Функциональные и морфологические изменения в органах пищеварения - ишемическая болезнь органов пищеварения

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ
В ОРГАНАХ ПИЩЕВАРЕНИЯ ПРИ ИХ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ
Литературные сведения о значении хронической ишемии органов пищеварения довольно немногочисленны и во многом противоречивы.
В 1958 г. R. Shaw, Е. Maynard обратили внимание на нарушение всасывания в тонкой кишке у больных с окклюзией верхней брыжеечной артерии и ветвей чревного ствола, вызванной атеросклерозом. В 1963 г. G. Heard и J. D. Jefferies впервые описали нарушение углеводного обмена у подобных больных. J. Bircher и соавт. (1966) у 4 из 7 больных с выявленным нарушением проходимости чревного ствола и верхней брыжеечной артерии обнаружили нарушение функции печени. Ряд исследователей регистрировали у этих больных анацидное состояние желудка [Vollmar J. et al., 1964], стеаторею (Hansen Н., 1976], уменьшение экскреции D-ксилозы (Bergan J., 1967- Bracale G. et al., 1974]. Как диагностические признаки «брюшной» ангины» G. С. Morris и соавт. (1962,
и A. Marston (1972) называют нарушение функции печени, выявляемое с помощью сканирования, гипокинезию и нарушение всасывательной способности кишечника (уменьшение выделения D-ксилозы, увеличение содержания жира, клетчатки и скрытой крови в каловых массах, угнетение всасывания ,3,1- триолетатглицерина, |3|1-олеиновой кислоты). J. Warter и соавт. (1976) опубликовали результаты лабораторного обследования 110 больных с КСЧС, которые свидетельствуют о     нарушении у этих больных секреторной функции желудка.
Изменение функции органов пищеварения при обследовании 32 больных с хроническим расстройством абдоминального кровотока в результате сдавления чревного ствола или сужения верхней брыжеечной артерии в результате атеросклероза отметили Ю. Л. Шальков и Т. Ш. Шарипов (1970). Подобные сведения при изучении 35 больных приводят П. О. Казанчяп и Б. А. Кузнецова (1976).
Исследование общего белка, протеииограмм, фракций билирубина, тимоловой пробы, дифениламиновой реакции крови, аланин-аминотраисферазы, суммарной активности лактатдегидрогеиазы, серотонина в периферической крови и 5-оксииндо- лоуксусной кислоты в суточной моче, проведенное А. В. Покровским и соавт. (1977) и П. О. Казанчяном (1979), свидетельствует о том, что характер изменений этих показателей не зависит от этиологии поражения висцеральных сосудов. Ими отмечена зависимость между частотой и степенью функциональных расстройств и клиническими проявлениями хронической ишемии.
Ряд авторов приводят сведения означении нарушения кровоснабжения поджелудочной железы и ее гипоксии в нарушении функции органа и возникновении хронического панкреатита (Шалимов А. А., 1970- Шальков Ю. Л., 1971- Геллер Л. И. и др., 1975- Жуков Н. А., 1978- Покровский А. В., 1979- Виноградов В. В. и др., 1980- Копчак В. М., 1980- Милонов О. Б., Соколов В. И., 1976- Edwards A. et al., 1970- Warter J. et al., 1970].
Появляются сообщения о значении сосудистого фактора в возникновении язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки. Основной причиной нарушения кровоснабжения этих органов считается КСЧС (Покровский А. В. и др., 1978-
Шалимов А. А., Дрюк Н. Ф., 1979- Harjola Р.-Т., 1963- Fry W., Kraft R., 1963- Bobbio A. et al., 1967- Schimanski K., Schmidt H., 1971- Warter J. et al., 1976].
Имеется небольшое количество гистологических исследований органов пищеварения у больных с нарушением проходимости непарных висцеральных артерий. Так, при изучении биоптатов этих органов J. Derrick и соавт. (1959) выявили атрофический гастрит, G. Heard, J. D. Jefferies (1963) умеренно выраженный цирроз печени, Н. J. R. Hansen (1976) — атрофию сосочков тонкой кишки.
Однако существует ряд работ, авторы которых считают сомнительной возможность влияния хронической ишемии на функцию и морфологию органов пищеварения. W. P. Mikkelsen, С. J. Вегпе (1962), например, используя лабораторные и рентгенологические методы исследования, не выявили сколько-нибудь заметных изменений в этих органах при интравазальном поражении непарных висцеральных сосудов. Не обнаружили угнетения обменных процессов в печени и поджелудочной железе у больного с КСЧС A. Lena и соавт. (1967). Подобные данные приводят S. А. МагаЫе и соавт. (1966), J. Conn _ (1969), D. S. Mulder и соавт. (1972), D. Е. Szilagyi (1976), W. Watson, F. Sadikali (1977).
В ряде случаев при атеросклеротическом нарушении проходимости одной или нескольких непарных висцеральных артерий при гистологическом изучении органов пищеварения не выявлено никаких изменений [Shaw R., Maynard Е., 1958- Вегgan J. J., 1967- Koikkalainen К., Kohler R., 1971]. Однако те же авторы приводят и случаи резких структурных изменений желудка, печени и тонкой кишки.
Вот почему мы провели углубленное изучение функции и структурных изменений органов пищеварения при нарушении висцерального кровообращения. Как и в изучении гемодинамических расстройств в большинстве случаев мы исследовали состояние этих органов при нарушении проходимости чревного ствола, учитывая значительное преобладание больных с КСЧС и полагая, что если функция и структура органов пищеварения нарушаются при скомпрометированном кровотоке по одному сосуду, то естественно усугубление этих нарушений при поражении 2—3 висцеральных артерий.
Печень. В изучении функционального состояния печени у больных с нарушением висцерального кровообращения нами использовались: 1) функциональные пробы, описанные М. Д. Лемперт (1968): определение в сыворотке крови общего белка по Кингсли в модификации Э. Гачева и белковых фракций по А. Е. Гурвичу, протромбинового индекса по Туголукову, билирубина по Иендрассику и Клегорну, холестерина по Мрскосу и Товареку, активности глутаминопировиноградной трансаминазы (ГПТ) по Райтману и Френкелю- 2) радиоизотопное гепатосканирование- 3) дуоденальное зондирование- 4) изучение содержания меди.
Содержание общего белка изучено у 142 больных, причем у всех оно оказалось в пределах нормы, составив 73±0,1 г/л. Значительные изменения выявлены в протеинограмме, изученной у 104 больных: у 57 (54,8 %) больных количество альбуминов было ниже нормы (49,4 ± 0,82 %), а глобулинов — повышено (50,6 0,8 %). Альбумин-глобулиновый коэффициент оказался у всех больных ниже нормы (1,2 ±0,05). При изучении фракций глобулинов у 85 больных выявлено повышение содержания агфракции (5,5 ±0,2%- при норме 3,53%) и а2-фракции (9,5±0,3%- при норме 7,2%). Отклонений от нормы р- и у-глобул и нов не обнаружено.
Протромбнновый индекс определен у 134 человек. Снижение его (72,4 ±0,8%) констатировано лишь у 28 больных (20,9 %), а у остальных этот показатель оставался в пределах нормы.
Общий билирубин сыворотки крови изучен у 148 больных. В 140 случаях он оказался нормальным (9,065 ± ±0,17 ммоль/л) и у 8—повышенным (92,36 ммоль/л).
Определение холестерина проведено у 28 больных. Повышение его количества (6,55 ± 0,27 ммоль/л) обнаружено у 21 человека, у остальных он был равен (4,81 ± ± 0,18 ммоль/л).
Активность ГПТ оказалась неизмененной у всех 36 больных, у которых выполнялось это исследование (0,47 ± ±0,04 ммоль/(ч-л)). Таким образом, общепринятыми биохимическими методиками исследования функционального состояния печени у больных с нарушением висцерального кровообращения выявили только нарушение белковообразовательной функции, проявившееся более чем у половины обследованных (54,8 %) нарушениями в соотношении отдельных белковых фракций. Умеренно выраженное нарушение пигментнообразовательной функции установлено только у 5,4 % обследованных.
Не обнаружено нами и сколько-нибудь существенных изменений при изучении дуоденального содержимого, осуществленного по классической методике у 153 больных.
Радиоизотопная гепатография использована нами в основном для изучения полигональных клеток, функция которых нарушается при различных патологических состояниях прежде всего. Для выполнения исследования использовалась
канальная сцинтилляцнонная установка производства Венгерской Народной Республики. Исследование проводилось с бенгальским розовым, меченным |3Ч, в количестве 3,7 МБк (0,1 мКи) на 1 кг массы тела больного. Для количественной оценки гепатограмм учитывали время максимального накопления препарата в печени и период полувыведения препарата из нее. Кроме того, определялись продолжительность плато, время начала выведения препарата из печени и поступления в кишечник радиоактивной метки.

