Мембраны для искусственных легких - полимеры медицинского назначения
Функции легких, как известно, не ограничиваются сферой газообмена, т. е. передачей кислорода из воздуха в кровь и выделением углекислоты. С деятельностью легких связаны также процесс обмена веществ и механизм иммунитета, но только одну из этих функций — газообмен — можно «передоверить» искусственным легким.
Своим появлением искусственные легкие обязаны хирургии органов грудной полости, когда при оперативном вмешательстве необходимо перекрыть ток крови, прекратить ее доступ в легкие и вместо них осуществлять газообмен крови. Достаточно давно созданы и нашли широкое клиническое применение аппараты «искусственные легкие» воздушно-пузырькового, ротационного (с круглыми пластинами), решетчатого и многих других типов. Важнейшим моментом является здесь невозможность длительной эксплуатации аппарата, связанная с тем, что продолжительный контакт крови с воздухом приводит к резко отрицательным явлениям типа гемолиза и денатурирования белков плазмы крови. Для предотвращения их были разработаны искусственные легкие мембранного типа, сконструированные таким образом, что кровь вступает в контакт с воздухом через посредство мембраны. В искусственной почке, описываемой ниже, кровь очищается от отходов метаболизма посредством диализа при скорости тока крови от 200 до 400 мл/мин, причем удаление происходит периодически. В искусственных легких ток крови не может быть прекращен даже на несколько минут из-за непрерывного усвоения кислорода и выделения углекислоты.
Потребность в кислороде составляет, как известно, 250 мл/мин, и ток крови, обеспечивающий такое насыщение, должен достигать скорости 3—5 л/мин. Понятно, что для этой цели необходимо использовать такие мембраны, которые, помимо полной совместимости с кровью, были бы проницаемы для кислорода и углекислоты. Очевидно также, что они должны быть химически устойчивыми, не включать растворимых примесей, не оказывать отрицательного влияния на эритроциты, не вызывать тромбоза и денатурации белка плазмы крови. Кроме того, наряду с хорошей технологичностью пленка должна обладать такой динамической механической прочностью, которая позволила бы выдерживать без повреждений давление крови до 1 кг/см2. Наконец, мембрана должна быть стойкой к действию агрессивных сред и высокой температуры во время дезинфекции, например, при бактерицидной обработке окисью этилена или водяным паром.
Рис. 4. Схема газообмена в естественных легких.
1 — стенка альвеолы- 2 — промежуточная жидкость- 3 — стенка капиллярной трубки- 4 — плазма крови- 5 — оболочка эритроцита- 6 — эритроцит- 7 — кровеносный капилляр легкого- 8 — альвеола.
В те времена, когда взаимодействие крови с кислородом осуществлялось непосредственным контактированием, аппарат «искусственные легкие» можно было использовать только в ходе хирургических операций. Теперь же, с разработкой контакта через пленку, искусственные легкие мембранного типа могут быть применены для газообмена в случае временного снижения легочной активности, как, например, при пневмонии, для восстановления функциональности и во многих других направлениях. Известно о многочисленных случаях использования их при реанимации. Сообщалось, что к настоящему времени создан мембранный аппарат «искусственные легкие», способный непрерывно функционировать в течение 2 нед.
Целесообразно, по-видимому, коснуться здесь некоторых анатомических сведений, имеющих отношение ко всей проблеме. Насыщение крови кислородом и выделение из нее углекислоты осуществляются в альвеолах, число которых достигает 300 млн. Кислород поступает в альвеолы по трахее, бронхам, бронхиолам и альвеолярным трубкам, затем диффундирует через стенки альвеол в капилляры, где связывается с гемоглобином, после чего разгоняется по всем органам и тканям. Газообмен происходит в оболочках альвеол- толщина их может в некоторых местах не превышать порядка 0,1 мкм. Поверхность оболочек покрыта фосфолипидами с белковыми вкраплениями- основным компонентом фосфолипидов является лецитин (фосфатизилколин). Между оболочками альвеол проходят капилляры (рис. 4 и табл. 7).
