Возможности новых мембран для диализа крови - полимеры медицинского назначения
Мембраны, выполняемые из целлюлозы, представляют собой единственный из всех типов промышленных пленок, производимых в широких масштабах, который способен не только пропускать растворенные вещества (т. е. пригоден для диализа), но и отвечать при этом важнейшему требованию: минимальное удаление при максимальной разрывной прочности в условиях возрастающего механического напряжения. Пожалуй, не будет преувеличением сказать, что в настоящее время вся лечебная стратегия, построенная на диализе крови — от аппаратурного оформления до реальных результатов в смысле самочувствия больного, — полностью зависит от мембран из купрофана.
Следует отметить, однако, что по мере увеличения числа людей, которые живут лишь благодаря диализу крови (в мире это число в 1976 г. достигло 55 тыс. человек), стали возникать и новые проблемы, о которых раньше не предполагали. До 1970 г., например, преобладало мнение, что методика диализа крови, будучи применена к случаям хронической почечной недостаточности, никоим образом не может считаться гарантирующим средством. Однако постепенное, шаг за шагом увеличение положительных результатов данной терапии привело к тому, что современные усилия направлены уже на то, чтобы придать этому лечебному процессу характер повседневности, «обыденности», приблизить его к рядовому больному. Одним из шагов в этом направлении является подход к вопросу о токсичных веществах средней молекулярной массы. Другой аспект работы состоит в том, чтобы введением экспресс-диализа крови резко сократить время, необходимое для клиренса, и тем самым «социализировать» всю методологию, т. е. приблизить ее к широким массам населения.
Стимулом к рассмотрению токсинов средних молекулярных масс оказалось рассуждение, суть которого можно описать следующим образом. Если диализ на мембране из купрофана осуществляют достаточно долго, то начинаются вдруг самые различные отклонения, в частности, характерные неврозы или специфическая пигментация. Причиной всех таких явлений по всем признакам является постепенное накапливание в организме токсичных веществ высоких молекулярных масс, т. е. таких токсинов, которые данная мембрана удалить не в состоянии. В период 1960-х годов продолжались исследования в области миниатюризации диализаторов, разработки новых, более удачных мембран и изыскания возможностей уменьшения необходимой поверхности мембран. Принципиальным сдвигом в этот период оказалась миниатюризация диализаторов, ставшая возможной благодаря использованию полых волокон. На некоторое время интерес к разработкам новых мембран несколько снизился, однако на смену пришло новое воззрение, суть которого можно резюмировать следующим образом. Если токсичные вещества средней молекулярной массы удаляют, например, с помощью целлюлозных мембран, то необходимо, во-первых, увеличить активную поверхность последних, во-вторых, вести диализ медленно в течение достаточно длительного времени (это отражено на рис. 14). Именно в этот период различные фирмы приступили к производству диализаторов, характеризующихся весьма широкой активной поверхностью мембраны. Кроме того, в практику было введено одновременное использование двух диализаторов. Проблематику, основные требования и общий уровень научно-исследовательских работ в области новых мембран можно свести к следующим пяти пунктам.
- Необходимо повысить проницаемость мембран по отношению к токсичным веществам средних молекулярных масс (в интервале от 300 до 3000), т. е. увеличить диффузионную способность мембран в 2—3 раза по сравнению с пропусканием купрофана.
- По отношению к растворам низкомолекулярных веществ вполне достаточной является проницаемость купрофана, ибо она не связана с опасностью болезненных явлений из-за дегидратации.
- Во избежание дегидратации или гипотонической болезни порядок скорости ультрафильтрации должен соответствовать скорости фильтрования через мембрану из купрофана. Весьма желательно также контролировать процесс ультрафильтрации, меняя давление в зависимости от состояния больного.
- Необходимо повысить разрывную прочность мембран в условиях влагопоглощения по сравнению с прочностью купрофана. Говоря конкретнее, для того, чтобы уменьшение количества подаваемой на диализ крови не снижало Аналитической способности аппарата, необходимо увеличить прочность мембраны при влагопоглощении, т. е. снизить относительное удлинение в этих условиях. Кроме того, надо обеспечить возможность использования безопасных клеев, в частности биологических, а также предусмотреть соединение в расплаве.
- Необходимо снизить товарную стоимость готовых мембран и всемерно упростить и облегчить процедуры контроля качества.
В связи с тем что целевым назначением мембран является диализ крови, придание той или иной из мембран способности к пропусканию достижимо, по-видимому, либо введением внутрь ее воды, либо прокладкой в самой мембране водопроводящих канавок с диспергированием в воде растворенных веществ. Очевидно, что для этого следует сообщить мембране пористое строение, причем субстанция, которая непосредственно окружает поры, должна обладать возможно более высокой гидрофильности). Идеальный вариант здесь состоял бы в том, если бы данная субстанция была в свою очередь окаймлена высоко кристалличными цепями с сильно выраженной гидрофобностью. Если повысить гидрофильность, то начнет улучшаться сродство мембраны к воде и сильно возрастет пропускание растворенных веществ- однако резко снизится прочность мембраны при влагопоглощении, и для использования при возрастающем давлении, т. е. для диализа, она станет непригодной. Именно это обстоятельство явилось основной причиной неудачи цикла исследований по миниатюризации диализаторов (на синтетических полимерных мембранах) в период 1960-х годов.