Рис. 24. Радиогепатограмма больного М.
а — поступлении препарата в кишечник- б — радиогепатограмма- в — кривая очищения крови Тмакс—30 мнн, продолжительность плато 12,5 мин, Т, / печени 2,2 ч, поступление в кишечник через 33 мин. отношение радиоактивности крови на 20-й минуте к таково на 5-й минуте 56%.
Для оценки тяжести функциональных нарушений печени использовалась и качественная характеристика гепатограмм по методике, предложенной Л. В. Яковлевым (1976).
Радиоизотопная гепатография произведена 41 больному с КСЧС. Среди них мужчин было 13, женщин — 28, средний возраст — 40 лет. Степень стеноза чревного ствола была от 25 до 100 %. Показатели гепатограммы оказались в пределах нормы у 18 человек. Нарушение выведения препарата из печени выявлено у 3. Выраженное нарушение экскреторной функции полигональных клеток, проявляющееся задержкой начала выведения и увеличением времени полувыведения препарата из печени, обнаружено у 15 больных. Еще более выраженные отклонения, характеризующиеся изменениями всех показателей гепатограмм, зарегистрированы у 5 человек. Иллюстрацией сказанного может быть одно из наших клинических наблюдений.
Больной М., 37 лет, поступил в клинику с жалобами па постоянную ноющую боль в правом подреберье, правой половине живота с иррадиацией в правую лопатку. Усиление болей вызывалось приемом пиши и физической нагрузкой. Отмечались общая слабость, быстрая утомляемость. Болен в течение 25 лет. При пальпации — выраженная болезненность в правой подреберной области и мезогастрии. Аускультативно — систолический шум в надчревной области. Содержание билирубина в сыворотке крови 20,69 ммоль/л. Активность ГПТ 0,71 ммоль/(ч-л). Рентгенологическое обследование желудочнокишечного тракта и желчевыводящих путей патологических изменений не выявило. При аортографии — КСЧС. По данным радиоизотопиой гепатографии (рис. 24), выявлена задержка начала выведения и увеличения времени полу- выведения препарата из печени. Больному выполнена декомпрессия чревного ствола путем рассечения дугообразной связки диафрагмы. Отдаленный результат операции хороший, боли исчезли. Билирубин сыворотки крови в пределах нормы.
Таким образом, в предоперационном периоде с помощью радиогепатографии выявлено нарушение функции полигональных клеток печени у 54,7 % больных с КСЧС. Вывести зависимости этих нарушений от степени стеноза чревного ствола не представилось возможным из-за сравнительно небольшого количества наблюдений.
Изучение содержания меди осуществлялось на основании определения активности церулоплазмина (ЦП), цитохромоксидазы (ЦО), содержания меди в ткани печени и сыворотке крови. При этом мы исходили из следующих предпосылок. Синтез ЦП осуществляется только в печени [Шапошников А. М. и др., 1968- Owen С., Haserlig J., 1966]. Это — фермент, относящийся к а2-глобулиновой фракции сыворотки крови. Он обладает оксидазной активностью, содержит 8 атомов меди, из которых 4 находятся в активном центре фермента и ответственны за каталитическую активность. В настоящее время доказано, что синтезированный в печени ЦП поступает в кровь и выполняет две функции: транспортирует медь для синтеза других медьсодержащих ферментов и обеспечивает динамическое равновесие уровня биогенных аминов крови [Evans G., 1973]. ЦП отдает медь в молекулу цитохромоксидазы, активность которой при недостатке меди резко снижается [Marceau N. et al., 1970]. Следовательно, существует прямая связь между обменом ЦП и активностью ЦО — фермента, обеспечивающего заключительный этап дыхания в клетке.
Всего обследовано 96 больных, 82 из которых страдали КСЧС, а 14 — нарушением проходимости непарных висцеральных сосудов атеросклеротической природы. В последней группе больных симптомы хронической ишемии органов пищеварения (боли в животе, потеря массы тела), наблюдались только у 4.
Для определения ЦП и содержания меди в крови последнюю получали из локтевой вены накануне операции и через i/2—1 мес, 5—7 мес и 12—14 мес после оперативного вмешательства. Контрольную группу составили 40 здоровых людей (доноров) в возрасте от 18 до 55 лет. Активность ЦП в сыворотке крови определяли по методу Н. Ravin (1961), используя в качестве субстрата окисления П-фенилендиамин, а содержание меди — по методу Б. А. Машкова и Л. В. Дмитриевой (1967). Активность ЦО в крови изучалась по методу В. А. Кетлинского и Е. Н. Михайловой (1968), основанному на спектрофотометрическом определении интенсивности индофенолового синего, образующегося при окислении цитохромоксидазой диметил-П-фенилендиамина в присутствии нафтола. Активность ЦО выражали в кислородных эквивалентах (на образование моль красителя расходуется 1 моль 02), для чего полученное значение экстинкции умножали на переводной коэффициент, равный 95.
Содержание меди в биоптатах печени у больных со стенозом чревного ствола и 10 больных контрольной группы (нефроптоз) определяли по методу Б. А. Машкова и Л. В. Дмитриевой (1967), а активность ЦО по методу S. G. Copperstein, Lasarov (1951) с использованием цитохрома С, восстановленного аскорбатом по A. A. Horton (1968).
В результате проведенных исследований установлено, что у всех больных с КСЧС отмечаются существенные нарушения содержания меди, наиболее выраженные в печени. В 41 % случаев у них обнаружена повышенная активность ЦП с почти параллельным нарастанием концентрации меди в сыворотке крови. В 27 % наблюдений при столь же высокой активности ЦП содержание меди в сыворотке крови было нормальным. В печени у всех больных выявлено увеличение уровня меди от 0,193 ± 0,025 ммоль/г до 0,226 ± 0,033 ммоль/г сырой массы и увеличение активности ЦО в среднем в 2 раза. Зависимости этих изменений от степени сужения чревного ствола не установлено.
У больных с атеросклеротическим поражением непарных висцеральных ветвей аорты и ее самой наблюдается увеличение оксидазной активности ЦП (на 113% по сравнению с нормой) при умеренном увеличении содержания меди в сыворотке крови (на 36 % по сравнению с нормой). Активность ЦО крови у этих больных оставалась в пределах нормы (93,3 ± 0,8 кисл. экв.).
Следовательно, как изолированный КСЧС, так и поражение этого сосуда атеросклерозом приводят к нарушению обмена меди. Учитывая, что не установлено зависимости изменения изученных биохимических тестов от степени сужения сосуда, следует считать, что при степени стеноза чревного ствола 25 % и выше в печени возникают изменения в обмене меди. Последнее свидетельствует о значимости хронической ишемии при стенозе чревного ствола для функциональной деятельности печени, а определение меди, ЦП, ЦО в крови может быть диагностически ценным в распознавании нарушения кровоснабжения этого органа. Однако следует учитывать, что перечисленные пробы при диагностике ишемических расстройств могут считаться достоверными при отсутствии заболеваний печени (вирусный гепатит, цирроз, рак и т. д.), которые также сопровождаются нарушениями гомеостаза меди в организме.
Морфологическое состояние печени при КСЧС изучено нами по данным 78 краевых инцизионных биопсий. Среди больных было 33 мужчины, 45 женщин. Их возраст колебался от 17 до 61 года (средний возраст 42 года). Степень КСЧС у 29 больных достигала 25—49 %, у 43—50 — 75 %, у 6 — свыше 75 %. Гистоэизимологическое исследование биоптатов печени выполнено у 36 больных. Для гистохимического исследования кусочек ткали 5X5X5 мм замораживали при

