Тиментин
Тиментин (Timentin)
Общая характеристика:
Основные физико-химические характеристики: белый или жёлтоватого цвета порошок;
Состав 1 флакон включает тикарцилина (в форме натриевой соли) 1,5 г или 3 г;
клавулановой кислоты (в форме калия клавуланата) 100 мг или 200 мг.
Форма выпуска лекарственного средства. Лиофилизованный порошок для приготовления раствора для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения.
Код АТС J01C R03.
Действие лекарства.
Фармакодинамика. Тикарцилин – полусинтетический антибиотик из группы пенициллинов с широким спектром антибактериальной активности против многих грампозитивных и грамнегативных аэробных и анаэробных микроорганизмов. Тикарцилин чувствителен к бета-лактамазе и испытывает разложения под её влиянием, поэтому спектр активности тикарцилина не включает микроорганизмы, что синтезируют этот фермент. Клавулановая кислота имеет бета-лактамную структуру, подобную структуре пенициллинов, и имеет свойства инактивировать бета-лактамазни ферменты. Отдельно, клавулановая кислота активное касающиеся важных, с клинической точки зрения, плазмидных бета-лактамаз, которые часто является ответственными за возникновения перекрестной резистентности к антибиотикам. Присутствие клавулановой кислоты в составе препарата защищает тикарцилин от разложения под действием ферментов бета-лактамаз и расширяет спектр антибактериального действия тикарцилина, включая до него много микроорганизмов, в целом резистентных к тикарцилина.
Тиментин имеет бактерицидное действие против широкого спектра микроорганизмов, включая:
Грамнегативные:
| ; | виды Acinetobacter (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | Branhamella catarrhalis (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | виды Citrobacter, в том числе C freundii, C diversus, C amalonaticus (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | виды Enterobacter (хотя большая часть штаммов видов Enterobacter in vitro является стойкими); |
| ; | Escherichia coli (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | Hemophilus influenzae (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | виды Klebsiella, включая K pneumoniae (что продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | Morganella morganii (бувший Proteus morganii) (что продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | Neisseria gonorrhoeae (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | Neisseria meningitidis* (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | Proteus mirabilis (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | Proteus vulgaris (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | Providencia rettgery (прежниеи Proteus rettgeri) (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | Providencia stuartii (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | Pseudomonas aeruginosa, (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | виды Pseudomonas, включая P maltophilia (что продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | виды Salmonella (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | виды Serratia, включая S.marcescens (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу). |
Грампозитивные:
| Staphylococcus aureus (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); | |
| ; | Staphylococcus epidermidis (коагулазо-негативные Staphylococci) (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | Staphylococcus saprophyticus; |
| ; | Streptococcus agalactiae* (группа В); |
| ; | Streptococcus bovis*; |
| ; | Streptococcus faecalis* (Enterococcus); |
| ; | Streptococcus pneumoniae * (Dipplococcus Pneumoniae); |
| ; | Streptococcus pyogenes* (Группа А, бета-гемолитический); |
| ; | Viridans, группа Streptococci. |
Анаэробы:
| ; | виды бактероидов, включая группу В. Fragilis (B. Fragilis, B. Vulgatus) (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу), Non-B. Fragilis (beta-Melaninogenicus) (которые продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу), B. Thetaiotaomicron, B. ovatus, B. distasonis, (что продуцируют и не продуцируют бета-лактамазу); |
| ; | виды Clostridium, в том числе C.perfringens, C.difficile, C.sporogenes, C.ramosum C.bifermentans*-. |
| ; | виды Eubacterium; |
| ; | виды Fusobacterium, в том числе F nucleatum F necrophorum*; |
| ; | виды Peptococcus*; |
| ; | виды Peptostreptococcus; |
| ; | виды Veillonella. |
*Это штаммы, что не продуцируют бета-лактамазу, и, соответственно, они чувствительны к одному тикарцилина. Некоторые штаммы, которые продуцируют бета-лактамазу, также чувствительны к одному тикарцилина.
В исследованиях, проведенных в условиях in vitro, показан синергизм между Тиментином, гентамицином, тобрамицином или амикацином против полирезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокинетика.
