Полимеры фармакологического назначения - полимеры медицинского назначения

Видео: коллаген в медицине

 
ГЛАВА 4
ПОЛИМЕРЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
КОНДО Тамоцу, СИ Б А Мотохару
Высокомолекулярные вещества, отвечающие названию «полимеры фармакологического назначения», подразделяются на две основные группы. В первую группу входят полимеры, используемые в качестве ферментов, гормонов, заменителей кровяной плазмы и способные выполнять некоторые другие функции. Вторую группу составляют полимеры используемые только как вспомогательные агенты, например, как связующие между ингредиентами лекарственных препаратов или как покрытия- введение их позволяет создавать лекарственные формы в виде таблеток и пилюль.
В начальных разделах этой главы рассматриваются полимеры первой группы, функционирующие самостоятельно в качестве лекарственных веществ. Последующие разделы посвящены полимерам вспомогательного назначения. Исходя из того, что многие специалисты узкого профиля не имеют систематизированной информации о теории и технике этого вопроса, в частности микрокапсулирования, авторы строили свое изложение по иной, чем в первых разделах, схеме и пытались освещать вопрос с позиций несколько отличающихся от общепринятых. Таким образом, в подходе и методике изложения, а также в объеме фактического материала между разделами, относящимися к полимерам первой и второй групп, имеется значительный разрыв. Несомненно, его можно отнести к недостаткам всей главы, однако хотелось бы, чтобы здесь были приняты во внимание причины такого разрыва, изложенные выше.

Полимеры, используемые в качестве лекарственных веществ

Известно крайне мало примеров того, чтобы полимер так таковой имел специфические по строению макромолекулярные группы, обладающие определенной, т. е. пролиферирующей физиологической активностью, иначе говоря, мог бы функционировать самостоятельно как лекарственное вещество. Круг такого рода полимеров ограничивается лекарственными формами на основе белковых гормонов типа инсулина, пищеварительных ферментов типа амилазы, протеазы и рибазы, химотрипсина, предотвращающего воспалительные процессы, а также полипептидов основных аминокислот, обладающих антибактериальным действием. Еще меньше примеров того, что химические свойства синтетических полимеров находят непосредственное фармацевтическое применение. Известно лишь о том, что при инъекции в вену сополимера малеинового ангидрида с дивиниловым эфиром проявляется его противовирусное действие. Оно весьма близко к действию интерферона, индуцируемого полисахаридным статолоном, который получают из Penicillium sloleo-niferum, и можно полагать, что этот белок кровяной сыворотки оказывает весьма специфичное ингибирующее влияние на синтез РНК, сопровождающийся вирусным заражением. В табл. 31 показана индукционная активность различных сополимеров по интерферону [1]. Динамика временных изменений индукционной активности интерферона характеризуется кривыми, показанными на рис. 33.

Рис. 33. Временные изменения индукционной активности интерферона (1).

1 — статолон- 2, 3—введение сополимера малеинового ангидрида с дивиниловым эфиром: 2—125 мг/кг- 3 — 25 мг/кг.
Активность интерферона, индуцированная сополимерами, не достигает уровня статолона, однако кривые на рис. 33 показывают, что в этих случаях наблюдаются стабильность и пролонгированность действия [1]. По современным воззрениям, активные (профилирующего действия) группы, продуцирующие интерферон, находятся в полианионах, образующихся в результате гидролиза циклических ангидридов с образованием анионов. Активность этих групп определяется свойствами сополимера (табл. 31) и можно утверждать, что природа и молекулярная структура последнего непосредственно коррелируются со степенью ионизации и объемом образующихся полианионов.
Примером клинического использования сополимеров как носителей определенных физико-химических свойств является применение их в качестве заменителей кровяной плазмы.
Таблица 31. Индукционная активность некоторых сополимеров, продуцирующих интерферон (I)

