Полимеризация лекарственных веществ - полимеры медицинского назначения
Видео: Пластырь , делают так !!!
Видео: Стандарт GMP - Good Manufacturing Practice - Надлежащая производственная практика
Как общее правило синтетические лекарственные вещества, вводимые в человеческий организм, имеют молекулярную массу в пределах до 1500, а у большей части таких препаратов этот показатель не превышает 500. Вообще от полимерных лекарственных веществ ожидают, что медикамент, связанный с полимером, будет постепенно отщепляться, и благодаря этому можно будет регулировать продолжительность действия лекарства, прекращать или стабилизировать его взаимодействие с другими субстанциями, ликвидировать неприятный запах и плохой вкус, исключить токсичность препарата- вообще можно будет осуществлять самые различные модификации и сочетания и находить неожиданные решения. Положительные последствия пролонгированного выделения (ликвации) введенного в организм лекарства проявляются в регулировании срока действия и в возможности точнейшего выдерживания дозировки. Можно рассчитывать, что удастся облегчить или вообще предотвратить разного рода побочные действия и нежелательные влияния препарата путем резкого повышения его локальной концентрации или подавления диффузии в те ткани, для которых он не показан.
Необходимо, чтобы высокомолекулярный медикамент, будучи введен в организм, претерпевал ферментативный или неферментативный гидролиз и в результате освобождал низкомолекулярное лекарственное вещество. В связи с этим были проведены эксперименты, направленные на то, чтобы осуществить поликонденсацию функциональных групп такого вещества в полимере высокой активности (предполагается, что последний содержит замещающие группы типа ОН, СНО, СООН и NH2). Фармакологически активные функциональные группы лекарственного вещества принято называть группами профилирующего действия. Когда такие группы из мономерных переводят в полимерные, важнейшим фактором становится взаимосвязь между функциональными группами фармакологической активности, т. е. группами профилирующего действия и группами, способными к поликонденсации.
Известно, что п-фениламиноаллилсульфид проявляет сильное противоопухолевое действие, однако он токсичен, поэтому применение его в качестве медикамента сильно ограничено. В связи с этим предпринимались эксперименты с целью полимеризовать данное соединение и снизить тем самым его токсичность [4].
Путем взаимодействия гомополимера (III) ангидрида (II), полученного из п-(дихлорэтиламино) фенилглицина (I) и фосгена, с ангидридом глутаминовой кислоты синтезировали сополимер (IV):
В результате удалось уменьшить токсичность даже до более низкого уровня, чем предполагалось, однако и опухолеподавляющая функция при этом тоже почти исчезла.
Была предложена и иная методика [5]. Этерифицируя метакриловой кислотой трополон (V), обладающий противоопухолевой активностью, получили мономер (VI)- его полимеризовали до (VII). Процесс идет по схеме:
По поводу описанной методики сообщалось, что токсичность полученного соединения упала, а противоопухолевую активность его удалось усилить тканевым культурированием.
С точки зрения молекулярной фармакологии вполне правомерна акцепторная теория, согласно которой группы профилирующего действия, т. е. фармакологически активные функциональные группы, будучи введены в живой организм, образуют в нем комплексы с конституционными полимерами типа белков, и это вызывает биологические реакции, в результате которых проявляется лекарственное действие препарата. Если акцепторная теория применима к приведенным схемам, то можно утверждать, что проблема сводится к изменению характера активности полимера. Так, в первом случае действие факторов, вызывающих и стимулирующих алкилирование, из-за пространственных затруднений в полимерах ослабевает. Во втором случае полимер почти не теряет способности реагировать с акцептором. В табл. 33 приведены характерные примеры полимеризации лекарственных веществ низкой молекулярной массы и результирующие изменения их фармакологического действия.
Видео: Российский рынок защитят от импортных медицинских изделий
Таблица 33. Получение полимеров из лекарственных веществ низкой молекулярной массы и результирующие изменения их фармакологического действия [6]
Способы полимеризации: А — полиприсоединение с реакционным полимером- Б — гомо- или сополимеризация низкомолекулярного лекарственного вещества- В — аддукционная сополиконденсация- Г — винильная полимеризация- Д — полимеризация с раскрытием цикла- ~ — результаты сомнительны
Отнюдь не обязательно, чтобы высокомолекулярный медикамент обладал водорастворимостью, но то, чтобы его полимерный фрагмент, остающийся в организме после разложения препарата, не был токсичным совершенно необходимо.
Когда лекарственную форму принимают перорально, резорбция полимера в пищеварительном тракте практически не наблюдается и проблем не возникает. Если же лекарство вводят любым другим путем, то сразу же возникает вопрос об элиминировании из организма полимерных остатков медикамента, и вопрос этот перерастает в сложную проблему. В том случае, когда полимер растворяется в воде, проницаемость биологических пленок (в зависимости от степени полимеризации и молекулярной конфигурации) возрастает и появляется опасность токсикоза, аналогичного тому, который был описан в первом разделе главы.
Когда агенты типа пигментов и других добавок к пищевым веществам отнюдь не предназначенные для резорбции и усвоения, все же абсорбируются, вполне возможно проявление самых различных побочных действий (наблюдается, например, канцерогенное действие). Подавлять отрицательные явления подобного рода можно путем использования полимеров. Усвоение их в пищеварительном тракте совершенно незначительно, а по тому, естественно, крайне мала и вероятность токсикоза. Практическая же ценность полимерных медикаментов весьма велика. Следовательно, необходимо связывать лекарственные вещества с полимерами такими химическими связями, которые были бы достаточно прочны, чтобы не разрываться в организме.
Хорошо известен процесс, описанный еще в 1969 г. [7]. Аминогруппу желтого азокрасителя (VIII) из группы пищевых пигментов вводили во взаимодействие с метакриламидом (IX) с последующей полимеризацией. Таким образом было
синтезировано высокомолекулярное вещество желтого цвета, структурная формула которого и общая
схема синтеза таковы:
Спектр в видимой области полученного полимерного пигмента в первом приближении совпадает со спектром исходного мономера- теплостойкость и устойчивость к действию света значительно выше. В моче животных полимерный пигмент не обнаружен, но в экскрементах содержится в большом количестве. Следовательно, в пищеварительном тракте полученный полимер не резорбируется, и токсичность его несомненно ниже, чем у мономера. Вообще пигменты и красители содержат широкую гамму функциональных групп, а потому использование их в реакциях межфазной поликонденсации даст возможность синтезировать в мягких температурных условиях самые различные высокомолекулярные пигменты.
