапин68 | фармако-кинетический | 8пациентов, получающих стабильные дневные дозы метадона, начинающие лечение сHAART на основе невирапина | невирапин концентрацию метадона в среднем на 50%- 6 пациентов жаловались насимптомы метадоновой абстиненции через 8-10 дней после начала принятияневирапина- дозы метадона с приростом на 10 мг (в среднем на 16%) | ||
ИП | |||||
ампренавир55 | фармако-кинетический | 16зависимых от опиатов, ВИЧ-отрицательных пациентов, получающих стабильные дозыметадона в течение минимум 30 дней- концентрации метадона подверглисьпереоценке через 10 дней принятия 1200 мг ампренавира дважды в день | предварительныеданные о 12 субъектах: AUC R-метадона на 12%- AUC S-метадона на 24%- фармакодинамика опиатов не изменилась | комбинацияпредставляется безопасной на основе предварительных данных | |
индинавир69 | фармако-кинетический | 12ВИЧ-положительных пациентов, получающих дозы метадона по 20-60 мг/д-индинавир добавляется по 800 мг перорально через каждые 8 часов | значительноговлияния индинавира на AUC метадона по сравнению с историей контрольныхпациентов не наблюдалось- значительного влияния метадона на AUC индинавира ненаблюдалось, но Смин. индинавира на 50-100%, и Смакс. индинавира на 16-36%, у всех пациентов по сравнению с контрольнымипациентами | комбинацияпредставляется безопасной | |
индинавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир58 | описаниеряда случаев | концентрацииметадона замеряются до и хотя бы в течение 1 недели после введения ИП в режимстабильной двойной терапии НИОТ у 10 пациентов, участвующих в программеподдерживающей терапии метадоном | концентрацияметадона не изменилась у 6 пациентов, которые перешли на индинавир, и у 1пациента, который перешел на саквинавир- устойчивые концентрации метадона на 40-50% у 1 пациента, который перешел на ритонавир, и у 2пациентов, которые перешли на нельфинавир | проводитьмониторинг симптомов опиатной абстиненции (см. эфавиренц) с нельфинавиром иритонавиром- при необходимости регулируйте дозу метадона | |
Смакс. = максимальная концентрация плазмы- Смин. = минимальнаяконцентрация плазмы- ЕС = кишечно-растворимое покрытие- ЕС50 = концентрацияэффективностью 50%- HAART = высокоактивная антиретровирусная терапия- HCV =вирус гепатита С- HGC = твердая гелевая капсула- ННИОТ = ненуклеозидныйингибитор обратной транскриптазы- НИОТ = нуклеозидный ингибитор обратнойтранскриптазы- ИП = ингибитор протеазы- SGC = мягкая гелевая капсула. | |||||
Таблица 3. Взаимодействия между антиретровируснымипрепаратами и метадоном45-72 (продолжение) | ||||
Антиретровирусный препарат | Тип исследования | Пациенты | Взаимодействие | Рекомендации |
лопинавир/ ритонавир70 | перспективноефармакокинетическое | 8пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и HCV, получающих поддерживающеелечение метадоном- концентрации метадона замерялись до и через 14 дней послепринятия лопинавира/ ритонавира в комбинации с 2 НИОТ | лопинавир/ритонавир AUC метадона на 36% и Смакс. метадона на 44%- ни укого из пациентов не проявились симптомы метадоновой абстиненции в периодпроведения исследования или в течение 6 недель последующего наблюдения | комбинацияпредставляется безопасной- проводить мониторинг симптомов опиатнойабстиненции (см. эфавиренц) и при необходимости регулировать дозы метадона |
нельфинавир53 | перспективноефармакокинетическое | 14пациентов, получающие фиксированную дозу метадона в течение минимум 1 месяцадо того, как в течение 8 дней был введен нельфинавир дозой 1250 мг пероральнодважды в день | концентрацииS(+)-метадона и R(–)-метадона на 47% и 39% соответственно- ни у когоиз пациентов не проявились симптомы абстиненции- не было необходимостькорректировать дозы | проводитьмониторинг симптомов опиатной абстиненции (см. эфавиренц) и при необходимостирегулировать дозы метадона |
нельфинавир56 | ретроспективноеисследование ряда случаев | 75пациентов, получающих стабильные дозы метадона, начали с нельфинавира | 2из 75 пациентов требовалось немного дозы метадона (на 10 мг/д)- впротивном случае нельфинавир не имел никакого влияния на активность метадона | |
нельфинавир57 | историяболезни | 1пациент, получающий стабильные дозы метадона по 100 мг/д, индинавир изальцитабин- к режиму добавлены ставудин и нельфинавир | втечение 6 недель после замены лекарств у пациента проявились симптомыопиатной абстиненции, серьезность которых в течение 3 месяцев- дозыметадона с интервалом в 1-2 недели- субтерапевтические концентрацииметадона зарегистрированы при дозах до 285 мг/д | |