* Показано кратное число разбавления 4 мл белка кровяной сыворотки, вызывающее 50% замедление роста вируса.
Известно, что при острой кровопотере (от 20 до 30% циркулирующей крови) довольно часты случаи так называемого геморрагического шока с летальным исходом. Наиболее результативным и естественным средством в таких случаях является компенсация крови извне. Вместе с тем шок вызывается потерей именно объема циркулирующей крови, т. е. количественным фактором, а потому вывести организм из коматозного состояния можно также другим путем, а именно использованием заменителя кровяной плазмы. В качестве такого агента обычно применяют изотонический раствор хлорида натрия или раствор Рингера, но для обоих заменителей характерна малая продолжительность удерживания в кровеносных сосудах. Использование же их в избыточном объеме чревато опасностью отеков тканей, в частности отека легких. Под действием белковых веществ плазма крови приобретает определенное коллоидное осмотическое давление и поддерживает необходимый объем циркулирующей крови.
В табл. 32 приведены наиболее часто используемые заменители плазмы крови [3]. С фармакологической точки зрения для всех кровезаменителей характерно, что основным компонентом заменителя плазы является водорастворимый полимер. Таким образом, заменитель имеет приблизительно равное с жидкой средой осмотическое давление и вследствие баланса с осмотическим давлением вне кровеносных сосудов способен в течение продолжительного времени поддерживать необходимый объем циркулирующей крови. Весьма велико значение молекулярной массы и концентрации основного компонента заменителя  плазмы. Если первая недостаточно велика, то заменитель сравнительно быстро элиминируется почками из организма. Следовательно, необходим достаточно высокий критический уровень молекулярной массы кровезаменителя. Сообщалось, что он определяется величиной порядка 30-103. Кривые на рис. 34 характеризуют уровень концентрации декстрана в крови в зависимости от его молекулярной массы [21]. Графики на рис. 35 описывают картину, возникающую при введении различных заменителей плазмы собаке при острой кровопотере- сравниваются удерживаемые объемы плазмы [3].
Когда осмотическое давление заменителя плазмы велико, водная составляющая удерживается в кровеносных сосудах, однако тканевый сок всасывается внутрь последних, и происходит обезвоживание ткани. В таком случае для пополнения объема тканевого сока до нормального уровня необходимо в сочетании с плазмозаменителем использовать экстрацеллюларный компенсатор типа жидкости Рингера с молочной кислотой в виде комплемента.

Таблица 32. Характеристика заменителей плазмы [3]

Рис. 34. Соотношение между ростом — падением концентрации в крови декстрана в зависимости от его молекулярной массы (2).
1 — 12-105- 2— 10-105- 3 — 7,5-105- 4 — 6* 105- 5—2-105.
Рис. 35. Сравнение эффективности поддержания объема плазмы различными заменителями (3).
1_6 % декстран- 2, 3 — 6 % оксиэтилцеллюлоза: 2 — оксиэтилирование 0,7- 3 — оксиэтилирование 0,5- 4 — кровь.
В отношении заменителей плазмы наиболее важная проблема состоит в том, что полимер, инъецируемый в организм, удерживается в нем длительное время, не разлагаясь и не участвуя в метаболизме, а в результате повторных инъекций накапливается в организме и в конечном счете вредит печени- кроме того, он оказывает и другие побочные действия, которые а разной степени, но отрицательно влияют на организм. Так, поливинилпирролидон, применявшийся ранее весьма широко как эффективный кровезаменитель, оказывал резко отрицательное действие на ретикулоэндотелий печени и селезенки, а потому был снят с фармацевтического производства. Декстран же, будучи полимером виноградного сахара, в организме постепенно разлагается и участвует в метаболизме, а поэтому обладает чрезвычайно высокой устойчивостью. Однако даже и он, как известно, способен вызывать заболевание почек, называемое осмотическим нефрозом.
Таким образом, можно сказать, что масштабы использования заменителей плазмы, включающих полимеры, сравнительно нешироки, и главнейшая причина этого, по-видимому, в том, что полимер является все же инородным телом для организма. Если же присовокупить к этому отрицательное действие полимера и на кровь, то с полной очевидностью возникнет необходимость разработки новых заменителей плазмы, поскольку разрешение проблемы мыслится только в этом направлении.
Создание новых высокомолекулярных лекарственных веществ сопровождается многочисленными трудностями, связанными, например, с пропускающей способностью пленок или с пребыванием полимера внутри живого организма. Вместе с тем имеются все предпосылки и возможности для того, чтобы совместными усилиями молекулярной биологии, иммунологии и смежных наук создать лекарственные полимеры совершенно новых типов и разновидностей. Можно возлагать надежды и на разработки в области некоторых других лекарственных форм, которые до настоящего времени несколько отставали в развитии, например, медикаментов диагностического назначения.

Видео: Наливной полиуретановый пол ПУ 555 пол и грунт ПУ-555