Таблица 7. Сравнение искусственных легких с естественными легкими человека
Естественные | Искусственные | |
Общая поверхностьальвеол, м2 | 50—200 | 0,35—5,3 |
Производительностьпо кислороду | 15 л/мин | 80 мл О2/мин-м2 |
Поток крови | 4—5 л/мин | 2 л/мин |
Объем крови влегких | До 1 л | До 1,5 л |
В качестве материала для искусственных легких наиболее предпочтительны силиконы, которые по пропусканию кислорода и углекислого газа превосходят все синтетические полимеры, полученные к настоящему времени (табл. 8). К отрицательным свойствам силиконов относится явно недостаточная прочность на разрыв- широкие исследования, направленные на преодоление этого момента, продолжаются. К числу новейших достижений относятся создание и испытания высокопористых мембран из полипропилена и тефлона. Основная трудность здесь состоит в том, что недостаточную механическую прочность пленок удается преодолеть только за счет увеличения их толщины, а эта мера в конечном счете ведет к резкому снижению газопроницаемости, которое в свою очередь вызывает необходимость увеличения эффективной площади мембраны.
Таблица 8. Проницаемость полимерных пленок по отношению к кислороду и углекислому газу (см3/м2-атом*сут)
Полимер | Диффузия | Диффузияуглекислого газа | Отношение |
Поливинилхлорид | 16 | 13 | 0,8 |
Полиэтилентерефталат | 176 | 304 | 1,7 |
Ацетат целлюлозы | 1 705 | 8 680 | 5,1 |
3 500 | 15 965 | 4,5 | |
Полиэтилен | 3 200 | 5 390 | 2,4 |
8 800 | 27 000 | 3,0 | |
Полипропилен | 2 900 | 9 905 | 3,4 |
Полистирол | 4 850 | 23 790 | 4,9 |
Политетрафторэтилен | 17 600 | 48 000 | 2,7 |
Этилцеллюлоза | 25 600 | 104 000 | 4,0 |
Ненаполненныйсиликоновый каучук | 1 568 000 | 8 040 000 | 5,0 |
Примечание. Толщина пленок образцов пересчитана на 25 мкм.
Таблица 9. Характеристики некоторых полимерных пленок, используемых в искусственных легких
Полимер | Структура пленки | Толщина, | Г азопроницаемость,мл/(мин-м2-атом) | |
о2 | со2 | |||
Силиконовый каучук | С полиэфирным наполнителем | 190(160) | 140 | 770 |
Полисилоксанполи- | Гомогенная | 50(50) | 170 | 730 |
Сверхтонкийполиалкилсульфон | Нанесен на губчатуюполипропиленовую | 25(2,5) | 1 100 | 4 600 |
Сверхтонкая пленкаэтилцеллюлозы с перфторбутилатом | Нанесена наполиолефиновое нетканое полотно | 175(2,5) | 880 | 4 700 |
Пористая полипропиленоваяпленка (Celgard) | Пористая | 25(25) | Вполне | Вполне |
Пористая тефлоноваяпленка | Пористая | 500(500) | Вполне | Вполне |
Примечание. В скобках показана толщина мембранной части (мкм).
Если ухудшается проницаемость мембраны для искусственной почки, существуют два стратегических пути преодоления этого момента: либо удлинить срок диализа, либо увеличить площадь активной поверхности мембраны. Если же это относится к пленкам для искусственных легких, то возможны полимеры только в одном направлении, а именно по пути,увеличения площади мембраны. Таким образом, разработки, направленные на повышение газопроницаемости пленок, приобретают главенствующую роль и должны быть всемерно ускорены.
В процессе газообмена, протекающего в пленочных субстанциях живого организма, движение эритроцитов по капиллярам в. оболочках альвеол происходит в один ряд, тогда как в искусственных легких эритроциты образуют при движении целые слои, а это ведет к резкому снижению эффективности всего газообменного процесса. Фактором, лимитирующим скорость газообмена в современных искусственных легких, является сопротивление, оказываемое пограничной пленкой крови. Чтобы снизить это сопротивление или, что одно и то же, уменьшить толщину такой пленки, существуют два пути: либо создать на поверхности пленки вторичный турбулентный поток, либо достичь такого положения, чтобы в мембранах, столь же хорошо совместимых с кровью, как стенки капилляров, эритроциты перемещались, образуя монослой (табл. 9, 10).
Таблица 10. Скорость переноса газа в кровь при использовании искусственных легких
Скорость подачигазов, мл/(мин-м2) | ||
Состав и структурапленки | о2 | со2* |
Силиконовый каучукс полиэфирным наполнителем | 40 (130)** | 58 |
Сверхтонкая пленкаэтилцеллюлозы с перфторбутилатом, нанесенная на нетканое полотно из полиолефина | 44 (800)** | 86 |
Сверхтонкая пленкаиз полиалкилсульфона, нанесенная на пористый полипропилен | 52*** (1 100)** Видео: Рампа кислородная на 6 баллонов для КСС-2 | 190 |
Губчатыйполипропилен (Celgard) | 52*** (вполне хорошая)** | 270 |
Тефлон | 52*** (вполне хорошая)** | 250 |
Gore-Tex | 52*** (вполне хорошая)** | 260 |
Примечания:
* АР0 = 30 мм рт. ст.