нельфинавир65 | фармакокинетическое | 16ВИЧ-отрицательных добровольцев, получающих стабильные дозы метадона в течение4 недель, и 13 контрольных пациентов, получающих 1250 мг нельфинавираперорально дважды в день в течение 5 дней | незначительное средней 12-часовой концентрации нельфинавира при принятии метадона-12-часовая AUC М8 на 53% ниже, чем у контрольных пациентов | |
нельфинавир66 | многостороннее,ретроспективное | 32пациента, получающих стабильные дозы метадона, проходили HAART на основенельфинавира- 84% пациентов были одновременно инфицированы HCV | 17%пациентов необходимо корректировать дозы метадона (в среднем 26 мг)- впротивном случае легкопереносимая комбинация | |
ритонавир/саквинавир52 | историяболезни | 1пациент, получающий лечение метадоном по 90 мг/д в течение 2 лет-антиретровирусная терапия была заменена с индинавира/ ламивудина/ зидовудинана ритонавир/ саквинавир/ставудин из-за вирусологического прогрессирования | через1 неделю после начала режима с содержанием ритонавира пациент былгоспитализирован с жалобами на дрожь, обильное потоотделение, ухудшениезрения, чувство беспокойства и гипотензию- концентрация плазмы метадона припоступлении была 210 нг/мЛ (в пределах терапевтических норм- однако,концентрации не было до начала принятия ритонавира)- доза метадона постепенно до 130 мг/д | проводитьмониторинг симптомов опиатной абстиненции (см. эфавиренц) и при необходимостирегулировать дозы метадона |
ритонавир/ саквинавир67 | фармакокинетическое | 12ВИЧ-отрицательных добровольцев, получающих стабильные дозы метадона,подверглись оценка до и через 14 дней после принятия однократной дневной дозысаквинавира/ ритонавира (1600 мг/100 мг) | клиническинезначительное изменение концентрации свободного метадона- у 83% субъектов Смин. саквинавира >ЕС50 | |
ритонавир/ саквинавир54 | 24-часовоеисследование до и через 15 дней после проведения антиретровирусной терапии сцелью изучить влияние ритонавира/ саквинавира на кинетику метадона | 12пациентов, получающих стабильные дозы метадона в течение минимум 2 недель | AUC S-метадона на 40% и AUC R-метадона на 32%- однако, еслиизменения AUC метадона выражены в отношении свободного метадона, измененияAUC перестают быть значительными- никаких признаков опиатной абстиненции | |
ритонавир/саквинавир71 | ретроспективное | 18ВИЧ-положительных пациентов, начинающих однократную дневную терапиюритонавиром дозой 100 мг и саквинавиром-SGC дозой 1600 мг, и 5ВИЧ-положительных пациентов, начинающих однократную дневную терапиюритонавиром дозой 200 мг и индинавиром дозой 1200 мг- все пациенты получаютметадон, 19 пациентов одновременно инфицированы HCV | никомуиз пациентов не требовалось корректировать дозы метадона | |
Смакс. = максимальная концентрация плазмы- Смин. = минимальнаяконцентрация плазмы- ЕС = кишечно-растворимое покрытие- ЕС50 = концентрацияэффективностью 50%- HAART = высокоактивная антиретровирусная терапия- HCV =вирус гепатита С- HGC = твердая гелевая капсула- ННИОТ = ненуклеозидныйингибитор обратной транскриптазы- НИОТ = нуклеозидный ингибитор обратнойтранскриптазы- ИП = ингибитор протеазы- SGC = мягкая гелевая капсула. | ||||
Также были описанывзаимодействия между метадоном и нуклеозидными ингибиторами обратнойтранскриптазы зидовудином, диданозином и ставудином.59-61 В целом,метадон усиливает общее воздействие зидовудина. Механизмы, лежащие в основеэтого взаимодействия, провоцируют ингибирование глюкуронидации зидовудина и, вменьшей степени, снижают удаление зидовудина через почки. Хотя клиническоезначение этих данных неясно, пациентов, получающих одновременно метадон изидовудин, необходимо наблюдать, не развиваются ли у них симптомы интоксикациизидовудином, такие как тошнота, рвота, головные боли и защемление спинногомозга.60,61 Поскольку многие из этих симптомов могут напоминать симптомыопиатной абстиненции, пациенты могут принять симптомы интоксикации зидовудиномза признаки того, что необходимо увеличить дозу метадона. Однако, концентрацииметадона не меняются при параллельном применении зидовудина, что не позволяетсвязывать появление таких симптомов с опиатной абстиненцией.
