Мембраны для диализа крови - полимеры медицинского назначения

Внимание специалистов к диализу крови проявилось достаточно давно- проводились эксперименты по использованию коллодиевых пленок, а также диафрагм животного происхождения.
Первый реальный результат по спасению и продлению жизни с помощью диализа крови был достигнут во время второй мировой войны в Голландии, когда W. J. Kolff удалось очистить кровь больного при тяжелом ранении с мочевинной интоксикацией. Методика сводилась к тому, что обыкновенную целлофановую трубку, применяемую при изготовлении колбасных изделий, намотали на бобину, последнюю поместили в диализатор, а по трубке начали пропускать кровь. С того времени целлюлоза прочно вошла в медицинскую практику в качестве главнейшего материала для диализных пленок, и даже теперь, в период расцвета макромолекулярной химии и появления широкой гаммы новых полимерных материалов, она не утратила своего значения.
Таким образом, медицинская значимость диализа крови несомненна- чрезвычайно широкое распространение этого процесса в клинической практике обусловлено двумя моментами. Во-первых, в высшей степени успешное применение этой методики к большому количеству тяжелых раненых. Вообще в тех случаях, когда раньше состояние было бы признано критическим или безнадежным, диализ крови оказывался единственно возможной и результативной стратегией лечения. Вторым стимулирующим фактором были разработки и быстрое распространение техники обходного шунтирования для непосредственного присоединения кровеносных сосудов к диализатору. Процесс диализа основан здесь на том, что кровь выводится наружу из организма и очищается вне его. Перед появлением методики обходного шунтирования в операционных практиковали простое соединение кровеносных сосудов с трубками, по которым подавали кровь на диализ. Шунтирование же состоит в том, что к кровеносным сосудам присоединяют тефлоновые трубки- противоположные концы их соединены с другими трубками, выполненными из силиконового каучука, на которые насаживают съемные канюли или соединительные патрубки (рис. 8). Во время гемодиализа канюли снимают и направляют поток крови непосредственно в диализатор. Если же процесс не идет, кровь протекает через обходной шунт. Такая техника позволяет предельно упростить весь процесс гемодиализа и создает возможность широкой его реализации не только в больницах и клиниках, но даже в домашних условиях.