Целлюлоза, как известно, представляет собой высоко молекулярное вещество, синтезируемое растениями с использованием воды в качестве растворителя. Как конструкционный материал целлюлоза во многих случаях является оптимумом, и это связано с ее кристалличностью, когда кристаллические участки препятствуют течению макромолекул. При проектировании синтетических материалов такую особенность следует учитывать и использовать. Известно, что полиакрилонитрил растворяется только в сильно полярных растворителях. Во-первых, это свидетельствует о ярко выраженной когезионной склонности цепей полимера с образованием агрегаций, во-вторых, позволяет представить себе, что использование полиакрилонитрила в качестве подложки приведет к созданию таких мембран, прочность которых при влагопоглощении будет снижаться сравнительно немного. Известно также, что полиакрилонитрил способен взаимодействовать с большим числом высокомолекулярных соединений, образуя целый ряд сополимеров. Это свойство позволило разработать многие способы модификации диализных мембран для повышения их диффузности. Изыскиваются также методы улучшения их совместимости с кровью.
Широкий набор растворителей для полимеров полиакрилонитрильного ряда позволяет применять последние в самых различных технологических вариантах, в частности для формования полых волокон. Фирмой «Монсанто» (США) был сконструирован диализатор, функционирующий на полых волокнах из сополимеров этого ряда. Аппарат довели до уровня клинических испытаний, однако дальнейшие работы над ним были заморожены.
Сообщалось также, что путем сополимеризации полиакрилонитрила с мономером виниламинового ряда, например, с винилпиридином, и последующей кватернизацией с химическим связыванием гепарина можно придать поверхности мембраны способность к предотвращению свертывания крови.
Принципиальная сторона вопроса еще не выяснена. К большому сожалению, дальнейшие исследования в этом направлении приостановлены.
Известно сообщение о том, что при использовании плоской мембраны сопротивление прохождению мочевины составляет лишь 17 мин/см (19 мин/см при использовании купрофана). Была также информация о том, что в случае полых волокон указанная величина резко возрастает, достигая 60—125 мин/см.
Фирмой «Rhone Poulenc» (Франция) разработан и выпускается ладьевидный диализатор типа многослойного сэндвича с мембраной из полиакрилонитрилового полимера. Точнее, основным материалом мембраны является сополимер акрилонитрила, содержащий 10% металлилсульфоната натрия. По всей вероятности, функции последнего состоят в том, чтобы, во-первых, увеличить сродство мембраны к воде, во-вторых, улучшить ее совместимость с кровью. Из рис. 13 видно, что скорость ультрафильтрации, способность к пропусканию веществ средней молекулярной массы и механическая прочность таких мембран значительно выше, чем пленок из купрофана. Ввиду избыточно высокой скорости ультрафильтрации рассматриваемые мембраны можно использовать в аппаратах, рассчитанных на мембраны из купрофана. Специфика здесь в том, что их устанавливают в модифицированных диализаторах, в которых можно понижать давление на мембрану, уменьшая тем самым скорость ультрафильтрации.
В настоящее время в Национальном институте научных исследований* (США) находятся в процессе разработки мембраны из полиэфиркарбоната, содержащего одновременно гидрофильные и гидрофобные цепи в виде блоков:
Предполагают, что для таких мембран характерен «мозаичный» функциональный химизм, а именно домены полиэфирных составляющих с отчетливо выраженной гидрофильностью обеспечивают хорошую проницаемость мембраны для растворенных веществ (см. рис. 13), тогда как карбонатные участки бисфенона с высокой гидрофобностью увеличивают механическую прочность мембраны. Промышленное производство таких мембран и диализаторов на их основе пока еще не начато, однако уже имеются сообщения о клинических испытаниях некоторых аппаратов, в которых частично использованы новые мембраны. Некоторые данные свидетельствуют о возникновении проблем, связанных с механической прочностью мембран- наблюдались также затруднения и отклонения, связанные с пропусканием. Они обусловлены массовым числом диффундирующих субстанций. Впрочем, стандартный образец еще не создан, и строить прогнозы несколько преждевременно.
*National Institute of Scientific Research.
рис. 15. Фрагмент полого волокна из полисульфона.
1 — слой микропористой подложки- 2 — тонкий слой, повторяющий все изгибы и неровности поверхности.
По-видимому, самое значительное преимущество новых мембран состоит в том, что их можно склеивать при нагревании в ванне, причем, в отличие от купрофана, здесь нет необходимости сажать их на жесткий уплотняющий каркас. Вообще сборка всего диализатора чрезвычайно проста- аппарат легко поддается миниатюризации, масса его может быть сведена к минимуму. Общее впечатление таково, что новый диализатор внесет обновляющее начало во всю технику очистки крови, поскольку все традиционные диализаторы проектировались с расчетом на использование целлюлозных мембран.