** ДР0 = 730 мм рт. ст.
*** При сопротивлении пограничной пленки крови.
Синтетическим полимерным материалом, впервые использованным при создании искусственных легких мембранного типа, был не силикон, а тефлон. Это объяснялось тем, что при более низкой газопроницаемости он гораздо технологичнее силикона и из него удалось получить такие мембраны, которые для того времени оказались наилучшими, ибо наряду с доступностью обладали исключительно хорошей совместимостью с кровью.
В начале 1960-х годов были проведены первые эксперименты по использованию силиконов в композициях с армирующими материалами — сначала с микродисперсным кремнеземом, затем с полиэфирами, полиамидами и со стекловолокном. Была разработана целая гамма наполненных силиконовых мембран с хорошей газовой проницаемостью. Фирмой «Дженерал электрик» была проведена серия научно-исследовательских работ, цель которых состояла в том, чтобы повысить прочность силиконов, не снижая при этом их газопроницаемости. В результате был создан новый материал, представляющий собой блоксополимер полидиметилсилоксана с поликарбонатом (полимер XD- МЕМ-213). Действенность химизма здесь сводится к тому, что в механизме внутримолекулярного армирования силикона поликарбонатные блоки обеспечивают прочность, а полидиметилсилоксановые участки сохраняют газопроницаемость. Из такого материала удалось получить достаточно тонкие мембраны
вполне удовлетворительной механической прочности. Правда, газопроницаемость их оказалась значительно ниже, чем у силиконовых пленок, однако в общем, исходя из данных, приведенных в табл. 11, можно говорить, что с точки зрения специально медицинской функциональности расхождения невелики: во всяком случае, они не принципиальны.
В настоящее время фирма «Дженерал электрик» экспериментирует в области технологии формования полых волокон из нового материала МЕМ-213 и разрабатывает искусственные легкие на их основе. Вместе с тем не прекращаются и параллельные исследования по модификации силиконовых мембран, в частности, путем гомогенного диспергирования в силиконе микродисперсии двуокиси кремния в сочетании с широким варьированием условий вулканизации и другими экспериментами. В результате всех работ фирме удалось приблизиться к завершающей стадии создания весьма тонкой пленки, через которую просачивание крови исключено.
Таблица 11. Газопроницаемость блоксополимеров полидиметилсилоксан-поликарбонатного ряда (газ — газ- слой крови толщиной 100 мкм)
ДРо2=760 мм рт. ст.- ДРсо2=40 мм рт. ст. В крови: Do2 =3,28* 10-5- Dco2 =82-10-5:
* мил — единица измерения, равная 0,001 дюйма.
Таблица 12. Газопроницаемость пленок на основе поли-4-метилпентена-1
Известно, что газопроницаемость полимеров очень невелика, однако разработаны и практикуются способы производства полимерных пленок, способных пропускать газы. Методика способов либо основана на диспергировании в высокомолекулярном веществе газопроницаемой жидкой субстанции, либо сводится к получению высокопористых материалов. Так, например, разработана технология производства полых волокон, согласно которой в поли-4-метилпентене-1 диспергируют полипентеновое или силиконовое масло в виде порошка с размерами зерен 0,2—0,3 мкм (табл. 12). Характерно, что на поверхности мембраны наполняющее масло отсутствует и опасность инфильтрации его в кровь исключена. Другая технологическая схема связана с созданием высокопористых материалов, к которым относятся, например, губчатые полипропилен и тефлон (см. табл. 9).
Существуют мембраны, которые, будучи микропористыми, имеют на поверхности контакта с кровью тончайший слой, плотно прилегающий к рельефу мембраны и повторяющий все его изгибы и неровности. Не касаясь таких мембран, отметим, что практикуется и такой метод, по которому на поверхность микропористой мембраны наносят при растяжении совместимую с кровью пленку, обладающую высокой газопроницаемостью (см. табл. 10). Данная методика обусловлена тем, что использование пористых мембран, несмотря на исключительную хорошую их проницаемость для паров воды, в той или иной степени (в зависимости от размеров пор) чревато опасностью тромбоза или внесения инфекции пузырьками воздуха.