В отличие от зидовудина,метадон понижает концентрации ставудина и диданозина (форма буферной таблетки),возможно, замедляя абсорбцию этих веществ и таким образом оставляя большевремени для деградации, вызываемой энзимами или кислотами. Поскольку диданозинболее подвержен кислотной деградации, чем ставудин, воздействие метадона наконцентрацию диданозина выражается более явно, чем на ставудин.59 Эта теория подтверждается недавно полученными данными72, которыепоказывают, что влиянием метадона на концентрации диданозина можно пренебречь,если диданозин назначается как препарат в виде капсул с кишечно-растворимымпокрытием, так как такое покрытие будет защищать препарат от разложения доочищения желудка. Значимость снижения концентраций диданозина также неясна,поскольку внутриклеточные концентрации трифосфата дидеоксиаденозина не былиизмерены, и вирусологические и иммунологические последствия не исследовались.Хотя повышение дозы диданозина может потребоваться, если вместе с метадономпринимается форма буферной таблетки, в настоящее время нет никаких указанийотносительно корректирования дозы.
Кроме того, что метадонявляется субстратом системы CYP450, он также может действовать как ингибиторизоформов 2D6 и 3А.75-77 Таким образом, вероятно, что параллельноеприменение метадона и ИП или ННИОТ может стать причиной повышенных концентрацийантиретровирусных препаратов и предрасположить пациентов к негативным реакциямна вещества. Однако, метадон не изменил фармакокинетику делавирдина, субстратаCYP3А4.63 Кроме того, помимо снижения концентрации фармакологическиактивного метаболита М8, значительных изменений в фармакокинетике нельфинавирапри параллельном назначении метадона не наблюдалось.65 Метаболизмунельфинавира до его метаболита М8 способствует CYP2С19, что показывает, чтометадон также способен ингибировать и этот энзим. Несмотря на вирусологическуюактивность, понижение концентраций М8 не представляется клинически значимым.78 Таким образом, значительные повышения концентраций ИП и ННИОТ не могутпроисходить из-за влияния метадона. Тем не менее, воздействие метадона надругих членов этих классов неизвестно, и, как и в случае с зидовудином, можетбыть достаточно сложно отличить симптомы, указывающие на интоксикацию ИП(например, тошнота, рвота, диарея) от симптомов метадоновой абстиненции.Однако, поскольку ингибирование энзимов представляет собой острый процесс, покапроисходит индуцирование энзимов в течение нескольких дней после назначенияпрепарата, можно различить два вида взаимодействия в зависимости от времениразвития симптомов. Говоря более конкретно, симптомы, которые проявляются втечение 2-3 дней после параллельного назначения, могут быть следствиеминтоксикации ИП, а симптомы, которые развиваются в течение 6 дней, вероятнеевсего связаны с опиатной абстиненцией.
Меперидин и другие опиаты
В метаболизме меперидинаучаствуют два пути: гидролиз, ведущий к образованию меперидиновой кислоты,через карбоксилэстеразы печени и деметилирование, ведущее к образованиюнормеперидина, через микросомальные энзимы. Деметилированию, ведущему кобразованию нормеперидина, может способствовать система CYP450, хотя точнойинформации об участвующих в процессе изоэнзимах нет.79,80 Упациентов с почечной недостаточностью или частыми дозами нормеперидин можетнакапливаться, что приводит к возбуждающей интоксикации центральной нервнойсистемы (ЦНС).
