Ликвация лекарственного вещества из микрокапсулы - полимеры медицинского назначения

Рис. 56. Зависимость ликвации сульфодиазина из желатиновой микрокапсулы от продолжительности отверждающей обработки оболочки (35).
1 — 180 мин- 2 — 120 мин- 3 — 30 мин.
Рис. 57. Скорость перехода в раствор фенобарбитала из желатиновых микрокапсул в зависимости от молекулярной массы желатина (36).
1 — фракция IV, средняя мол. масса 118 000- 2 — фракция I, средняя мол. масса 281 000- 3—фракция II, средняя мол. масса 239 000- 4 — фракция III, средняя мол. масса 137 000.

На рис. 56 приведены графики Хигути для микрокапсул сульфодиазина, выполненных из желатина способом, основанным на коацервации системы желатин — вода —сульфат натрия [35]. Все эксперименты были проведены при pH 6,0 и температуре 20 °С. Для сообщения оболочке нерастворимости использовали формалин. Во всех случаях график Хигути представляет собой прямую, причем более длительной отверждающей обработке полимера (оболочки) соответствует меньший градиент прямых, свидетельствующий о снижении скорости ликвации лекарственного вещества. Данная зависимость позволяет утверждать следующее. По мере того, как продолжается процесс обработки, сообщающей оболочке нерастворимость, возрастает степень сшивания молекул желатина в оболочке и, следовательно, меняются коэффициент кривизны и пористость самой микрокапсулы.
На рис. 57 приведены кривые, характеризующие зависимость ликвации фенобарбитала из желатиновых микрокапсул от молекулярной массы желатина [36], микрокапсулы выполнены с использованием коацервации системы желатин — вода — Гуммиарабик при 0,1 М НС1 и температуре 37 °С. На графике указаны средние значения молекулярной массы желатина, разделенного на четыре фракции. Из графиков видно, что в том случае, когда значения коэффициента ликвации фенобарбитала лежат в интервале 25—85%, график Хигути всегда представляет собой прямую. За пределами же этого диапазона, т. е. в областях более высоких или низких значений данного коэффициента линейность теряется. По всей вероятности, начальный линейный участок кривых соответствует тому периоду, в течение которого ликвация замедляется из-за смачивания лекарства растворителем. Нелинейность же верхнего участка кривых вызывается либо тем, что к этому времени в капсуле уже не остается достаточного количества лекарства, либо тем, что значительная часть медикамента уже перешла в раствор, а потому между оболочкой капсулы и частицами еще не растворившегося остатка лекарства образуются области, в которых поддержание достаточного градиента концентраций становится невозможным.
Экспериментально обнаружено, что по мере увеличения молекулярной массы желатина возрастает и скорость перехода в раствор лекарственного вещества. Микрокапсулы в данном эксперименте выполнены из фракций, выделенных дробной седиментацией желатина, поэтому толщина оболочек имеет четыре размера: 3,84- 6,01, 8,56 и 2,63 мкм (фракции I, II, III и IV соответственно). Очевидно, что большей толщине оболочки микрокапсулы соответствует меньшая скорость освобождения, т. е. растворения лекарства. Расхождения молекулярных масс желатина должны, по всем предпосылкам, вызывать расхождение в оптимальных условиях коацервации при взаимодействии желатина с гуммиарабиком. Данная зависимость обусловлена тем, что число групп, несущих положительный электрозаряд, зависит от молекулярной массы желатина. Коацервацию, описанную кривыми на рис. 59, вызывали в одинаковых условиях во всех четырех случаях, а именно при pH 3,7. Таким образом, различия в толщине оболочек микрокапсул были обусловлены здесь именно расхождениями молекулярных масс желатиновых фракций, а величины перепада однозначно отражали такие расхождения. Вообще, как будет сказано ниже, в том случае, когда в экспериментах используют образцы одного и того же полимера, толщина оболочки микрокапсул определяется соотношением масс лекарственного вещества и пленкообразующего материала.

Рис. 58. Скорость ликвации фенацетина из микрокапсул, выполненных из ацетофталата целлюлозы и содержащих разное количество препарата (при 37 °С)- 0,1 МНС1 (31).
Каждая цифра проверена экспериментально дважды. Кривые группы I соответствуют содержанию 1 г фенацетина, группы II—10 г, группы III — 13 г фенацетина.
Рис. 59. Скорость ликвации фенацетина из микрокапсул, выполненных из ацетофталата целлюлозы с использованием глицерина в качестве пластификатора (31) 0,1 М НС1 при 37 °С.
На рис. 58 приведены кривые, характеризующие скорость перехода в раствор фенацетина из микрокапсул, выполненных из ацетофталата целлюлозы при 0,1 М НС1 и температуре 37 °С [31]. Из этих кривых видно влияние, оказываемое количественным соотношением оболочки капсулы (масса ее зависит от многих факторов и меняется в процессе микроинкапсулирования) и содержащегося в ней лекарства на скорость ликвации последнего. В рассматриваемой экспериментальной серии количество пленкообразующего полимера (ацетофталата целлюлозы) сохраняют постоянным, варьируя объем фенацетина. Следовательно, при увеличении количества лекарства толщина микрокапсульной оболочки пропорционально снижается, а меньшей толщине соответствует более быстрый переход лекарства в раствор.
Достаточно часто практикуется высушивание микрокапсул. Делают это для использования их в виде порошка, и в таких случаях вполне возможно растрескивание оболочек. Во избежание его микрокапсулы перед сушкой обрабатывают 5% водным раствором глицерина- характерно, что при этом скорость ликвации перестает зависеть от количественного соотношения оболочки микрокапсулы и лекарственного вещества. На рис. 59 приведена кривая, описывающая такую картину [31]. По всей Вероятности, прекращение корреляции объясняется тем, что используемый в качестве пластификатора глицерин заполняет межмолекулярные пространства целлюлозы и легко заменяет растворитель, вследствие чего переход лекарства из капсулы в раствор осуществляется весьма легко и гладко.
Все сказанное можно резюмировать в том смысле, что скорость, с которой лекарственное вещество проникает через оболочку микрокапсулы и переходит в раствор, непосредственным образом зависит от целого комплекса факторов, в частности, от природы высокомолекулярного вещества, образующего оболочку, от количественного соотношения пленкообразующего полимера и лекарственного вещества, от условий фазового расслоения при микроинкапсулировании и заключительной обработки сформованной первичной капсулы.  Таким образом, скорость ликвации может варьировать в самых широких пределах. По всем предпосылкам, дальнейшее развитие техники микроинкапсулирования сможет обеспечить переход к новому этапу в области методов введения медицинских препаратов типа гормонов и вакцин, предназначенных для пролонгированного действия. Можно полагать, что в этом случае удастся разработать такие способы, как, например, имплантирование микрокапсул в строго ограниченные участки человеческого тела, где показано медикаментозное воздействие. Следовательно, необходимость использования биосовместимых полимеров в технике микрокапсулирования будет, по всем предпосылкам, возрастать и расширяться.