Рис. 8. Схема обходного шунта.
К недостаткам обходного шунтирования относятся следующие. В местах контактирования кровеносного сосуда с полимерным материалом (тефлон, силикон) соединительного патрубка весьма вероятно тромбообразование- кроме того, соприкосновение силикона с естественным кожным покровом чревато внесением инфекции. Все это обусловливает необходимость смены шунта в среднем не позднее, чем через 2 года. В связи с этим методика обходного шунтирования сейчас практикуется все реже, и место ее занимает внутреннее шунтирование.
Техника последнего сводится к тому, что артерию соединяют с веной и создают внутри организма шлюз для крови, а из него выводят кровь толстой иглой- по завершении очистки кровь возвращают обратно в организм. Более чем вероятно, что в дальнейшем с появлением портативных искусственных почек вновь возникнет необходимость в обходном шунтировании, но уже в таком, которое имело бы хорошо отработанное контактирование живой ткани с синтетической субстанцией, т. е. не было бы чревато тромбозами и интоксикацией.
При вытекании из сосуда кровь, как известно, свертывается- применительно к диализу эта особенность вредна, а потому здесь неизбежно использование таких веществ, которые препятствовали бы коагуляции, например, гепарина. Следовательно, диализ крови может быть осуществлен только при наличии трех факторов: диализной мембраны, шунта и антикоагулянта.
К основным требованиям, предъявляемым к диализным мембранам, следует отнести в первую очередь проницаемость по отношению к растворам веществ и способность к ультрафильтрации. Известно достаточно много хороших пленочных материалов, обладающих обоими этими качествами, однако здесь вступает в силу еще одно важнейшее требование, а именно динамическая механическая прочность. Очевидно, что весь объем очищенной крови должен возвратиться в организм- в этом — принципиальная основа методики диализа. Если же в ходе процесса мембрана в той или иной степени разрушится, то поскольку скорость тока крови достигает 20 мл/мин, повреждение это по масштабам последствий равно разрыву артерии, и в этом случае далеко не исключен даже летальный исход. Вследствие того, что пленка, предназначенная для диализа крови, способна к ультрафильтрации водной составляющей, давление возрастает со стороны крови по направлению диализата, и опасность разрыва пленки весьма велика. Следовательно, необходимо, чтобы пленка обладала достаточной прочностью для выдерживания этого давления. С такой точки зрения превосходство целлюлозы над всеми другими пленочными материалами совершенно неоспоримо. Кстати, в тех или иных аспектах синтетические полимеры в наши дни идут буквально по пятам за природными высокомолекулярными веществами- в частности, известно о динамической механической прочности современных искусственных материалов, их способности к мгновенному высыханию или смачиванию, гидрофобности и других благоприятных свойствах.
Когда говорят о водоотталкивающих свойствах полимерных материалов, используемых, например, в строительстве, то вопрос практически сводится к гидрофобности макромолекулярных цепей этих полимеров. Подход к этой же проблеме с точки зрения гемодиализа дает следующую картину: диализуемое вещество растворено в воде, и если между концентрациями его в крови и в диализате имеется перепад, то это вещество, естественно, перемещается в сторону более низкой концентрации. Если при этом вода не будет обволакивать макромолекулярные цепи, то использование данного материала для диализных пленок окажется невозможным.
Выше уже говорилось, что в современных гемодиализаторах применяют плоские и трубчатые мембраны, а также мембраны из полых волокон. В первом и втором случаях стабилизация потока диализата достигается тем, что на поверхности пластика с рассверленными канавками стационарно крепятся мембраны (по два листка) или трубки- в другом варианте они фиксируются на сетке из пластмассы (см. рис. 9, 10). Если способ крепления мембраны создает максимально широкую поверхность контактирования крови с диализатом при минимальной толщине их слоев, то эффективность процесса повышается. Понятно, что при любом способе фиксации предпочтительны более узкие участки крепления мембраны, однако именно на этих участках концентрируется динамическое напряжение. Если такая концентрация возникнет, то мембрана, естественно, начнет растягиваться, причем, если она даже и не разрушится, то все равно растяжение приведет к увеличению слоя крови и резкому снижению эффективности гемодиализа. Если же будет превышен некоторый критический уровень, то протекание диализной Жидкости станет вообще невозможным. Таким образом, именно эти участки являются критериальными для прочности мембран при водопоглощении.

Рис. 9. Гемодиализаторы трех моделей.
А — плоская конфигурация- Б — модель в виде катушки- В — модель на полых волокнах.
1 — отверстие для выпуска диализата- 2 — подача крови- 3 — фиксирующие тарелки из полиэтилена- 4 — коллектор-распределитель потоков крови- 5 — мембрана из купрофана- 6 — отверстие для выпуска крови- 7 — подача диализата- 8 — распределение потоков диализата.

Рис. 10. Принцип действия диализаторов двух моделей.
А — плоская модель- Б — модель в виде катушки.
Строение целлюлозы характеризуется наличием кристаллических участков, благодаря которым даже в процессе сорбирования воды, когда напряжение возрастает, макромолекулярные цепи целлюлозы не растягиваются. Понятно, что весьма трудно достичь такого же эффекта у синтетических полимеров. Несмотря на самое широкое применение последних в различных областях науки, техники и быта, такие сферы, где требуется прочность в условиях влагопоглощения, не входят в диапазон возможностей искусственных полимерных материалов, по крайней мере современных. Конечно, недостаточную прочность можно компенсировать толщиной мембраны, однако в этом случае неизбежным окажется снижение диффузионной способности мембраны по отношению к растворенным веществам.
Практически все плоские и трубчатые мембраны из целлюлозы, используемые сейчас в мире, изготовляются из купрофана (Cuprophan R) (ENKA)- основные характеристики их приведены в табл. 16, 17 и 18. Материалом мембран и купрофана служит целлюлоза, полученная медно-аммиачным способом. Последний отличается от ксантогенатного метода значительно меньшим разложением целлюлозы и возможностью изготовления гораздо более тонких пленок, а потому является предпочтительным. Говоря о других материалах, аналогичных целлюлозе, необходимо подчеркнуть, что в случае одинаковой динамической механической прочности важнейшим показателем с точки зрения диализа крови является толщина мембраны. Она должна быть сведена к минимуму.

