Феномен поверхностей и гемосовместимость - полимеры медицинского назначения

Существует точка зрения, согласно которой совместимость с кровью необходимо рассматривать только во взаимосвязи с явлениями, происходящими на поверхности раздела фаз. Сообщалось, что антитромбогенные свойства синтетического материала обратно пропорциональны гидрофильности его поверхности и уровню поверхностной энергии. Существует и такое воззрение, что предпочтительным является уменьшение энергии на поверхности раздела фаз между полимером и кровью. Как будет сказано в последующих разделах, главнейшими инициирующими моментами тромбообразования на поверхности инородного (по отношению к данному организму) вещества являются поверхности, обладающие биологическими или химическими особенностями. Закономерностями одного только термодинамического баланса такую зависимость объяснить невозможно, однако здесь содержится ряд положений, представляющих глубокий интерес, и ответы на них могут оказаться в высшей степени полезными при проектировании новых синтетических материалов медицинского назначения. В связи с этим целесообразно рассмотреть такие факторы более подробно.

Критическое поверхностное натяжение

Известно, что поверхность любого вещества обладает свободной энергией, которая обусловлена асимметричностью поверхностной структуры, поэтому сжатие вещества, т. е. уменьшение его внешней площади, вызывает поверхностное натяжение. У твердых тел этот параметр не поддается непосредственному измерению*, однако, используя в качестве критериальной величины смачиваемость поверхности, можно строить определение на применении угла 0 смачивания поверхности полимера упавшей на него каплей воды.

*Поверхностное натяжение твердых тел можно определять аппроксимационным методом, а именно: используя жидкость с известным поверхностным натяжением, находят угол смачивания этой жидкостью поверхности исследуемого твердого тела, а затем действуют экспериментально путем аппроксимации.

Рис. 27. Зависимость угла смачивания тефлона от поверхностного натяжения параалканов (диаграмма Цисмана 38).
Zisman [38] определил значение угла смачивания поверхности для гаммы жидких органических полимеров с разным поверхностным натяжением v. Ему удалось показать, что между значениями у и cos0 существует линейная зависимость (рис0 27).
Исходя из этой линейности, Zisman принял, что при условии cos0 = 1 поверхностное натяжение составляет ус он назвал этот показатель критическим поверхностным натяжением по отношению к смачиванию. Если поверхностное натяжение какой-то жидкости меньше этого уровня, т. е. любой полимер будет смачиваться такой жидкостью полностью. Следовательно, чем выше параметр ус полимера, тем большую склонность к смачиванию этот полимер должен проявлять. Когда показатель ус только начинали вводить в практику расчетов, его относили исключительно к жидким органическим веществам единого гомологического ряда. Впоследствии же было констатировано, что указанной линейной зависимости подчиняются не только органические полимергомологи- с того времени параметр ус начали рассматривать как критерий смачивания, отражающий поверхностные свойства всех высокомолекулярных материалов вообще [39].

Таблица 27. Критическое поверхностное натяжение некоторых полимеров [38].

Примечание. Единицей поверхностного натяжения является размерность, приведенная здесь- она адекватна размерности эрг/см2 свободной поверхностной энергии, приходящейся на единицу площади полимерного материала.

Рассматриваемый параметр очень хорошо соответствует значениям поверхностного натяжения, которые уже были определены раньше для многих полимерных материалов другими способами [40]. Значения параметра для наиболее широко используемых полимеров приведены в табл. 27. Цифровой материал показывает, что чем выше критическое поверхностное натяжение того или иного полимера, тем короче период свертывания крови под действием этого полимера in vitro. Следовательно, можно считать доказанным, что на поверхности твердого тела, склонного к легкому смачиванию, тромбообразование должно протекать весьма быстро и гладко [42, 43]. Если же поставить вопрос в противоположной плоскости, а именно не затрудняется ли образование тромбов при уменьшении смачиваемости полимера, то ответить придется, по-видимому, отрицательно. Правда, известно утверждение о том, что полимеры, у которых значение параметра ус приближается к уровню 25 дин/см, имеют наиболее высокую гемосовместимость [39]. Тем не менее, данная закономерность никоим образом не может рассматриваться как достоверное свидетельство полной антитромбогенности полимерного материала.