В открытом исследовании81 8 ВИЧ-отрицательных добровольцев получали меперидин по 50 мг до начала леченияи в течение 10 дней после лечения увеличивающимися дозами ритонавира. AUCмеперидина снизилась на 67% в присутствии ритонавира (р < 0,005), тогда какAUC нормеперидина повысилась на 47%, что показывает, что ритонавир индуцируетметаболизм меперидина, ведущий к образованию нормеперидина. Однако, так какнормеперидин обладает определенной фармакологической активностью, вероятностьболее слабого анальгетического эффекта и риска опиатной абстиненции может бытьснижена. С другой стороны, из-за возбуждающего действия нормеперидина на ЦНСпациенты, принимающие меперидин и ритонавир одновременно, подвергаютсяповышенному риску возникновения приступов. Пациенты с почечной недостаточностьюмогут также подвергаться более высокому риску возбуждающей интоксикации ЦНСиз-за накопления нормеперидина.
Недостаточно отчетов,подробно описывающих взаимодействия между антиретровирусными препаратами ишироко применяемыми опиатными анальгетиками, такими как кодеин, морфин илиоксикодон. Предполагаемые взаимодействия между этими опиатами иантиретровирусными препаратами описаны в таблице 4.79-91
Кокаин и героин
Важную роль, которую играеткокаин в распространении ВИЧ, нельзя недооценивать. Хотя инъекционноепотребление кокаина или героина подвергает их потребителей риску заражения ВИЧчерез инфицированные шприцы, курение «крэка» можно независимо связать сзаражением ВИЧ инфекцией через его связь с рискованным сексуальным поведением,таким как обмен наркотиков на секс.92-94 Поскольку пациенты, которыезаразились ВИЧ в контексте потребления крэка или кокаина, могут продолжать потреблять наркотики, важно осознавать вероятностьпотенциальных взаимодействий с антиретровирусными препаратами.
Кокаин метаболизируется, восновном, через 1-3 пути.95 Спонтанный гидролиз кокаина собразованием бензоилэкгонина становится причиной примерно 39%, 30% и 16%принятия однократных доз кокаина путем инъекции, вдыхания и курениясоответственно.96 Деградация при помощи сыворотки и холинэстеразпечени с образованием метилового эфира экгонина ответственна за 32-49%принимаемых доз кокаина.95,97 Наконец, N-деметилирование с образованием норкокаина при участии CYP3А4составляет <10% биотрансформации кокаина.95,98,99 Другиеметаболиты (например, метиловый эфир ангидроэкгонина, р-гидроксикокаин) такжеформируются в процессе метаболизма кокаина, но в менее значительныхколичествах.
Взаимодействия между кокаиноми антиретровирусными препаратами не описаны. Теоретически ингибирование CYP3А4может повысить концентрации исходного соединения путем блокирования путиметаболизма кокаина. Однако, если N-деметилированиесоставляет относительно небольшую часть процесса метаболизма кокаина,маловероятно, что такое взаимодействие может повысить риск интоксикациикокаином. Исключения могут возникнуть у пациентов с недостаточным уровнемхолинэстераз, поскольку у них недостаточно дополнительных энзимов, необходимыхдля метаболизирования избыточного кокаина.100
Ингибирование изоформа CYP3А4может повлечь за собой пониженное образование норкокаина- предполагается, чтоноркокаин играет главную посредствующую роль в токсичности кокаина для печени.101,102 В исследованиях искусственных ситуаций103, описывающих защитныйэффект ингибиторов 3А4 против токсичности кокаина для печени, эта теорияподтверждается. Таким образом, вероятно, что ингибирование CYP3А4 некоторымиантиретровирусными препаратами может теоретически ослабить токсичное влияниекокаина на печень, хотя необходимо подчеркнуть, что этому нет никакогоклинического подтверждения. Кроме того, такие предполагаемые воздействия могутне иметь значения с клинической точки зрения в контексте прочих факторов, Такихкак сопутствующие инфекции гепатита В или С.
Однако, если ингибированиеCYP3А4 теоретически защищает от повреждений печени под воздействием кокаина, обратноеутверждение также может быть справедливым. Это значит, что индуцирование CYP3А4невирапином или эфавиренцем может привести к формированию повышенногоколичества норкокаина, потенциально повышая риск его токсичности для печени.Кроме того, необходимо проводить дальнейшие исследования, чтобы выяснитьприроду и последствия взаимодействий между индукторами энзимов и кокаином.