Рис. 25. Варианты изменения гистологической структуры печеночной ткани.
а — разрастание соединительной ткани по ходу триад (больная Г., 29 лет, степень стеноза 50%, гематоксилин-эозин. ув 70), б — общий план строения печеночной дольки не нарушен- сочетание бел копой и мелкокапельной жировой дистрофии (больная Ж., 3.9 лет, гематоксилин-эозин, ув 112)- в — преобладание крупнокапельной жировой дистрофии в центре печеночной дольки (больной И 43 лет, степень стеноза 50%, гематоксилин-эозин, ув 70)- г — крупный инфильтрат, состоящий из лимфоидных клеток и макрофагов, расположен в области триад (больной И , 43 лет, гематоксилин-эозин, ув. 70)- д —диффузная инфильтрация печеночной ткани сегментоядерными лейкоцитами- выраженные явления преимущественно белковой дистрофии (гематоксилин-эозин, ув. 70).
температуре жидкого азота через промежуточную среду — изооктан. В срезах толщиной 10 мкм, полученных в криостате при —20 °С, исследовали содержание гликогена (реакция ШИК по Мак-Манусу) [Пирс Э., 1962]. Содержание и распределение жиров изучалось на препаратах, окрашенных Суданом черным В и Суданом III по Мак-Манусу [Пирс Э., 1962]. Кроме того, исследовалась активность окислительно-восстановительных ферментов гликолиза и цикла Кребса — лактатдегидрогеназы (ЛДГ), сукцинатдегидрогеназы (СДГ), НАД-Н, НАДФ-Н-тетразолий редуктазы по F. Altman (1962). Кислая фосфатаза (КФ) выявлялась по методу Т. Barka, P. Anderson (1962), щелочная фосфатаза (ЩФ) — по М. Берстону (1965), глюкозо-6-фосфатаза по методу J. Taljedal (1969). Для определения активности фосфорилазы использован способ L. Lindberg, A. Palkaша (1972).