Межфазная свободная энергия

Активация составляющих крови в результате их взаимодействия происходит на поверхности раздела фаз полимерного материала и крови. Исходя из этого, Andrade и сотр. [41, 42] выдвинули хорошо аргументированное утверждение о том, что проблема состоит не в поверхностной энергии материала, а в энергии на разделе фаз твердого тела с воздухом, т. е. в межфазной энергии. Рассуждения этих исследователей сводятся к следующим основным положениям.
Примем, что vs — свободная энергия поверхности твердого полимера, a vl — аналогичный параметр воды (т. е. кровяной среды). Далее выразим свободную энергию межфазной поверхности, образованной соприкосновением полимера с водой, через vsl, а возникающую при этом силу сцепления — через U^sl. Тогда получится следующая зависимость:

Таким образом, параметр Wsl характеризует прочность адгезионного шва между фазами, a vsl является критерием остаточной межфазной энергии. Для некоторых заранее заданных условий правомерна следующая приближенная формула:

Заранее заданное условие сводится к тому, что межмолекулярные силы фаз S и L являются дисперсными. Вода ввиду полярности в данном случае неприемлема, однако, если учесть все обстоятельства, то, по всей вероятности, целесообразнее все же использовать хотя бы приближенную формулу, чем рассматривать приемлемость или непригодность воды, ибо менее широк будет разброс результатов.
Следовательно, если измерить величину угла 0, то можно будет определить значения параметров ys, vsl и Wsl, начиная от vl воды (72,8 эрг/см2). Полученные таким способом величины приведены в табл. 28 [41].
Из материала табл. 28 можно сделать следующие выводы. Параметр Wcl по отношению к ys возрастает монотонно. В то же время показатель ysl сначала падает и при VL=vs = 72,8 эpr/cм2 становится равным нулю, но затем его значение вновь увеличивается. Таким образом, очевидно, что в случае ys=vl межфазная энергия снижается до минимального уровня. С другой стороны, свертывание крови как на воздухе, когда уровень v минимален, так и при контакте со стеклом, когда этот показатель высок протекает весьма легко и гладко. При контактировании же с водой кровь, как известно, не коагулируется.

Таблица 28. Значения поверхностной энергии (ys) полимеров и некоторых других веществ и межфазной энергии (ysl) в плоскости их соприкосновения с водой, а также величина сил сцепления (W`sl)- Размерность эрг/см2.

Все эти факторы позволяют утверждать, что межфазная энергия как критериальная величина гораздо более правомерна и удобна для характеристики гемосовместимости, нежели поверхностная энергия или сила сцепления. Главнейший вывод Andrade состоит в следующем. Возможно большее снижение межфазной энергии между полимерным материалом и водой препятствует тому, чтобы белки крови и эритроциты «воспринимали» поверхности полимера как инородное тело, и не позволяет инициировать и стимулировать процесс тромбообразования.
Рациональное зерно в подобных утверждениях несомненно имеется. Вместе с тем, если принять во внимание отсутствие в природе высокомолекулярных веществ, у которых значение vs хотя бы приближалось к величине порядка 72,8 эрг/см2 (см. табл. 28), или то, что даже нейлон как таковой нисколько не лучше силикона по антитромбогенности, или, наконец, многие другие аргументы в этом же направлении, то придется, пожалуй, признать, что все эти утверждения нуждаются в подкреплении результатами новых, тщательных и чистых экспериментов.

