Пероксисомные болезни

Пероксисомными болезнями называют наслед­ственные дефекты, связанные с нарушением либо структуры пероксисом, либо функции одного из ферментов, в норме локализованных в этих органеллах. Такие дефекты, обусловливающие тяже­лую детскую патологию, встречаются чаще и име­ют более широкий фенотипический спектр, чем по­лагали раньше.

Этиология

Пероксисомные болезни объединя­ют в две большие группы. При болез­нях группы А, связанных с нарушением биогенеза пероксисом, основной дефект кроется в транспорте необходимых белков в эти органеллы. При пероксисомных болезнях группы Б нарушена функция того или иного пероксисомного фермента.

Эпидемиология

За исключением сцепленной с Х-хромосомой адренолейкодистрофии (Х-АЛД), все пероксисомные болезни наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее распространена именно X-AЛД, которая встречается с частотой 1:17 000. Суммарная частота всех остальных пероксисомных болезней составляет 1:50 000.

Классификация пероксисомных болезней

НАРУШЕНИЯ ДОСТАВКИ БЕЛКОВ В ПЕРОКСИСОМЫ

• Синдром Зельвегера
• Неонатальная адренолейкодистрофия
• Младенческая болезнь Рефсума
• Ризомелическая точечная хондродисплазия

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ОТДЕЛЬНЫХ ПЕРОКСИСОМНЫХ ФЕРМЕНТОВ

• Сцепленная с Х-хромосомой адренолейкоди­строфия
• Недостаточность ацил-КоА-оксидазы
• Недостаточность бифункционального фер­мента
• Недостаточность пероксисомной тиолазы
• Классическая болезнь Рефсума
• Недостаточность 2-метилацил-КоА-рацемазы
• Недостаточность дигидроксиацетонфосфаттрансферазы
• Мевалоновая ацидурия
• Глутаровая ацидурия
• Гипероксалурия типа I

Патофизиология пероксисомных болезней

Патогномоничным признаком нарушения биогенеза пероксисом является отсутствие или уменьшение количества пероксисом в клетках. При большинстве патологий эти органеллы выглядят как мешочки, состоящие только из мембранных белков без матрикса (так называемые

тени пероксисом). Такие нарушения сказываются на состоянии многих органов. Наблюдаются рез­кие и характерные дефекты миграции нейронов, микроузелковый цирроз печени, кисты почек, то­чечные хондродисплазии, помутнение роговицы, катаракта, глаукома и ретинопатия, врожденные пороки сердца и дизморфические проявления.

В основе перечисленных симпто­мов лежит, по всей вероятности, именно наруше­ние биогенеза пероксисом, сопровождающееся не­достаточностью множества ферментов. Эти фер­менты синтезируются в клетке, но, не попадая в пероксисомы, быстро разрушаются. Неясно, однако, Каким образом нарушенные функции пероксисом приводят к столь многочисленным и разнообразным патологическим изменениям в организме.

Признаки нарушения биогенеза пероксисом, выявляемые при лабораторных исследованиях:

• Снижение числа и полное отсутствие перокси­сом.
• Присутствие каталазы в цитозоле.
• Нарушение синтеза и снижение тканевого уровня плазмалогенов.
• Нарушение окисления и чрезмерное накопление Жирных кислот с очень длинной цепью.
• Нарушение окисления и зависимое от возраста накопление фитановой кислоты.
• Нарушение некоторых этапов образования желчных кислот и накопление промежуточных продуктов их синтеза.
• Повышенная экскреция дикарбоновых кислот с мочой.

Нарушения биогенеза пероксисом обусловлены генетическими дефектами доставки в них белков. Характер и тяжесть патологических проявлений зависят от природы дефекта и степени нарушения импорта. Такие генетические дефекты лежат в основе за­болеваний, которые получили свои названия еще до выяснения их связи с пероксисомами: синдром Зельвегера (СЗ), неонатальная адренолейкоди­строфия (НАЛД), младенческая болезнь Рефсума (МБР) и ризомелическая точечная хондродисплазия (РТХ). В настоящее время считают, что первые три из них отражают разную тяжесть одной и той же патологии. Самой тяжелой ее формой является СЗ, а самой легкой — МБР. РТХ занимает проме­жуточное положение.

Клиническая картина пероксисомных болезней не позволяет различить эти генные дефекты- она зависит лишь от степени нарушения импорта бел­ков в пероксисомы. Мутации, приводящие к пол­ному отсутствию импорта, обычно обусловлива­ют фенотип СЗ, тогда как миссенс-мутации, при которых импорт в какой-то степени сохраняется, определяют более легкие фенотипы. РТХ ассоци­ирована с дефектом гена РЕХ7, кодирующего до­ставку белков направляющей последовательнос­тью РТБ2. Менее тяжелые дефекты этого гена, не полностью блокирующие импорт, обусловливают и более легкие проявления, напоминающие клас­сическую болезнь Рефсума.

Те генетические нарушения, которые сказы­ваются на функции отдельных пероксисомных ферментов, характеризуются, как правило, менее разнообразными симптомами и проявляются не в неонатальном периоде, а позднее, нередко даже в подростковом или зрелом возрасте. Клинические проявления связаны, скорее всего, с биохимическими сдвигами. Например, причиной первичной надпочечниковой недостаточности при Х-АЛД яв­ляется накопление в корковом слое надпочечников жирных кислот с очень длинной цепью, а причиной периферической невропатии при МБР — накопле­ние фитановой кислоты в шванновских клетках и миелине.