Рис. 25. Продолжение
Для количественной характеристики активности окислительно-восстановительных ферментов и фосфатаз в основном использован метод визуальной оценки гистоэнзимологических реакций в баллах по Н. Т. Райхлину и Л. М. Романенко (1977). В отдельных случаях применен метод цитоспектрофометрии «плат»-способом с помощью цитоспектрометрического зонда с диаметром 1 мкм. Измерение оптической плотности участков тканей, в которых развивалась реакция на окислительно-восстановительные ферменты, проводили в монохроматическом свете при длине волны 546 нм. Данные фотометрии регистрировались с помощью цифрового вольтметра ВК-7-10А с последующим выводом на цифропечатающее устройство.
Анализ гистологических препаратов краевой биопсии печени позволил определить общие изменения у всех 78 больных. Балочная структура долек была сохранена, рисунок долек подчеркнут из-за умеренного склероза их периферических отделов (рис. 25, а). Обнаружен клеточный и ядерный полиморфизм. Как в центре, так и по периферии долек встречаются двуядерные гепатоциты. Во всех случаях обнаружен липофусцин в печеночных клетках. Количество его, оцененное в балльной системе, колебалось от 1 до 4 баллов. У 70 % больных в гепатоцитах центров печеночных долек отмечено заметное увеличение липофусцина.
Изменения гепатоцитов в форме умеренно выраженной белковой и жировой дистрофии выявлены менее чем у половины больных (соответственно у 41 % и 37,1 %). Как правило, белковая дистрофия сочеталась с жировой (рис. 25,6).
Оценка склеротических изменений ткани печени позволила разделить всех больных на 3 группы: с грубыми, значительными и умеренно выраженными изменениями. Грубые изменения, близкие к цирротическим, обнаружены только в трех наблюдениях (3,9 ±2,2%). В этом случае склероз распространялся до центра печеночной дольки, приводил к деформации и атрофии балок, сопровождался дистрофическими изменениями в печеночных клетках и выраженной полиморфной (по клеточному составу) инфильтрацией всей дольки. При гистоэнзимологическом исследовании у двух больных отмечено снижение активности окислительно-восстановительных ферментов (СДГ, ЛДГ и НАД-Н), в 53 случаях (67,9 + 5,3%) выявлена значительная степень склеротических изменений, сопровождавшихся дистрофией печеночных клеток. У остальных 22 больных (28,2 ± ±5,1 %) склеротические изменения были умеренными.
Во всех наблюдениях обнаружена инфильтрация печеночной ткани, отличавшаяся, правда, по клеточному составу, распространению и локализации. В то время как лимфоциты встречались постоянно в перипортальных прослойках, образуя лишь изредка значительные скопления (рис. 25, в), у 37,9± ± 5,5 % больных па фоне лимфоидной инфильтрации отмечена примесь сегментоядерных лейкоцитов (рис. 25, г). У 28 ± ±5,1% больных инфильтрация сегментоядерными лейкоцитами явно преобладала над лимфоидной. В этих случаях инфильтрация имела более разлитой характер, а если сопровождалась выраженными дистрофическими изменениями, то картина напоминала гепатит (рис. 25, д).
Прн анализе гистохимических реакций на нуклеиновые кислоты отмечена существенная разница в содержании РНК в центре и на периферии дольки. Общее содержание РНК у всех больных существенно не различалось.
При изучении содержания гликогена в печеночной ткани отмечена значительная вариабельность данных, однако с заметной тенденцией к его снижению. Так, из 26 обследованных у 4 гликоген не выявлен вообще, у 3 гликогена была лишена часть клеток, у 8 количество его было умеренным и у 11 гликогена было много. Сопоставление количества гликогена с активностью фосфорилазы, произведенное у 14 больных, не выявило прямой зависимости между ними. В табл. 6 представлены результаты визуальной оценки гистоэнзимологической активности СДГ, ЛДГ, НАН-Н и НАДФ-Н-оксидоредуктаз и сопоставления их со степенью стеноза чревного ствола.

Таблица 6. Результаты полуколичествеиной оценки гистоэизимологических реакций в печеночной ткани больных с экстравазальным стенозом чревного ствола

Примечание. В скобках — показатели относительной частотности по Ван дер Вардену.