Концентрация Тиментина в сыворотке взрослых после 30- минутной инфузии
| ДОЗА | 0 | 15 минут. | 30 минут. | 1 час. | 1,5 час. | 3, 5 час. | 5, 5 час. |
| - Сывороточные уровни тикарцилина (мкг/мл) | |||||||
| 3.1 г | 324 | 223 | 176 | 131 | 90 | 27 | 6 |
| 293-388 | 184-293 | 135-235 | 102-195 | 65-119 | 19-37 | 5-7 | |
|
3.2 г | 336 | 214 | 186 | 122 | 78 | 29 | 10 |
| 301-386 | 180-258 | 160-218 | 108-136 | 33-113 | 19-44 | 5-15 | |
| - Сывороточные уровни клавулановой кислоты (мкг/мл) | |||||||
| 3, 1 г | 8, 0 | 4, 6 | 2, 6 | 1, 8 | 1, 2 | 0, 3 | 0 |
| 5, 3-10, 3 | 3, 0-7, 6 | 1, 8-3, 4 | 1, 6-2, 2 | 0, 8-1, 6 | 0, 2-0,3 | ||
| 3,2 г | 11, 7 – 21,0 | 6, 4 – 10,0 | 3, 5 – 6, 3 | 1, 9 – 4, 0 | 1, 3 – 3, 4 | 0, 2 – 0, 8 | |
Средняя площадь под кривыми концентрация-время тикарцилина становила 485 мкг/мл час. для Тиментина в дозе 3.2 г. Соответствующие площади под кривыми концентрация-время для клавулановой кислоты представляют 15.6 мкг/мл.
Средний период полувыведения тикарцилина и клавулановой кислоты после введения 3,2 г тиментина у здоровых волонтеров становил 64 минуты.
После введения разовой дозы Тиментина здоровым волонтерам с нормальной функцией почек приблизительно 60 – 70 % тикарцилина и приблизительно 35 – 45 % клавулановой кислоты экскретируется в неизменном состоянии с мочой в течение первых часов. Через две часа после внутривенной инъекции 3,2 г Тиментина концентрация тикарцилина в моче обыкновенно превышает 1 500 мкг/мл. После введения Тиментина в дозе 3,2 г соответствующая концентрация клавулановой кислоты в моче обыкновенно превышает 70 мкг/мл. Через 4 – 6 часов после инъекции препарата в этой дозе концентрация в моче тикарцилина и клавулановой кислоты обыкновенно уменьшается соответственно до 190 мкг/мл и 2 мкг/мл.
При одновременном введении с пробенецидом сывороточные концентрации тикарцилина немного выше и сохраняются дольше- однако пробенецид не влияет на уровень в сыворотке клавулановой кислоты.
При парентеральном введении тикарцилин обнаруживается в тканях и интерстициальной жидкости.
Связывание с белками: ни один из компонентов Тиментина с белками прочно не связывается- связывается приблизительно 50 % тикарцилина и приблизительно 25 % клавулановой кислоты.
Доказано, что тикарцилин попадает в жёлчь, плевральную жидкость и спинномозговую жидкость при воспалении оболочек мозга. Результаты экспериментальных исследований, выполненных на животных с введением клавулановой кислоты, позволили предвидеть, что клавулановая кислота, так же как тикарцилин, хорошо распределяется в тканях организма. Дозы Тиментина следует определить индивидуально только больным с тяжелой почечной недостаточностью.
Тикарцилин может быть удаленный из организма больного диализом: фактическое количество зависит от продолжительности и типа диализа.
Показания для использования.
Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами прописанных микроорганизмов при указанных ниже состояниях:
| ; | инфекции дыхательных путей, обусловленных продуцирующими бета-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus, Hemophilus influenzae* и видами Klebsiella*; |
| ; | абдоминальные инфекции, вызванные продуцирующими бета-лактамазу штаммами Escherichia coli, Klebsiella pneunoniae и группой Bacteroides fragilis*; |
| ; | инфекции костей и суставов, обусловленных продуцирующими бета-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus; |
| ; | инфекции мочевыводящих путей (осложненные и не осложненные), вызванные продуцирующими бета-лактамазу штаммами E coli, видами Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa*, Serratia marcescens и Staphylococcus aureus*; |
| ; | гинекологические инфекции, эндометрит, вызванный продуцирующими бета-лактамазу штаммами B melaninogenicus*, видами Enterobacter (в том числе E cloacae*), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae*, Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermis; |
| ; | инфекции кожи и мягких тканей, обусловленных продуцирующими бета-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus, виды Klebsiella* и E coli*; |
| ; | септицемия, включая бактериямию, вызванную продуцирующими бета-лактамазу штаммами Klebsiella*, Escherichia coli*, Staphylococcus aureus* и Pseudomonas aeruginosa* (и другими видами Pseudomonas); |
| *Эффективность этих микроорганизмов в системах органов изучена менее чем для 10 инфекций. |
Способ использования и дозы. Дозировочный режим зависит от возраста, массы тела и функции почек у пациентов, а также от степени тяжести инфекции и чувствительности патогенного микроорганизма.