Весьма удачным материалом для формирования газопроницаемых мембран, совместимых с кровью, оказались полиалкилсульфоны, синтезируемые сополимеризацией а-олефинов с S02. Полимеры этого ряда представляют собой термопластичные смолы, обладающие благоприятным комплексом свойств — экономической доступностью, хорошей растворимостью, высокой технологичностью- из них легко формируются как плоские пленки, так и полые волокна. По современным воззрениям, хорошая газопроницаемость полиалкилсульфоновых мембран обусловлена, во-первых, внутримолекулярными перемещениями боковых цепей, во-вторых, расширением расстояний между главными макромолекулярными цепями под действием боковых, в-третьих, тем, что основные цепи приобретают подвижность, а полярность групп S02 под влиянием боковых цепей снижается- по-видимому, играют роль и некоторые другие факторы.
Данные, приведенные в табл. 13, можно резюмировать следующим образом. Если число атомов углерода в боковых цепях не превышает 16, действие их направлено на увеличение газопроницаемости, в случае же Сз боковые цепи образуют кристаллические участки, либо действуют так, что прочность мембран возрастает, но газопроницаемость начинает снижаться. Мембраны, сформованные из алкилсульфонового гомополимера, имеют малое относительное удлинение и некоторые другие низкие механические показатели, поэтому, основываясь на материалах, приведенных в табл. 9 и 10, вполне логично предположить, что все преимущества этого материала могут быть реализованы в полной мере при использовании его в виде покрытия на высокопористых пленках.
Таблица 13. Газопроницаемость полиалкилсульфонов
Касаясь возможности использования перфторбутилата этил-целлюлозы, надо отметить, что гомогенные мембраны из него плохо пропускают кислород и углекислый газ: проницаемость их составляет лишь около 1/10 диффузионности силиконовых мембран (см. табл. 9, 10). Вместе с тем из раствора этого полимера весьма легко формуются пленки, и в настоящее время идут интенсивные работы, направленные на реализацию указанного свойства в области создания мембран для искусственных легких методом нанесения полимера на пористую пленку или на нетканое полотно.
Следует выделить одну особенность, характерную для аппаратов «искусственные легкие». Она состоит в том, что даже при использовании мембран с низкой кислородной проницаемостью независимо от того, подается в аппарат чистый кислород, воздух или кислород под давлением, в любом случае в кровь будет поступать лишь заданный, строго необходимый объем кислорода. Что же касается выделения углекислого газа, то здесь движущей силой является его парциальное давление в крови. Произвольно варьировать этот параметр мы не в состоянии, а потому в данном случае остается надеяться только на проницаемость мембран.
Рис. 5. Аппараты «Искусственные легкие».
а — модель Lande — Edwards: вверху — внешний вид аппарата, внизу — фрагменты внутреннего устройства- б — модель Колобова- кровь проходит между мембранами- кислород «омывает» внутреннюю полость- существует модель и с противоположной динамической картиной- в — аппарат, действующий на полых волокнах.
1—венозная кровь- 2—артериальная кровь- 3 — пластинка-держатель для мембраны- 4 — газ- 5 — кровь- 6 — мембрана- 7 — кровь, насыщенная кислородом- 8 — силиконовая мембрана- 9 — полиэтиленовая подложка- 10 — край сетки- 11 — венозная кровь- 12 — всасывание- 13 — выход кислорода- 14 — кровь, насыщенная кислородом- 15 —твердый силиконовый полимер- 16 — всасывание при 200 мм рт. ст.- 17 — кислород (давление задано)- 18 — венозная кровь- 19 — кровь.
К настоящему времени уже разработаны конструктивные разновидности аппарата «искусственные легкие»: типа сэндвича с использованием плоских мембран, спирального типа, а также аппарат, действие которого основано на применении полых волокон. Необходимо подчеркнуть, что, какой бы из этих аппаратов ни эксплуатировался, все разработки и усовершенствования преследуют две принципиальные цели: всесторонне улучшить ток крови и свести к минимуму сопротивление пограничной пленки крови. Некоторые результаты усилий в этих направлениях отражаются данными, приведенными в табл. 14 и на рис. 5.
Таблица 14. Современные мембранные аппараты «искусственные легкие»
фирма | «Edwards» | «Traveno]» | «Cutter» | «General | SCI—MED |
Модель | «Lande— Edwards» | Mod ulung | B ramson— Cutter | Dual lung | Colobow |
Площадь мембраны, м2 | 1 3 | 0,75 3 | 5,3 | 3 | 1,5 3,5 |
Ток крови, л/мин Объем крови в легких, мл | 0,5 1,5 | 0,75 3 150 600 | 3 | 2—3 | 1,5 3,5 |
Наличие внутриорганного теплообменногоустройства | Отсутствует | Отсутствует | Имеется | Имеется Видео: Ученые Северска создали материал, восстанавливающий кости человека | Отсутствует |