Как при визуальной оценке, так и при цитоспектрофотометрическом исследовании не удалось выявить зависимости активности этих ферментов от степени КСЧС. Общее содержание РНК и ДНК существенно не изменялось.
Представляет интерес прямая зависимость между дистрофическими изменениями в гепатоцитах и активностью КФ. При отсутствии видимых дистрофических изменений активность КФ составляла 1—2 балла, при выраженной белковой и жировой дистрофии она везде оценивалась как высокая — 3— 4 балла.
При сопоставлении морфологических изменений печеночной ткани с функциональным ее состоянием по данным содержания церулоплазмина и меди в печени отмечено совпадение общей направленности этих изменений.
В частности, имеется тенденция к увеличению количества меди, коррелирующая с выраженностью склеротических изменений ткани печени.
Некоторый параллелизм отмечен и в повышении защитно-приспособительных реакций: лимфоидная инфильтрация печеночной ткани и высокая активность окислительно-восстановительных ферментов соответствуют повышению активности ЦП и ЦО в печени.
Хотя при визуальной оценке не удалось выявить существенного изменения содержания нуклеиновых кислот, морфологические данные об увеличении ядерно-цитоплазматического коэффициента, полученные на основании изучения объема ядер, свидетельствуют о компенсаторном увеличении пролиферативиой активности печеночной ткани.
Как показывает функционально-морфологическое изучение печени у больных с нарушением кровотока по чревному стволу, в ней не удается выявить грубых функциональных и морфологических изменений, укладывающихся в определенную нозологическую единицу. Вместе с тем достоверные изменения морфологии печеночной ткани и ряда функциональных проб отчетливо выявляют перестройку органа, в основе которой лежат альтеративные и компенсаторно-приспособительные механизмы.
Поджелудочная железа. Как уже указывалось, фундаментальных исследований по изучению роли ишемии в генезе функционально-морфологических нарушений поджелудочной железы к настоящему времени не проводилось.
Однако целый ряд авторов указывают, что симптоматика ишемического синдрома нередко напоминает симптоматику хронического панкреатита, и обращают внимание на нарушение виутрипанкреатического кровообращения как на один из факторов патогенеза этого заболевания [Котова Л. Н., 1975- Сакун В. М., 1975- Ренева Т. Г. и др., 1978- Покровский А. В., 1978- Виноградов В. В. и др., 1980- Милонов О. Б., 1976- Филин В. И., 1982- Edwards A. et al., 1970].
Еще в 1970 г. А. А. Шалимов, отмечая большую роль нарушения кровоснабжения поджелудочной железы в этиологии острых и хронических панкреатитов, привел данные о 30 больных с абдоминальной ангиной, у 13 из которых был выявлен хронический панкреатит.
В последние годы появились сообщения, указывающие на непосредственную связь КСЧС с нарушением функции и морфологии поджелудочной железы.
Так, Ю. Л. Шальков (1971) анализирует 70 больных с изолированным стенозом чревного ствола и обнаруживает нарушение ферментной функции у 58 % этих больных. Недостаточность функции поджелудочной железы с помощью секретинового теста выявили у 1 больной из 7 с КСЧС Е. P. Charrette и соавт. (1971).
Наибольшим опытом в изучении функции поджелудочной железы при КСЧС обладают А. А. Шалимов и его ученики. В своих работах 1978—1979 гг. они отмечают, что хронический панкреатит может сформироваться у больных с экстравазальным стенозом чревного ствола, а у 30 % этих больных ими обнаружены нарушения экзокринной и эндокринной функций поджелудочной железы. Они же подчеркивают и обратную закономерность: у 6 % больных с хроническим панкреатитом было выявлено сужение чревного ствола. С. А. Шалимов и соавт. (1980) исследовали функцию поджелудочной железы у больных с КСЧС методом дуоденального зондирования с последующим биохимическим изучением получаемого при этом содержимого. Кроме того, ими использована наружная раднометрия с триолеат-глицерином, меченным i*4. Снижение виешнесекреторной функции поджелудочной железы было выявлено у 61,5 % обследованных. Они же обратили внимание на патологические изменения копрограммы этих больных в 54,5 % случаев. В дальнейшем А. А. Шалимов и соавт. (1980) и В.         М. Копчак (1980) отметили угнетение внешней секреции поджелудочной железы у 63,6 % и нарушение переваривания пищи в кишечнике у 71,9 % из 104 больных с поражением висцеральных артерий. Эти данные коррелируют с данными эксперимента на 23 собаках, где моделировался стеноз чревного ствола. При морфологическом и электронно-микроскопическом исследовании поджелудочной железы, печени, желудка и двенадцатиперстной кишки были выявлены выраженные дистрофические изменения в строме и паренхиме этих органов. Справедлив призыв авторов о необходимости раннего оперативного вмешательства больных с КСЧС, дабы предупредить развитие необратимых структурных изменений, в частности в поджелудочной железе. Этот призыв согласуется с данными J. С. Stanley, W. J. Fry (1971), W. С. Watson, F. Sadikali (1977), свидетельствующими об улучшении функции поджелудочной железы после декомпрессии чревного ствола.

Наши собственные представления о функциональных, морфологических и электронно-микроскопических изменениях поджелудочной железы при хронической ее ишемии основаны на углубленном изучении 80 больных с КСЧС и данных экспериментов с моделированием стеноза чревного ствола.