Дозы/количество зазначаються в показателях количества тикарцилина.
Взрослые и дети, масса тела которых более 40 кг:
| ; | Обычная суточная доза: | 3 – 5 г вводят каждые 6 - 8 часов. |
| ; | Максимальная рекомендована кратность введения: | 3 г каждые 4 часа или 5 г каждые 6 часов. |
Почечная недостаточность:
После начальной ударной дозы в 3 г следующие дозы рассчитывают в зависимости от скорости клиренса креатинина и указанного ниже типа диализа:
| ; | Клиренс креатинина > 60 мл/минут. | 3 г каждые 4 часа или 5 г каждые 6 часов |
| ; | Клиренс креатинина 30 – 60 мл/мин. | 2 г каждые 4 часа или 3 г каждые 6 часов |
| ; | Клиренс креатинина 10 – 30 мл/мин. | 2 г каждые 8 часов или 3 г каждые 12 часов |
| ; | Клиренс креатинина < 10 мл/мин. | 1 г каждые 4 часа в/м или 2 г каждые 12 часов или 3 г каждые 24 часа |
| ; | Клиренс креатинина < 10 мл/мин. (в комплексе с дисфункцией печени) | 1 г каждые 12 часов в/м или 2 г каждые 24 часа |
| ; | Пациент на перитонеальном диализе | Как при клиренсе креатинина < 10 мл/минут. |
| ; | Пациент на гемодиализе | Как при клиренсе креатинина < 10 мл/мин. и добавочно 3 г после каждого диализа. |
Печеночная недостаточность
Для рекомендаций касающихся режима дозировки опыт недостаточный.
Дети с массой тела до 40 кг
| ; | Обычная суточная доза: | 75 мг /кг каждые 8 часов. |
| ; | Максимальная рекомендованная кратность введения | 75 мг /кг каждые 6 часов. |
Недоношенные дети:
| ; | Массой тела менее 2 кг | 75 мг /кг каждые 12 часов. |
| ; | Массой тела менее 2 кг | 75 мг /кг каждые 8 часов. |
Почечная недостаточность:
Дозы устанавливают индивидуально, так же как у взрослых. Например, после начальной ударной дозы 75 мг /кг следующие дозы должны быть рассчитанные на основе указанных ниже клиренса креатинина и типа диализа.
| > 30 мл/минут. | 75 мг /кг каждые 8 часов. | |
| 10-30 мл/минут. | 37.5 мг /кг каждые 8 часов. | |
| < 10 мл/минут. | 37.5 мг /кг каждые 12 часов. |
Недоношенные дети:
Рекомендации нет.
Больные пожилого возраста
Дозы такие же, как у взрослых.
Способ использования
Тиментин выпускается в форме сухого порошка в стерильных флаконах для растворения. Методы растворения детально описаны ниже.
Тиментин в дозах 1,6 г и 3,2 г вводится путём медленной внутривенной инъекции в течение 3 – 4 минуты прямо в вену, или в капельницу, или путём инфузии в течение 20 – 30 минут. Дозы Тиментина следует вводить с интервалом не менее 4 часов.
Лечения следует продолжать в течение 48 – 72 часов после возникновения клинического отзыва.
Инструкция касающаяся введения
Для полного растворения содержимого флакона хорошо встряхнуть флакон с растворителем. В случае введения препарата путём инфузии на этот период следует кратковременно прекратить введения каких-либо остальных инфузионных растворов.
Внутривенная инъекция (флаконы 3,2 г)
| Растворитель | Количество | Мг/мл тикарцилина (приблизительно) | Мг/мл клавуланата (приблизительно) |
| Вода для инъекций | прибл. 13 мл | 200 | 6, 7 |
| или | |||
| Натрия хлорид для инъекций | " | " | 13.4 |
Внутривенная инфузия (флаконы 3,2 г)
Разводят препарат до необходимой концентрации (10 – 100 мг /мл) и вводят в течение 30 минут. После растворения и до введения Тиментин, как и любой другой препарат для парентерального введения, визуально оценивается на наличие механических включений. В случае определения сторонних включений раствор выливают. В зависимости от концентрации, продолжительности и температуры хранения цвет раствора изменяется от светло-жёлтого до темно-жёлтого, соответствуя всем указанным на этикетки характеристикам.
3,2 г флаконы (растворы, получены разведениям основного раствора 200 мг /мл).