Возвращаясь к миниатюризации, следует отметить, что, по многочисленным отзывам, весь аппарат можно свести к размерам, сопоставимым с величиной сигареты. Вообще, по всем предпосылкам, дальнейшее развитие диализаторов будет проходить под знаком создания мембран из блок- и привитых сополимеров, каждая цепь которых содержит как гидрофильные, так и гидрофобные группы, или точнее, структурные фрагменты. В этом же направлении, по-видимому, будет развиваться и химия синтеза полимеров медицинского назначения.
Рис. 16. Зависимость клиренса от молекулярной массы выводимых из крови растворенных веществ. Давление на мембрану 100 мм рт. ст. QB=200 мл/мин- Qd = 500 мл/мин.
1 — полые волокна (М-1) из стереокомплекса полиметилметакрилата, 0,61 м2- 2—мембрана из купрофана, 0,72 м2 (плоский гемодиализатор)- 3 — полые волокна из целлюлозы (CDAK-M4), полученной гидролизом ацетата целлюлозы, 1.3 м*.
В настоящее время фирмой «Amicon» (США) разрабатываются мембраны из полых волокон на подложке из термостойкого полимера ароматического ряда (полисульфона). Сообщалось, что для новых мембран характерна способность к очень легкому пропусканию растворенных веществ средних молекулярных масс (см. рис. 13). Эти мембраны отличаются ярко выраженной гидрофобностью. Для сообщения высокой диффузности им придают пористую фактуру, причем поверхность контактирования с кровью выполняется максимально гладкой и ровной (рис. 15), ибо в противном случае возможны механические травмы крови. Когда объем воды, удаляемой при ультрафильтрации на пористых мембранах, начинает превышать некоторый критический уровень, использование современных, т. е. традиционных устройств для подачи диализата чревато опасностью дегидратации организма и гипотонии. Понятие термостойкости полимера применительно к данной ситуации имеет тот смысл, что даже при высокой температуре молекулярные движения полимерных Цепей сдерживаются, и полимер остается устойчивым. Это связано со стабильностью макромолекулярных цепей, сохраняющейся даже тогда, когда в них входят молекулы воды, и хорошая механическая прочность таких мембран при влагопоглощении вполне вероятна. Применение полимеров такого типа, т. е. термостойких, для диализных мембран должно оказаться в высшей степени эффективным. В настоящее время в широких масштабах исследуются и испытываются мембраны из полибензимидазолов.
Значительные успехи к настоящему времени достигнуты в области исследования пленок на основе ацетата целлюлозы в качестве мембран для обратной диффузии- рассматриваются они и как мембраны для диализа крови. Говоря конкретно, определяются такие, например, характеристики, как зависимость пропускания от степени ацетилирования, положения ацетилирующих групп, технологии производства мембран и других параметров. Несомненна важность того, насколько близко к оптимуму подобрано сочетание кристаллических и аморфных фрагментов полимера (первые создают механическую прочность мембраны, вторые обеспечивают ее диффузность)- в связи с этим необходимо учитывать коагуляцию в ходе производства мембран.
Известно, что синдиотактический и изотактический стереоизомеры полиметилметакрилата образуют пространственный комплекс. Его использовали для формования полых волокон, на которых должен работать новый диализатор. Как видно из рис. 16, по сравнению с аппаратами на мембранах из купрофана он будет обладать лучшей способностью к пропусканию субстанций средних молекулярных масс, а также более высоким коэффициентом ультрафильтрации.
Были проведены клинические испытания диализатора на мембране активной площадью 1,15 м2, образованной пучком из 8000 полых моноволокон с внутренним диаметром 240 мкм и толщиной пленки 50 мкм.
Таблица 21. Скорость прохождения растворов веществ через коллагеновые мембраны (см/с)
Диализатор испытан на 63 пациентах 149 раз- усредненные результаты диализанса составили: мочевина 142 мл/мин, креатинин 116 мл/мин, мочевая кислота 94 мл/мин (Q*b = 200 мл/мин, Qd = 500 мл/мин). Материалом мембраны является стереокомплексный полимер, а потому ее разрывная прочность (при влагопоглощении) превышает 1 кг/см2, т. е. достигает весьма высокого уровня.
К настоящему времени уже достаточно хорошо изучены корреляции, характеризующие мембраны из коллагена повторного использования. В частности, найдена зависимость скорости прохождения и скорости ультрафильтрации от технологических параметров производства мембран. Некоторые данные приведены в табл. 21.
Ввиду того что механическая прочность мембран недостаточно высока, для диализаторов, предназначенных к испытаниям, были изготовлены коллагеновые мембраны из полых волокон. Некоторые из аппаратов такого типа уже были опробованы в клиниках. Многие характерные свойства исходного коллагена, например, крайне малую по сравнению с целлюлозой адгезию эритроцитов, восстановить пока не удалось. Кроме того, стоимость материала все еще весьма высока. В силу всех этих причин работы не доведены до стадии клинической реализации.