Для оценки функционального состояния поджелудочной железы нами использованы преимущественно показатели ее внешней секреции. Основное значение при этом придавалось изучению активности липазы, Рис. 26. Зонд для взятия содержиамилазы, трипсина и ингибимого двенадцатиперстной кишки. тора трипсина в крови. Исследование активности липазы проводилось по методу Erlanson, Borgstrom (1970), амилазы — но способу В. W. Smith, G. Н. Roe (1957) в модификации А. М. Уголева (1958, 1969). Для определения активности трипсина сыворотки крови использовался метод В. F. Erlanр,ег (1961) в модификации В. А. Шатерникова (1966). Принцип основан на расщеплении трипсиноподобными ферментами сыворотки крови субстрата — бензоил-аргинин-Р-нитроанилина с образованием окрашенного Р-нитроанилина, количество которого определяется колориметрически.
Активность общего ингибитора трипсина изучалась по методу В. G. Haverback и соавт. (1960) в модификации В. А. Шатерникова (1966).
Внешняя секреция поджелудочной железы изучалась при помощи дуоденального зондирования с использованием в качестве стимулятора секреции 0,5 % раствора хлористоводородной кислоты. В получаемых пробах исследовались: протеолитическая активность, гидрокарбонатная щелочность, оценивался объем секреции. Для исключения смешивания с дуоденальным содержимым содержимого желудка применен зонд Н. Barthelheimer (рис. 26), имеющий 2 резиновых баллона, раздуваемых воздухом, и отдельный канал для извлечения содержимого. Зонд устанавливается в двенадцатиперстной кишке под рентгеновским контролем так, что раздутые баллончики располагаются выше и ниже места впадения панкреатического и общего желчного протоков.
Гидрокарбонатная щелочность определялась методом обратного титрования [Шелагуров А. А., 1967]. Характер протеолитической активности сока оценивался методом эндорадиозондирования по скорости расщепления субстрата (сухая плазма крови). Для этого использован аппарат «Фермент-2МТ». Метод позволяет изучать физиологические процессы, происходящие как во внутренних органах (in vivo), так и в извлекаемых при зондировании материалах (in vitro). В исследуемую среду помещается радиокапсула, в которой под влиянием исследуемых факторов (pH среды, давления или ферментативной активности) происходит изменение электродвижущей силы на электродах датчика, включенных в схему генератора радиокапсулы, или изменяются электрические параметры датчика (емкость или индуктивность). При соблюдении постоянных условий исследования получаемые данные сопоставимы и достоверны [Белоусов А. С., 1965- Бабский Е. Б. и др., 1975]. Для изучения протеолитической активности сока поджелудочной железы нами была использована методика исследования этого показателя in vitro, так как это позволяло одновременно изучать в дуоденальном содержимом гидрокарбонатную щелочность и регистрировать объем содержимого до и после стимуляции внешней секреции поджелудочной железы. Исследование протеолитической активности панкреатического сока, а не амилолитической или липолитической было выбрано нами на основании указаний Е. Н. Нечаева (1966), Л. И. Геллера и О. С. Булгакова (1975) о большей изменчивости активности трипсина и трипсиноподобных ферментов в панкреатическом соке при патологических процессах в поджелудочной железе.
Необходимость изучения внешней секреции поджелудочной железы объясняется тем, что пищеварительная (а следовательно, и ферментативная) функция ее при спонтанном сокоотделении не страдает до тех пор, пока не перестанет функционировать 80—90 % массы органа. Использование же стимуляторов секреции железы позволяет выявлять патологические изменения на ранних их стадиях [Валенкевич Л. Н., 1975]. При анализе получаемых результатов следует учитывать, что выделение гидрокарбонатов, синтез и выделение ферментов зависят от деятельности различных клеток паренхимы поджелудочной железы. Поэтому одновременное изменение активности панкреатических ферментов и содержания гидрокарбонатов свидетельствует о большей степени нарушения функции поджелудочной железы [Панченко Н. И., Жарковская А. Я., 1973]. При этом А. Я. Жарковская (1975) и Н. А. Скуя (1981) рекомендуют, учитывая значительную вариабельность получаемых данных, оценивать индивидуально результаты каждого исследования, анализировать их динамику.
Анатомо-физиологические связи, общность иннервации, крово- и лимфоток в печени, желчном пузыре, поджелудочной железе и двенадцатиперстной кишке позволили объединить эти органы в единую гепатопанкреатодуоденальную систему [Губергриц М. М., 1934- Лепорский Н. И., 1951- Курдыбайло Ф. В. и др., 1973]. Возникновение патологического процесса в поджелудочной железе, сопровождающееся нарушением ее функции, естественно сказывается и на деятельности всех органов этой системы [Авдей А. В., 1963- Вишневский А. А. и др., 1967- Климов П. К., 1980- Hess W., 1961]. Существует, вероятно, и обратная связь. Поэтому нами проведено биохимическое исследование крови у больных с КСЧС, хроническим панкреатитом и доноров контрольной группы на аппарате «Technicon». Одновременно определялись активность аланин-аминотрансферазы (АЛТ), аспартат-аминотрансферазы (ACT), ЩФ, содержание общего билирубина, глюкозы, холестерина, общего белка, хлоридов калия, натрия. Кроме того, для оценки состояния органов гепатопанкреатодуоденальной системы производилось исследование белковых фракций крови методом электрофореза на бумаге.
Все данные, полученные в результате перечисленных исследований, подвергнуты математико-статистическому анализу по общепринятым методам Стьюдента — Фишера [Каминский Л. С., 1964].
В экспериментальных исследованиях нами произведена сравнительная оценка функции поджелудочной железы в двух группах животных: со стеиозированием чревного ствола до 50% и от 51 до 100%. Кровь для исследования активности ферментов поджелудочной железы забиралась каждую неделю после создания модели КСЧС, а затем ежемесячно. Динамика получаемых данных оценивалась для каждого животного индивидуально по сравнению с исходными данными. После этого выяснялась тенденция в изменении активности ферментов поджелудочной железы для каждой группы отдельно.
В группе животных с КСЧС до 50 % выявлены следующие тенденции: в большинстве опытов активность липазы в течение 1-го месяца повышалась. Наибольшее ее повышение отмечено у всех животных к концу 2-го месяца, а к 6—7-му месяцу происходило некоторое снижение активности фермента. Активность амилазы резко повышалась к концу 1-й недели, после чего к концу 2-й также резко снижалась, затем она вновь повышалась и оставалась к 6—7 мес на цифрах, несколько превосходящих исходные. Подобные тенденции выявлены при исследовании активности трипсина сыворотки крови. Активность ингибитора трипсина изменялась мало и почти у всех животных не отличалась от исходной (рис. 27). В группе животных с КСЧС от 51 до 100 % (8 наблюдений) активность липазы в течение 3 нед повысилась у 6 животных, а у 2 (при окклюзии чревного ствола) к концу 1-й недели снизилась до 0. Затем активность фермента претерпевала к 6—7 мес была повышена по сравнению с исходной у всех животных. неоднородные изменения, а

Рис. 27. Активность некоторых ферментов в сыворотке крови.
1 — контрольная группа- 2 — группа больных хроническим рецидивирующим панкреатитом. 3 —группа больных с КСЧС до 50% до операции- 4 —группа больных с КСЧС до 50% после операции- 5—группа больных с КСЧС от 51 до 100% до операции- 6 — группа больных с КСЧС от 51 до 100% поело операции.
Активность амилазы у этих животных резко повышалась к концу 1-й недели, затем отмечалось ее постепенное уменьшение, а затем активность ее в большинстве опытов снова возрастала, за исключением одного случая, где чревный ствол оказался окклюзированным. Активность трипсина в течение 1-й недели возрастала у всех животных, затем менялась без определенной закономерности, а к 6—7 мес была выше исходной у 7, и снизилась до 0 у одной собаки. Активность ингибитора трипсина, так же как и в первой группе экспериментов, значительных изменений не претерпевала.
На основании сказанного можно считать, что изменения активности ферментов поджелудочной железы в сыворотке крови всех экспериментальных животных с КСЧС являются следствием хронической ишемии этого органа.
Параллелизма в динамике активности отдельных ферментов и зависимости изменений этой активности от степени КСЧС не выявлено. Целенаправленного изучения инкреторной функции поджелудочной железы в эксперименте не проводилось, однако при изучении сахара крови выявлена четкая закономерность к повышению его содержания через 6—7 мес хронической ишемии.
Изучение внешнесекреторной функции поджелудочной железы в клинических условиях выполнено у 80 больных (1-я группа —50 больных с КСЧС до 50% и 2-я группа —30 больных с КСЧС от 51 до 100 %). Для сравнительного анализа получаемых результатов изучена активность ферментов поджелудочной железы (амилаза, липаза, трипсин и его ингибитор) в сыворотке крови 26 здоровых доноров и у 28 больных с хроническим панкреатитом (вне обострения).
Полученные показатели активности ферментов поджелудочной железы при исследовании сыворотки крови здоровых людей представлены в табл. 7.
Таблица 7. Активность ферментов поджелудочной железы в сыворотке крови 26 доноров