Основной концентрированный раствор 200 мг /мл является стабильным в течение 6 часов при хранении при комнатной температуре (21 – 24 °С) и в течение 72 часов в холодильнике (4°С).
Если основной концентрированный раствор 200 мг /мл сохраняется в течение 6 часов при комнатной температуре (21 – 24 °С) и в течение 72 часов в холодильнике (4°С), а потом разводиться до концентрации между 10 мг /мл – 100 мг /мл любым указанным ниже растворителем, то эти растворы будут сохранять стабильность в течение следующих периодов времени:
Периоды стабильности
| Раствор для внутривенного введения (концентрация тикарцилина от 10 мг /мл до 100 мг /мл) | Комнатная температура 21-24°С | В холодильнике 4°С |
| Декстроза для инъекций, 5 % | 24 час. | 3 дня |
| Натрия хлорид для инъекций | 24 час. | 7 дней |
| Раствор Рингера для инъекций | 24 час. | 7 дней |
Если основной концентрированный раствор (200 мг /мл) будет сохраняться в течение 6 часов при комнатной температуре и потом будет разводиться до концентрации 10 мг /мл – 100 мг /мл раствором натрия хлорида для инъекций и раствором Рингера, то эти растворы можно сохранять замороженными (-18°С) до 30 суток. Растворы, приготовленные в 5 % растворе декстрозы для инъекций, можно сохранять замороженными (-18°С) до 7 суток. После оттавивания все растворы необходимо использовать в течение 8 часов или вылить. После оттавивания растворы снова нельзя замораживать.
Побочное действие.
Реакции гиперчувствительности:
Эффекты повышенной чувствительности, включая кожный высыпание:
Кожное высыпание, зуд, крапивница, анафилактические реакции. Очень редко возникают буллезные реакции (в том числе полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролизис).
Гастроинтестинальные эффекты
Появлялись сообщения про тошноту, рвота и диарею. Очень редко сообщалось про псевдомембранозный колит.
Влияние на печень:
У пациентов, которые получают антибиотики класса ампициллина, отмечается умеренное увеличение уровня аспартат аминотрансферазы и/или аланин аминотрансферазы. Очень редко наблюдалась печеночная или холестатическая желтуха. Эти осложнения также отмечены и для остальных пенициллинов и цефалоспоринов.
Влияние на почки
Появляются единичные сообщения про гипокалиемию.
Центральная нервная система
Очень редко могут возникнуть судороги, большей частью у пациентов с недостаточной функцией почек или у пациентов, которые получают высокие дозы.
Гематологические эффекты
Появляются единичные сообщения про тромбоцитопению, лейкопению, эозинофилию и снижение уровня гемогобину, удлинения протромбинового времени и времени кровотечения. Возникали симптомы кровотечения.
Местные эффекты
Боль, ощущение курения, отек и утолщение в месте инъекции, а также тромбофлебит при внутривенном введении.
Противопоказания.
Тиментин включает тикарцилин, которая относится к классу пенициллинов, поэтому его нельзя назначать больным с гиперчувствительностью к бета-лактамным антибиотикам (например, пенициллинов и цефалоспоринов).
Передозировка.
Проявлениями передозировка могут быть гастроинтестинальные эффекты, такие как тошнота, рвота и диарея, которые следует лечить симптоматически. Также возможно нарушение баланса жидкости и электролитов, что также лечится симптоматически. С кровообращения такаярцилин и клавулановая кислота удаляются гемодиализом.
Как и передозировка остальных пенициллинов, передозировка Тиментина может потенциально увеличить нервно-мышечную возбудимость или вызывать судорожные приступы.
Особенности использования.
До начала терапии Тиментином следует убедиться в отсутствии в анамнезе реакций гиперчувствительности к бета-лактамов (то есть пенициллинов и цефалоспоринов). Существуют сообщения про серьезные и иногда фатальные реакции гиперчувствительности (анафилаксий) у больных, которые лечились бета-лактамными антибиотиками. Анафилактические реакции чаще возникают в период парентеральной терапии.
Эти реакции более вероятные у больных с гиперчувствительностью к бета-лактамов в анамнезе. В случае появления аллергической реакции препарат следует отменить и назначить соответствующую терапию. Лечение серьёзных анафилактических реакций требует неотложных мероприятий, включая введения адреналина. Также могут быть необходимыми оксигенотерапия, внутривенное введение стероидов, поддержка дыхания, включая интубацию.
Хотя Тиментин, как и другие антибиотики группы пенициллинов, имеет низкую токсичность, желательно в период длительной терапии препаратом периодически контролировать функциональное состояние внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения.