Таблица 16. Ладьевидные дисперсионные диализаторы со слоистыми мембранами, производимые в коммерческих масштабах

Кроме того, фирма производит диализаторы с мембранами площадью 0,54 и 1,50 м2 при толщине 7 и 13,5 мкм.

Таблица 17. Диализаторы типа змеевика, выпускаемые в коммерческих масштабах

  Фирма производит также диализаторы с площадью мембран от 0,7 до 1,4 м2.

*** Фирмой выпускаются также диализаторы модели КС.

**** Фирма выпускает диализаторы еще одного типа.

*****Кроме того, фирмой выпускаются диализаторы еще 6 моделей ЕХ 01-29.
****** Производятся также другие модели диализаторов и сопутствующего оборудования.

Таблица 18. Диализаторы с мембранами из полых волокон

1. Кроме указанных моделей, фирма производит диализаторы модели ацетата целлюлозы, сополимера акрилонитрила с поливинилхлоридом, этилена в сочетании с формалином.

** Штапелированные волокна, стерилизованные термообработкой.
*** Плоский диализатор наклонного расположения.
**** Производится только экспериментальная модель.
***** Производство экспериментальных образцов приостановлено.
Мембраны из полых волокон, предназначенные для диализаторов, тоже выполняются из целлюлозы. В настоящее время широкий размах приобрели научно-исследовательские работы по  миниатюризации диализаторов и уже достигнут значительный прогресс в этом направлении. Усовершенствование материалов позволяет интенсифицировать процесс очищения крови, не прибегая к увеличению площади мембран. В области техники изготовления диализаторов распространена точка зрения, согласно которой использование полых волокон должно привести к увеличению активной поверхности мембран.

К-12, а также аппараты, работающие на мембранах из полисульфонов. В некоторых моделях предусмотрена возможность стерилизации окисью
Известно, что у теплообменных аппаратов компактность и эффективность достигаются путем использования многотрубной системы- движущей силой при этом является температурный перепад. Для полых волокон характерно, что число точек концентрации давления в них гораздо меньше, чем у других волокнистых материалов (плоских, трубчатых), а потому вполне возможно использовать для производства мембран из полых волокон даже такие материалы, которые уступают целлюлозе по своей механической прочности. Однако в отношении мембран, сильно растягивающихся при сорбировании воды, необходимо отметить, что далеко не исключена возможность сильного набухания полых волокон в ходе диализа. При этом толщина слоя крови, естественно, возрастет, и эффективность всего процесса резко понизится.