Активность ферментов поджелудочной железы изучалась в сыворотке крови больных КСЧС до операции и на 7—10-е сутки после декомпрессии. Последнее представляло интерес с точки зрения ближайшего результата оперативного устранения нарушенного по чревному стволу кровотока на функцию поджелудочной железы. Срок же (7—10-й день) выбран потому, что, по данным В. И. Русакова и А. И. Парсиевой (1977), активность ферментов железы в первые 3 сут повышается в ответ на фторотановый наркоз и операционный стресс. К 7—10-му дню деятельность поджелудочной железы нормализуется при условии, если оперативное вмешательство не затрагивало саму поджелудочную железу.
Полученные при этом результаты приведены в табл. 8.
Оказалось, что более высокая активность амилазы, липазы, трипсина, снижение активности ингибитора трипсина и коэффициента ингибитора трипсина зарегистрированы в группе больных с хроническим панкреатитом. Очевидно, это вызывалось более серьезными изменениями структуры и функции ацинарных клеток вследствие воспалительного процесса. Однако эти же показатели в группе больных с КСЧС несколько отличались от показателей у доноров. Учитывая, что по средним

Таблица 8. Активность ферментов поджелудочной железы в крови у больных с КСЧС, хроническим панкреатитом и в контрольной группе

величинам не всегда можно выявить тенденции в направленности патологических изменений однократно исследуемых показателей, мы подсчитали частоту отклонений последних от нормальных величин и исходных дооперационных. Оказалось, что достоверно выявляются функциональные нарушения активности ферментной деятельности поджелудочной железы при снижении кровотока по чревному стволу. В группе больных с КСЧС до 50 % изменение активности одного фермента имелось в
% случаев, двух — в 12,5 % и трех ферментов одновременно—в 12,5%. В группе больных с КСЧС от 51 до 100% — % — 27,3/ % — 4,6 % соответственно. После оперативного вмешательства происходила положительная динамика этих показателей (см. табл. 8).
Исследование внешней секреции по описанному выше способу выполнено нами у 31 больного с КСЧС, у 12 больных с хроническим панкреатитом и у 9 человек без патологических изменений органов пищеварения (табл. 9).
Таблица 9. Показатели панкреатической секреции у больных с хроническим панкреатитом и с КСЧС в сравнении с группой здоровых лиц до и после стимуляции секреции поджелудочной железы 0,5 % раствором хлористоводородной кислоты (М ±ш)

Как следует из полученных данных, нарушение внешнесекреторной функции поджелудочной железы выявлено у 20 (64,5%) больных с КСЧС из 31. Обтурационный тип панкреатической кривой (верхний блок) обнаружен у 12 больных, гипосекреторный — у 7 и у 1 больной — гиперсекреторный (Бондарь 3. А. и др., 1970- Тужилин С. А., 1972].
Следует полагать, что нижние показатели секреции у ряда больных могут быть обусловлены сопутствующими патологическими изменениями в двенадцатиперстной кишке (дуоденит, язва).
Одновременно с нарушением внешнесекреторной функции поджелудочной железы у больных с КСЧС обнаружено и изменение ряда биохимических показателей крови (ACT, АЛТ, ЩФ, общего белка и его фракций, сахара, калия, натрия, холестерина). Более выраженное изменение этих показателей выявлено в группе больных с КСЧС больше 50% (табл. 10).
Таблица 10. Биохимические показатели крови у больных с КСЧС

Учитывая, что в основе функциональных нарушений любого органа лежат его морфологические изменения, мы выполнили гистологическое исследование ткани поджелудочной железы в эксперименте и у 24 больных с КСЧС. Для этого производилась инцизионная биопсия хвоста (эксперимент) и тела (клиника) железы: иссекался кусочек ткани с последующей тщательной перитонизацией дефекта. Материал фиксировался в 10 % растворе формалина, заключался в парафин. Гистологические срезы окрашивались гематоксилин-эозином и по Ван Гизону. На высокую информативность и сравнительную безопасность этого метода указывают И. X. Геворкян и соавт. (1966), А. А. Шалимов (1970), В. В. Виноградов и соавт. (1974), О. Б. Милонов, В. И. Соколов (1976), Г. В. Цой и соавт. (1977), Hancke S. и соавт. (1975), С. Gamieson и соавт. (1977) и др. Существует и негативное отношение к биопсии поджелудочной железы из-за боязни серьезных осложнений: панкреатит, перитонит, кровотечение [Смирнов А. В. и др., 1972]. При наших исследованиях никаких осложнений при выполнении инцизионной биопсии ни в эксперименте, ни в клинике не было.
Морфологическое исследование ткани поджелудочной железы в эксперименте осуществлялось во время первой операции до создания модели КСЧС и через 4—7 мес после этого.
Оценивая данные, полученные в хроническом эксперименте, нам не удалось выявить прямой зависимости между выраженностью патологических изменений ткани поджелудочной железы и степенью сужения чревного ствола. В то же время отмечена определенная зависимость структурных изменений ткани поджелудочной железы от длительности хронической ишемии органа. Происходило усиление развития соединительной и жировой ткани, преобладание атрофических изменений над дистрофическими. Так, через 4 мес после создания модели КСЧС (3 опыта) в гистологических препаратах определялись отек стромы и паренхимы железы, очаговая дискомплексация ацинусов, появление набухания и зернистости цитоплазмы ацинарных клеток, разрастание соединительной ткани в междольковых пространствах и внутри железистых долек, вокруг междольковых сосудов и выводных протоков, разрастание жировой ткани между ацинусами, неравномерная атрофия долек, развитие в паренхиме железы сосудов синусоидного типа (рис. 28). Через 5—6 мес (9 опытов) в ткани поджелудочной железы выявляются выраженные проявления белковой дистрофии железистой ткани, отек, кровоизлияния в междольковую соединительную ткань, усиленное развитие междольковой жировой и соединительной ткани, неравномерная атрофия долек (рис. 29). Через 7 мес (3 опыта), кроме вышеуказанных изменений, наблюдается выраженная дискомплексация паренхимы, очаги некроза отдельных клеток и их групп в паренхиме железы.
Наши данные совпадают с экспериментальными данными А. А. Шалимова и еоавт. (1980) и В. М. Копчака (1980).
Сведений об изучении структуры поджелудочной железы при КСЧС в клинике в доступной нам литературе не встретилось.