Таблица 4. Предполагаемые и реальные взаимодействиямежду широко применяемыми опиатами и антиретровирусными препаратами79-91 | ||||
Наркотик | Метаболизм | Реальное / теоретическое взаимодействие | Потенциальное значение | Рекомендации |
Кодеин | 3пути: глюкуронидацияс образованием кодеин-6- глюкуронида (~70%)- N-деметилирование с образованием норкодеина (3А4) (<10%)- О-деметилирование с образованиемморфина (2D6) (10-15%)82-87 | концентраций морфина: ингибирование 2D6 (ингибирует О-деметилирование)- индуцирование 3А4/глюкуронида (меньшесубстрата для 2D6) концентраций морфина: ингибирование3А4 (перевод субстрата на путь 2D6) | опиатнаяабстиненция, утрата эффекта обезболивания интоксикацияопиатами | проводитьмониторинг признаков/ симптомов опиатной абстиненции (см. меперидин)-переоценить уровень аналгезии проводитьмониторинг признаков/ симптомов интоксикации опиатами (напр., миозис,дремотное состояние, частота и глубина дыхания, тошнота, рвота,запор, гипотензия, брадикардия) |
Меперидин | 2пути: гидролизс образованием меперидиновой кислоты через карбоксилэстеразы печени-деметилирование через систему CYP450 с образованием нормеперидина (точныйизоэнзим неизвестен)79,80 | AUCмеперидина на 67% и AUC нормеперидина на 47% согласно даннымоткрытого исследования с участием 8 добровольцев, получающих лечениемеперидином по 50 мг до и через 10 дней после лечения ритонавиром | вероятнаяопиатная абстиненция, утрата эффекта обезболивания- возможное рискаприпадков при накоплении нормеперидина | проводитьмониторинг признаков/ симптомов опиатной абстиненции (напр., слезотечение,ринорея, обильное потоотделение, чувство беспокойства, бессонница,расширенные зрачки, пилоэрекция)- переоценить уровень аналгезии- избегатькомбинаций с ритонавиром и меперидином у пациентов с почечнойнедостаточностью и пациентов, которые регулярно принимают меперидин с цельюобезболивания или в рекреационных целях, из-за риска нейротоксичности |
Морфин | глюкуронидацияс образованием M6G и M3G89-91 | повышениеглюкуронидации: ускорениеметаболизма морфина, концентраций морфина, концентрацийфармакологически активного M6G | вероятнаяопиатная абстиненция и утрата эффекта обезболивания, хотя возможно смягчениеблагодаря формированию M6G | проводитьмониторинг признаков/ симптомов опиатной абстиненции (см. меперидин)-переоценить уровень аналгезии |
Оксикодон | 3пути: CYP2D6с образованием оксиморфона; CYP3А4с образованием нороксикодона; кеторедуктаза88 | концентраций оксиморфона: ингибирование 2D6; индуцирование3А4 (меньше субстрата для пути 2D6) концентраций оксиморфона: ингибирование3А4 (перевод субстрата на путь 2D6) | вероятнаяопиатная абстиненция и утрата эффекта обезболивания, хотя концентрации оксиморфона не изменяют фармакодинамику оксикодона- вероятнаинтоксикация опиатами | проводитьмониторинг признаков/ симптомов опиатной абстиненции (см. меперидин)-переоценить уровень аналгезии проводитьмониторинг признаков/ симптомов интоксикации опиатами (см. кодеин) |
M3G= морфин-3-глюкуронид- M6G = морфин-6-глюкуронид. | ||||
Героин быстрометаболизируется до образования 6-моноацетилморфина и морфина при участииплазмы и эстераз печени соответственно. Максимальные концентрации героина и6-моноацетилморфина в крови достигаются в течение нескольких минут и быстроудаляются, а концентрации морфина повышаются и понижаются более медленно.104-107 Таким образом, потенциальные взаимодействия, вызывающие беспокойство, могутнапоминать взаимодействия с морфином (таблица 4).
Бензодиазепины
Бензодиазепины остаютсяодними из наиболее часто выписываемых психотропных препаратов. В Канаде общийуровень распространенности применения бензодиазепинов ради седативного эффектав 1990-е годы оценивался примерно как 8% среди взрослого населения, а 2,5%взрослых препараты этой группы назначались для борьбы с бессонницей.108 Бензодиазепины можно принимать в рекреационных целях как отдельно, так и, чтоболее часто, в контексте злоупотребления несколькими препаратами. Среди случаевпотенциального злоупотребления бензодиазепинами – их применение с цельюнейтрализации действия стимуляторов,подавления симптомов абстиненции от других рекреационных препаратов, применениекак веществ против ингибирования или для усиления действия других рекреационныхнаркотиков. Как класс, бензодиазепины широко метаболизируются в печени, аотдельные вещества метаболизируются преимущественно в системе CYP450 илиглюкуронилтрансферазами.