У некоторых больных, которые лечатся бета-лактамными антибиотиками, возможно появление кровотечений. Такие реакции могут иметь связь с отклонениями в коагуляционных тестах, таких как час свертываемости, агрегация тромбоцитов и протромбиновое время, и наиболее вероятно возникают у больных с почечной недостаточностью. В случае появления кровотечения лечения Тиментином приостанавливают и назначают соответствующую терапию.
Тиментин очень редко производит гипокалиемию, однако следует помнить про возможную такую реакцию у больных с нарушенным балансом жидкости и электролитов. У больных, которые в течение длительного времени лечатся Тиментином, рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Присутствие клавулановой кислоты в Тиментини может вызывать неспецифическое связывание IgG и альбумина на мембранах эритроцитов, что может иметь как следствие ложнопозитивную реакцию Кумбса.
Концентрация натрия: Тиментин в дозе 3,2 г включает 16 ммоль натрия. Эту количество необходимо включать до разрешеной суточной количества для пациентов, которые находятся на диете с ограниченным употреблением натрия.
Долговременное применение препарата может иногда приводить к чрезмерного роста нечувствительных микроорганизмов.
Доза препарата для лечения больных с нарушенной функцией почек устанавливается в зависимости от степени этого нарушения.
Несмотря на то, что Тиментин показан для лечения только отмеченных выше состояний, инфекции, вызванные чувствительными до тикарцилина микроорганизмами, также можно лечить Тиментином, поскольку до его состава входит тикарцилин. Таким образом, лечения смешанных инфекций, обусловленных чувствительными до тикарцилина микроорганизмами, и продуцирующими бета-лактамазу микроорганизмами, не нуждаются дополнение другими антибиотиками.
До начала лечения препаратом следует провести соответствующие культуральни тесты и тесты на чувствительность, для того чтобы изолювати и идентифицировать причину инфекции и определить чувствительность микроорганизмов до Тиментина. За счет широкого спектра активности по отношению к грампозитивных и грамнегативных бактерий, Тиментин является высокоэффективным средством для лечения смешанных инфекций и как эмпирическая терапия до идентификации микроорганизмов, что вызывают болезнь. Доказано, что Тиментин должно быть эффективным как монотерапия для лечения некоторых небезопасных инфекций, для лечения которых может назначаться обычная комбинированная терапия антибиотиками. Терапию Тиментином можно начинать до возникновения результатов тестов, когда является обстоятельства считать, что инфекция может быть вызванная какими-либо продуцирующими бета-лактамазу пересчитанными выше микроорганизмами- после возникновения результатов тестов следует продолжить соответствующую терапию.
По данным, полученными в условиях in vitro, был продемонстрированный синергизм между Тиментином и аминогликозидами касающиеся прописанных штаммов Pseudomonas aeruginosa, подтверждена эффективность комбинированной терапии, особенно у пациентов с дефектами иммунитета. Оба препараты можно назначать в полных дозах. Сразу после возникновения культуральных тестов и тестов на чувствительность антибактериальную терапию следует скорректировать соответственно показаниям.
Использование в период беременности и в период лактации.
Беременность: в исследованиях на животных было показано, что Тиментин не имеет тератогенного влияния.
Считается, что пенициллины является безопасными лекарствами при применении в период беременности. Данные касающиеся использования Тиментина в период беременности ограниченны. Решения про применение препарата в период беременности следует принимать с особой осторожностью. Поэтому Тиментин следует назначать в период беременности только тогда, когда потенциальная польза от применения препарата будет большей за возможный риск для плода.
Лактация: очень незначительное количество Тиментина экскретируется в грудное молоко. Тиментин можно применять в период лактации. За исключением риска сенсибилизации никаких остальных побочных эффектов для ребенка не предусмотрена.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется назначать одновременно с пробенецидом. Пробенецид уменьшает секрецию тикарцилина в почечных канальцах. Одновременное использование пробенецида замедляет почечную экскрецию тикарцилина, но не замедляет почечную экскрецию клавулановой кислоты.
Присутствие клавулановой кислоты в Тиментини может вызывать неспецифическое связывание IgG и альбумина на мембранах эритроцитов, что может иметь как следствие ложнопозитивную реакцию Кумбса.
Как и другие антибиотики, Тиментин может иметь влияние на флору кишечника, что приведет к снижению реабсорбции эстрогенов и снижение эффективности комбинированных пероральных контрацептивных средств.
Условия и сроки хранения. Хранить в холодильнике при температуре 5°С.
Срок годности – 3 года.