Совместимость с кровью и энергия на границе раздела фаз

Логично поставить вопрос о факторах, обусловливающих исключительно хорошую гемосовместимость эндотелия кровеносных сосудов. Sawyer и сотр. [45] предложили довольно сложную модель стенки кровеносного сосуда и отвечают на заданный вопрос следующим образом.
На межфазной поверхности эндотелий — кровь существуют многочисленные электролитические группы, которые образуют двойной электрический слой толщиной до 1 нм. Известно, что свободная энергия разделительного слоя между фазами клетка — жидкая среда крайне мала: значение ее не выходит из пределов 1—3 дин/см (в исключительных случаях она составляет даже 0,1 дин/см). Одну из причин столь низкого уровня межфазной энергии можно сформулировать так [44]. Самый верхний слой клеток покрыт субстанцией, весьма богатой углеводами. Считается, что полисахаридные цепи последних, содержащие гидроксил, очень сильно набухают и распространяются в область жидкой среды, омывающей клетки, растворяясь, «распускаясь» и в конечном счете сливаясь с нею. Эти полисахаридные цепи окружены извне большим количеством воды и, по всем данным, принимают структуру, аналогичную строению гидрогелей. Можно предположить, что толщина слоя такой структуры составляет от 10 до 300 нм. Модель структуры углеводов оболочек клеток показана на рис. 28 [46]. Что же касается формы существования воды во внутренних частях гель-слоя, то, в отличие от обычной воды, она имеет квазиупорядоченную структуру- аналогичное строение имеют не только эндотелий кровеносных сосудов, но и тромбоциты, и эритроциты.

Рис. 28. Модель структуры eглеводов поверхности клеточной оболочки.

С другой стороны, рассмотрение состава крови позволяет утверждать, что от центра молекулы белка любая молекула воды находится не далее, чем на расстоянии 10 нм, а от низкомолекулярного иона — в пределах 2 нм. Иначе говоря, молекулы воды имеют здесь квазиупорядоченную структуру, в отличие от состояния среднестатистической воды. Следовательно, и эндотелий кровеносных сосудов, и составляющие клеток, и разновидности белков крови — все они окружены водой описанной структуры. Именно поэтому энергия на границе между фазой эндотелия кровеносного сосуда составляющими клеток и фазой плазмы крови должна будет снижаться.
Хорошо известно, что денатурация белковых молекул требует незначительных энергетических затрат. Освещалась и другая сторона вопроса, а именно, если свободная межфазная энергия не достигает уровня 2 дин/см, то на плоскости фазового разделения ни необратимая адсорбция белка, ни его денатурация не возникают [44]. Если принять, что изложенная закономерность является одной из причин того, что в нормальных сосудах кровь свертывается с очень большим трудом, то придется согласиться и с принципиальной возможностью синтезе такого полимера, который обладал бы крайне низкой межфазной энергией на границе раздела с кровью. Хорошая гемосовместимость синтетических гидрогелей обусловлена, по-видимому, тем, что вода в них в значительной мере способствует снижению межфазной энергии. Из многочисленных практические наблюдений и экспериментов [47, 48, 49] известно, что часть этой воды находится в квазиупорядоченном состоянии, а по сов ременным воззрениям наиболее желательно, чтобы состояние, аналогичное состоянию воды в крови, существовало бы и на поверхности гидрогеля. Понятно, что оно определяется химическим строением гидрогеля, однако достаточно высокое содержание воды тоже является немаловажным условием.
Из материала табл. 28 можно представить, что гидрофобные полимеры с малой поверхностной энергией, попадая в кровь приобретают высокую межфазную энергию, а вследствие этого легко начинаются денатурация и адсорбция белков плазмы. Предполагают, что такую же картину дает и адгезия эритроцитов [40]. Все это в общем понятно, тем не менее вопрос о причинах более высокой гемосовместимости силиконов по сравнению с полиэтиленом или нейлоном все еще остается практически открытым.
С современных позиций на него отвечают следующим образом. Когда гидрофобный полимер вступает в соприкосновение с кровью, его поверхность сразу же адсорбирует белок плазмы. Таким образом, на поверхности материала образуется белковый слой, который резко уменьшает возможность непосредственного контакта этой поверхности с факторами свертывания или тромбоцитами. Следовательно, необходимо принимать в расчет межфазную энергию между всей поверхностью полимера, покрытой белком, и кровью. Ввиду того, что молекулы белка адсорбированы гидрофобными участками поверхности полимера, последняя приобретает гораздо большее сродство к воде, чем было в первоначальном ее состоянии, т. е. до соприкосновения с кровью. Вместе с тем даже такая адсорбция при ближайшем рассмотрении оказывается не столь уж простой: выясняется, в частности, что последующие акты — адгезия тромбоцитов и активация XII фактора свертывания неизбежно связаны с особыми, весьма специфичными химическими процессами. Такие процессы рассматриваются в последующих разделах главы.