Первого ощутимого успеха в области конструирования диализаторов с использованием мембран из полых волокон удалось добиться фирме «Cordis-Dow» (США). Здесь разработали новую методику, состоящую в том, что в ацетат целлюлозы вводят пластификатор и формуют нити из расплава, а затем элиминируют уксусную кислоту, превращая полученные нити в целлюлозные. По всей вероятности, в процессе деацетилирования удаляется также пластификатор, а потому волокна приобретают способность к диффузии.
В последнее время технология использования пластифицирующих агентов стала темой многочисленных исследований и уже достигнуты некоторые реальные результаты. Так, значительный интерес вызвало сообщение, смысл которого сводится к следующему. Если использовать пластификатор, не слишком совместимый с целлюлозой, то он будет концентрироваться в некристаллических участках полых волокон, а в ходе последующей обработки совсем исчезнет из волокна. В конечном счете удастся получить высококачественный проницаемый материал в виде полых волокон, сохраняющий четко выраженную кристаллическую структуру.
Технология производства полых волокон, как и обычных нитей, подразделяется на три основных способа: сухое или мокрое прядение и формование из расплава. В том случае, когда надо получить морфологически полое волокно, более технологичным и, следовательно, предпочтительным, является последний из этих методов. Наибольшие трудности создает прядение влажным способом, когда необходимо вызывать коагуляцию одновременно с сохранением внутренней полости волокна. Вместе с тем диффузионная способность волокна по отношению к растворам убывает в ряду: влажное прядение>сухое прядение>формование из расплава. В первом случае поры, образовавшиеся при удалении растворителя в ходе коагуляции, могут стать именно теми отверстиями, через которые и будут диффундировать растворенные вещества. Если же говорить о других способах, т. е. о сухом прядении и формовании из расплава, то здесь, по всей вероятности, надо будет образовывать поры специальной последующей обработкой.
В настоящее время производством полых волокон по способу Бенберга занимаются две фирмы: ENKA и «Асахи касэй» (см. табл. 16). Первая специализировалась только на выпуске нитей- в мире существует несколько корпораций, которые осуществляют дальнейшие технологические стадии, доводя волокна ENKA до уровня непосредственного изготовления диализаторов. Фирма «Асахи касэй» поставляет готовые волокна (см. табл. 17). Известны сообщения и отзывы, согласно которым продукция этой фирмы значительно превосходит волокна фирмы «Cordis-Dow» по пропусканию веществ средних молекулярных масс, по способности к ультрафильтрации и, наконец, по динамическим механическим характеристикам. Понятно, что все указанные расхождения так или иначе связаны со способом прядения (формования) волокна- об этом свидетельствуют данные, приведенные в табл. 18.
Переходя к регенерации целлюлозы из ацетата целлюлозы, надо подчеркнуть, что исключительно большая роль принадлежит здесь деструкционным процессам. О них, кстати, много говорят и пишут в последнее время. В дальнейшем для получения полых волокнистых материалов, отвечающих специальным медицинским требованиям, необходимо будет придерживаться следующей технологической стратегии: всемерно подавлять деструкцию в процессе регенерации, всячески стимулировать кристаллизацию в ходе формования, сообщая тем самым наибольшую прочность нитям, и одновременно максимально увеличивать пористость материала при малой его толщине. Несомненно, изготовление собственно диализных мембран из получаемых полых волокон будет связано с многочисленными трудностями чисто инженерного порядка. Так, необходим строжайший контроль качества, ибо здесь опасны две крайности, когда излишне преобладают полые участки или, наоборот, когда пустоты образуются в явно недостаточном объеме. Такие отклонения определяются качеством исходного полимера, т. е. практически зависят от того, насколько строго выдерживаются температура и прочие технологические режимы полимеризации.

Рис. 11. Общая схема и основные параметры гемодиализатора.

Q — количественный параметр потока- С — концентрация- В — кровь, D — диализат- i — впускное отверстие- о — выпускное отверстие.
Диализаторы на полых волокнах, выпускавшиеся до последнего времени, имели форму цилиндра круглого сечения- внутри цилиндра — параллельно его стенкам и друг другу — располагались полые волокна, концы которых с двух сторон связывались в пучки полиуретановыми или силиконовыми «стеблями». В последние годы целесообразность такой конфигурации стала внушать некоторые сомнения, а именно оказалось проблематичным прохождение диализата строго по осевой части пучка, т. е. по полым волокнам в центральной части пучка- далеко не очевидна также наибольшая эффективность работы мембран. Исходя из этого, решили сообщить диализатору, т. е. цилиндру, несколько сплюснутую, или эллиптическую форму. В результате по сравнению с прежними диализаторами с такой же площадью мембран коэффициент извлечения мочевины, креатинина и мочевой кислоты повысился почти на 20%, а число случаев экстренного выключения аппарата при клиническом использовании заметно уменьшилось.
В диализаторах типа цилиндра строго круглого сечения легко возникали тромбы, причем именно в тех полых волокнах, которые расположены в центральной части цилиндра. Кроме того, скорость ультрафильтрации была сравнительно малой, хотя мембраны выполнялись из одинаковых волокон. Тщательное прослеживание пути потока диализата позволило констатировать, что даже при использовании одних и тех же волокон вполне возможно создать диализаторы более высокой разделительной способности без увеличения рабочей площади мембран. Здесь в первую очередь следовало установить, насколько одинаковы по всему сечению потоки крови и диализата через мембрану. Была проведена серия исследований на эту тему, общий смысл которых сводился к следующему. Полые волокна располагали не параллельно, создавая тем самым неравномерность, даже некоторую неупорядоченность потоков. В результате наблюдалось не только увеличение степени диализа, но и снижение числа случаев тромбообразования (см. табл. 18).