Рис. 28. Поджелудочная железа собаки через 4 мес после создания модели
КСЧС 70 %.
Неравномерная атрофия железистых долек. Умеренное разрастание соединительной ткани вокруг сосудов и протоков поджелудочной железы. Гематокснлин-эозин, ув. 48.
Рис. 29. Поджелудочная железа собаки через 5 мес после создания модели
КСЧС 100%.
Выраженное разрастание рыхлой неоформленной соединительной ткани вокруг сосудов и протоков железы, внутри и между дольками. Окраска по методу Ван Гизона, ув. 48.
Из больных, которым выполнена биопсия поджелудочной железы, было 8 мужчин и 16 женщин в возрасте от 20 до 51 года. Степень стеноза чревного ствола колебалась у них в пределах 40—90 %.
Характерно, что нарушение структуры поджелудочной железы той или иной степени обнаружено у всех больных с КСЧС.
Мы склонны рассматривать эти изменения как результат ишемии органа и возникающей вследствие ее гипоксии. Наша точка зрения совпадает с мнением таких исследователей, как Б. А. Конрод (1963), Ю. Г. Бойко (1964), А. А. Шелагуров (1967), А. А. Шалимов и соавт. (1980), Е. Asang, Н. Mittelmeier (1956), R. Amman (1976).
Наиболее часто встречающимися изменениями, по нашим данным, в изученных препаратах были: разрастание соединительной ткани внутри и между долек (16), значительное разрастание жировой ткани между дольками (15), а также дистрофические изменения железистой ткани по типу зернистой дистрофии. У 11 больных выявлено разрастание соединительной ткани вокруг сосудов и протоков. Характерно, что этот процесс происходит преимущественно внутри долек вокруг мелких артериальных стволиков и мелких протоков поджелудочной железы и в значительно меньшей степени вокруг венул. Стенки артернол утолщены за счет развития соединительной ткани, просвет их сужен (рис. 30). Это может свидетельствовать о недостаточности кровоснабжения поджелудочной железы даже при выраженных внеорганных коллатералях. Признаки развития внутриорганных коллатералей отмечены лишь у больных с большой степенью КСЧС — 70—90 %. У 9 больных выявлены значительные морфологические изменения паренхимы поджелудочной железы, проявлявшиеся неравномерной атрофией железистой ткани, атрофией ацинусов с замещением их рыхлой соединительной тканью и жировой клетчаткой (рис. 31). С меньшей частотой выявлялись дистрофический ядерный полиморфизм, дискомплексация ацинусов, некроз отдельных клеток и их групп, проявляющийся лизисом ядер, дистрофические изменения эпителия протоков.
Дистрофических изменений островков Лангерганса нами не обнаружено. Они оставались интактными во всех препаратах. Только в одном случае отмечен отек островков Лангерганса у больной с КСЧС 50 %. Вероятно, это объясняется особенностью микроваскуляризации поджелудочной железы, которая представлена мелкоячеистой капиллярной сетью в экскреторной ткани и капиллярными клубочками синусоидного типа в инкреторной. Это, вероятно, и способствует функциональной стабильности островков Лангерганса на фоне атрофических изменений экзокринной ткани железы при нарушении в ней кровотока [Абрикосов А. И., 1957- Бойко Ю. Г., 1964-Дюбенко К. А., 1980].
Не выявлено коррелятивной зависимости характера морфологических изменений поджелудочной железы и степени их выраженности от степени сужения чревного ствола. Очевидно, «суммарная» степень ишемии органа зависит еще и от развития коллатералей, и от длительности ишемии.

Рис. 30. Участок ткани поджелудочной железы с разрастанием соединительной ткани вокруг протоков и сосудов железы, между дольками (больной К-, КСЧС 70 %, окраска по методу Ван Гизона, ув. 48).
Рис. 31. Участок ткани поджелудочной железы с неравномерной атрофией ацинарных клеток и с замещением последних жировой клетчаткой. Липоматоз железы (больная Г., 36 лет. КСЧС 50 %, гематоксилин-эозин, ув. 48).

Характерно, что обнаруженные нами изменения поджелудочной железы у больных с КСЧС, средний возраст которых составил 33,2 года, во многом совпадают с изменениями в органе,
обнаруживаемыми у пожилых и стариков [Конрод Б. А., 1963- Asang Е., Mittelnieier Н., 1956). Нарушение кровообращения в этих случаях вызывается атеросклеротическим поражением внутриорганных артерий, тогда как у больных с КСЧС подобные изменения сосудов отсутствовали.
Очевидно, общим в морфологической перестройке железы в обоих случаях является хроническая, длительная ишемия органа.
Ни в одном из наблюдений не встретилось признаков воспаления поджелудочной железы. Это дает нам основание считать, что называть изменения, происходящие в поджелудочной железе, хроническим панкреатитом — неправомочно. Для хронического панкреатита характерно сочетание атрофии и склероза паренхимы с признаками воспалительного процесса: дискомплексация ацинусов, некрозы, геморрагии, воспалительные реакции, псевдокистоз, сгущение секреторных масс, образование конкрементов, гиперплазия, метаплазия и усиленное слущивание дуктулярного эпителия, гиперплазия островков Лангерганса, повреждение сосудов и периневральных пространств, фиброз, интерлобарное и интерацинозное разрастание соединительной ткани [Абрикосов А. И., 1957- Шелагуров А. А., 1967- Розинский Л. Б., 1968- Медвецкий Е. Б. и др., 1979- Мареев Ю. С., Бершаденко Д. Д., 1980- Parini F., Sfondrini G., 1976]. И