Мидазолам, триазолам иалпразолам метаболизируются преимущественно CYP3А4.109,110 Взаимодействияс ИП, делавирдином и, вероятно, эфавиренцем, таким образом, склонны вызыватьповышенные концентрации этих соединений и подвергать пациентов рискуинтоксикации, выражающейся в чрезмерном спокойствии и угнетении дыхания.Фармакокинетические исследования и истории болезни, описывающие такиевзаимодействия, представлены в таблице 5.111-115 Интересно отметить,что имеются противоречивые данные о взаимодействии между алпразоламом иритонавиром. В то время как Фрай и др.111 отметили снижение действияалпразолама и относительно небольшиеизменения фармакодинамического эффекта через 12 дней применения ритонавира, вболее позднем исследовании Гринблатт и др.112 выяснилось, что остроевоздействие ритонавира замедлило удаление алпразолама и усилилофармакодинамические свойства алпразолама. Это несоответствие можно отнести насчет того, что ритонавир с течением времени может как индуцировать, так иингибировать CYP3А4.116 Таким образом, острое воздействие ритонавираможет подвергнуть пациентов повышенному риску интоксикации алпразоламом, аболее длительное воздействие ритонавира может стать причиной потери седативногоэффекта и возможной абстиненции у пациентов, которые принимают алпразолам врекреационных целях. Необходимо провести более длительное по времениисследование, чтобы далее прояснить временное течение и природу взаимодействиямежду алпразоламом и ритонавиром.
Также необходимадополнительная информация, чтобы выяснить, насколько безопасно применениемидазолама совместно с ИП. Палкама и др.113 пришли к заключению,что, помимо вероятности продленного седативного действия, применение болюсныхдоз инъекционного мидазолама вместе с саквинавиром достаточно безопасно.Однако, другие исследователи114 описали случай пациента, у которогопроявился пролонгированный седативный эффект, вызванный применением комбинациимидазолама и саквинавира- их опыт доказывает, что пациентов, получающихлекарства в такой комбинации, необходимо пристально наблюдать. Данных о другихИП недостаточно. При возможности применения мидазолама с ИП и делавирдиномследует избегать, учитывая риск пролонгированного седативного действия иугнетения дыхания, связанный со значительным повышением концентрациймидазолама. Несмотря на то, что официальных фармакокинетических исследованийпочти не проводится, похожие взаимодействия возможны между клоназепамом ифлунитразепамом и ИП, так как оба вещества являются субстратами CYP3А4.117,118 Кроме того, с осторожностью следует относиться и к диазепаму, особенно всочетании с ритонавиром, так как и 3А4, и 2С19 важны для процесса егометаболизма.119,120 Напротив, невирапин и эфавиренц, могутподвергнуть пациентов, которые принимают мидазолам, триазолам, алпразолам,клоназепам и флунитразепам, риску того, что эти препараты утратят своедействие, и/или абстиненции из-за их потенциала индуцирования 3А4.
Взаимодействия междулоразепамом, оксазепамом или темазепамом и антиретровирусными препаратамиотличаются от описанных выше, так как эти члены группы бензодиазепиновметаболизируются преимущественно путем глюкуронидации.121,122 Такимобразом, вещества, повышающие активность глюкуронилтрансфераз (т.е. ритонавир,нельфинавир), могут ускорить метаболизм этих соединений, что может привести кослабленному действию препаратов. Несмотря на то, что отчетов недостаточно,параллельное применение лоразепама, оксазепама или темазепама с ритонавиром илинельфинавиром может ослабить седативное действие этих препаратов или ускоритьпроявление симптомов, связанных с абстинентной реакцией на бензодиазепинывследствие вышеупомянутого взаимодействия. Для компенсации взаимодействия можетпонадобиться более высокая доза бензодиазепина.
Тетрагидроканнабинол
Тетрагидроканнабинол (ТГК),активный ингредиент марихуаны для курения, остается широко применяемым рекреационнымнаркотиком. В Канаде 23,1% опрошенного взрослого населения потребляли марихуануболее одног
